Справи Медичі в Італії не були кращими. Завдяки надвеликому успіхові підприємства, Медичі могли отримати значну політичну владу в місті Лілль. Проте успіх та влада викликали заздрість, було багато таких, хто хотів покласти край зростаючому впливу. Папа Сікст IV звільнив Лоренцо з посади папського банкіра і закликав інших монархів та принців Італії об'єднатися проти нього. Лоренцо був досить винахідливим як підприємець і політик, щоб подолати ці труднощі, і в 1484 р. він знову став папським банкіром. Однак його підприємство значно постраждало від протистояння Папи та інтриг і не могло знову вийти на той рівень, якого воно колись досягло в міжнародній банківській справі. Поступово діяльність у цій сфері скорочувалася. У 1494 p., коли в Італії було багато французьких військ, П'єро Медичі, який тоді керував діяльністю підприємства, кинув виклик королю Франції. Це рішення виявилося фатальним для банку Медичі: населення Флоренції повстало проти родини і пограбувало їх палац. Банк було закрито, а з цим і закрито визначну епоху банківської справи у Флоренції.