НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

БАРАНОВА ІННА ІВАНІВНА

УДК 663. 837:663. 424:615. 243

РОЗРОБКА СКЛАДУ І ТЕХНОЛОГІЇ

ГЕЛЮ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВУГРОВОЇ ХВОРОБИ

15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи

автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

ХАРКІВ - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі косметології і аромології Національної фармацевтичної академії України Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

БАШУРА ОЛЕКСАНДР ГЕННАДІЙОВИЧ,

Національна фармацевтична академія України,

завідувач кафедри косметології і аромології

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ,

Національна фармацевтична академія України,

завідувач кафедри заводської технології ліків

доктор фармацевтичних наук, професор

КАЛИНЮК ТИМОФІЙ ГРИГОРОВИЧ,

Львівський державний медичний університет

ім. Данила Галицького,

завідувач кафедри технології ліків з курсом промислової фармації

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра технології

ліків та клінічної фармації

Захист відбудеться “25”_ січня 2002 року о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “ 20 ” грудня 2001 року.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради Гриценко І.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема профілактики і лікування гнійно-запальних процесів шкіряних покривів, до яких відноситься таке дерматологічне захворювання як вугрова хвороба (акне), не дивлячись на успіхи сучасної дерматології, залишається актуальною.

За даними ВОЗ 60-80% осіб у віці від 12 до 24 років страждають вуграми в тій чи іншій формі, а в однієї третини вугрова хвороба потребує тривалого лікування.

Для місцевого лікування акне традиційно використовують препарати, які виявляють антимікробну, протизапальну, регенеруючу дію. Не зважаючи на широкий асортимент препаратів даного напрямку, слід відмітити, що їх основна частина представлена засобами зарубіжного виробництва і містить лікарські субстанції синтетичного походження, які в свою чергу, здатні виявляти значну побічну дію на організм людини, особливо при тривалому застосуванні.

Одним з перспективних об'єктів дослідження і розробки нових препаратів для лікування шкіри є ефірна олія чайного дерева. Досвід застосування цієї субстанції у світовій дерматологічній практиці вказує на ефективність її використання для лікування акне і робить актуальною проблему створення нового лікарського препарату на її основі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідницьких робіт Національної фармацевтичної академії України (№ держреєстрації 0198U007008) і проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є створення лікарського препарату в формі гелю з ефірною олією чайного дерева, що має широкий спектр антимікробної дії для лікування і профілактики акне.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

- проаналізувати дані літератури з питань етіології, патогенезу і терапії вугрової хвороби;

- провести аналіз асортименту лікарських препаратів для лікування акне на фармацевтичному ринку України;

- на підставі вивчення технологічних, фізико-хімічних, структурно-механічних властивостей зразків гідрогелів науково обгрунтувати оптимальний склад і технологію гелю з ефірною олією чайного дерева для лікування вугрової хвороби;

- розробити методики якісного і кількісного визначення ефірної олії чайного дерева в лікарському препараті;

- вивчити стабільність гелю з ефірною олією чайного дерева для лікування вугрової хвороби в процесі зберігання;

- провести дослідження біологічної активності і нешкідливості запропонованого препарату;

- розробити нормативно-технічну документацію на гель і представити матеріали до Державного Фармакологічного центру МОЗ України з метою отримання дозволу на проведення клінічних випробувань.

Об'єкт дослідження. Об'єктом дослідження є м'яка лікарська форма з олією чайного дерева на гелевій основі.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу і технології лікарського препарату в формі гелю з ефірною олією чайного дерева для використання в дерматології і косметології.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач були використовувані наступні фізичні і фізико-хімічні методи:

- потенціометричне визначення показника рН розчинів дослідних зразків гелю;

- вимірювання структурно-механічних властивостей зразків гелю (структурна в'язкість, тиксотропність та інші) за допомогою ротаційного віскозиметру;

- гравіметричне визначення масової частки води і сухого залишку, а також масової частки гліцерину та інших багатоатомних спиртів.

Якісний і кількісний аналіз діючої речовини - ефірної олії чайного дерева в зразках гелю проводили методом газо-рідинної хроматографії.

Для вивчення антимікробної активності препарату використовували мікробіологічний метод дифузії в агар - метод “колодязів”.

Встановлення токсичності гелю проводили в дослідженнях з постановкою орієнтованого експерименту визначення середньолетальних доз за методом Т. В. Пастушенкова з співавторами.

Обробку експериментальних даних здійснювали за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі результатів фізико-хімічних, реологічних, біологічних досліджень вперше науково обгрунтовано оптимальний склад і технологію гелю з ефірною олією чайного дерева, як засобу цілеспрямованої антимікробної дії для лікування вугрової хвороби.

Вивчено закономірності впливу на структурно-механічні властивості гелевих основ наступних чинників: температури, виду речовини для нейтралізації, концентрації розчинників та гелеутворювача.

Розроблено методику якісного і кількісного визначення ефірної олії чайного дерева в препараті.

Встановлено антимікробну активність та доведено нешкідливість препарату.

Визначено оптимальні умови зберігання та раціональну упаковку гелю, що забезпечують його стабільність протягом двох років.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено та апробовано в умовах виробництва ТОВ “Відродження LTD” (м. Харків) технологію гелю з ефірною олією чайного дерева, викладену в технологічному регламенті.

Розроблено нормативно-технічну документацію на гель з ефірною олією чайного дерева: проект АНД і затверджено ТУ У № 23766377.005-2000.

Проведено обмежені доклінічні випробування розробленого препарату.

Матеріали підготовлено для подання до Державного Фармакологічного центру МОЗ України.

Гель з ефірною олією чайного дерева планується до промислового випуску на базі ТОВ “Відродження LTD” у 2002 році.

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету, кафедри технології ліків з курсом промислової фармації Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького та кафедри косметології і аромології Національної фармацевтичної академії України.

Особистий внесок дисертанта. Автором особисто здійснено пошук і аналіз даних літератури з сучасного стану терапії вугрової хвороби. Проведено фізико-хімічні і технологічні дослідження властивостей гелеутворювача на основі поліакрилової кислоти марки “карбопол 2001”. Теоретично обгрунтований і експериментально підтверджений склад і розроблено технологію нового препарату - гелю з ефірною олією чайного дерева. Встановлено умови і термін зберігання гелю. Розроблено нормативно-технічну документацію на даний препарат.

В наукових працях, опублікованих із співавторами О.Г. Башурою, Є.В. Гладухом, Н.П. Кісельовою, Л.М. Малоштан, І.Л. Диким, О.Г. Гейдерих, В.О. Лебединцем, дисертантом проведено порівняльну характеристику різних марок карбополу, розроблено методику аналізу діючої субстанції в препараті, вивчено антимікробні властивості гелю.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на: Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю з дня народження ректора ХФІ, д-ра фарм. наук, проф. Сала Дмитра Павловича (Харків, 1998), V Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999), II Національному Конгресі дерматологів “Сучасні питання дерматокосметології та естетичної медицини” (Донецьк, 2001), науковій конференції молодих вчених та студентів (Харків, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 робіт, у тому числі 5 статей в наукових фахових журналах і 4 тези доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів і методів дослідження (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Дисертація викладена на 121 сторінці машинопису, містить 19 рисунків, 10 таблиць і 7 додатків. Список використаної літератури включає 171 джерело, в тому числі 72 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розробка складу та технології гелю з ефірною олією чайного дерева

При розробці нового дерматологічного препарату для лікування вугрової хвороби як активна субстанція була застосована ефірна олія чайного дерева, а також допоміжні речовини, які широко використовуються у фармацевтичній практиці.

Як носії лікарських речовин у вітчизняній і закордонній фармацевтичній практиці широко використовуються загущувачі різної хімічної природи. Нами був здійснений моніторинг перспективних загущувачів різної природи і проведена їх порівняльна оцінка. Об'єктами дослідження були полімери природного походження - гуарова смола; напівсинтетичного - натрію карбоксиметилцелюлоза; синтетичного - співполімер акрилової кислоти - карбопол марок 2001 і 2020. З метою оцінки загущуючої спроможності полімерів проводили реологічні дослідження гідрогелів з різною їх концентрацією (рис. 1).

При виготовленні гідрогелів на основі карбополу одержані гелеві системи нейтралізували 10 % водним розчином натрію гідроксиду до рН 6,0. Початкове значення рН водних гелів на основі натрію карбоксиметилцелюлози і гуарової смоли знаходилось в області 6,0-6,5.

З даних рис. 1 видно, що зміна значень структурної в'язкості гідрогелів з ростом концентрації досліджуваних полімерів відбувається нерівномірно: різко зростає для гідрогелів карбополу в межах концентрації 0,1-0,5 % і дуже плавно при більш високих, а також при зміні концентрації натрію карбоксиметилцелюлози та гуарової смоли.

Враховуючи одержані дані для подальшого дослідження було обрано карбопол 2001.

Оптимальні значення рН гелевих систем одержують додаванням різних нейтралізуючих агентів. У цьому зв'язку доцільним було вивчення впливу ряду нейтралізуючих агентів на реологічні характеристики карбополу 2001 (рис. 2).

Об'єктами дослідження були 1% гідрогелі карбополу 2001, нейтралізовані розрахованою кількістю нейтралізуючих агентів різної хімічної природи до визначеного значення рН.

З рис. 2. видно, що застосування амонію гідроксиду дозволяє одержувати більш високі значення структурної в'язкості. Крива залежності структурної в'язкості гідрогелю від рН у даному випадку досягає максимуму в діапазоні значень рН від 8 до 10.

Зростання структурної в'язкості гідрогелю відбувається в інтервалі значень рН від 4 до 5 при використанні всіх нейтралізуючих агентів, що вказує на структурну перебудову у розчині полімеру в даному інтервалі рН. При цьому структурна в'язкість гідрогелів, у яких нейтралізуючим агентом був триетаноламін, в інтервалі значень рН від 5 до 11, залишається практично без зміни, що є позитивним для промислового використання. Але наступними фармакологічними дослідженнями було встановлено, що використання триетаноламіну в комплексі з ефірною олією чайного дерева недоцільно, так як викликає гіперемію із наступною сверблячкою і лущенням. Тому із наступних досліджень триетаноламін був виключений.

З метою визначення впливу концентрації карбополу 2001 на реологічні параметри ( структурну в'язкість та намазування) гелевих систем, в подальших дослідженнях варіювали концентрацію полімеру (рис. 3).

Нейтралізуючим агентом у всіх випадках був 10 % розчин амонію гідроксиду (до рН 6,0).

З рис. 3 видно, що найбільш істотне зростання в'язкості гідрогелю на основі карбополу 2001 спостерігається в інтервалі концентрації полімеру до 0,3%. При подальшому нарощуванні концентрації карбополу темпи росту структурної в'язкості уповільнюються, і в межах залежності від 0,5 до 1,5 % носить лінійний характер.

Остаточний вибір концентрації карбополу 2001 для одержання гелю було здійснено за результатами визначення здатності гелевих систем до намазування. В цих дослідженнях були використані гідрогелі з концентрацією карбополу від 0,1 до 0,5%. Нейтралізуючим агентом був використаний 10 % водний розчин амонію гідроксиду (до рН 6,0).

На рис. 4 представлені обмежені реограми плину досліджуваних гідрогелів, одержаних при 34°С (температура шкірного покриву) у діапазоні швидкості зсуву від 175-до 275 с-1, які моделюють їх нанесення ( шляхом намазування) на шкіру.

Як видно з рис. 4, реограми плину гідрогелевих основ №1, 2, 5 неповністю укладаються в площу, обмежену районом реологічного оптимуму намазування, тому консистентні властивості даних основ не можуть бути визнані задовільними, так як при їх застосуванні будуть виникати труднощі.

Для подальшого дослідження були обрані зразки з вмістом карбополу 2001 0,3 і 0,4 %, які повністю потрапляли в область реологічного оптимуму намазування і являлись перспективними для подальших досліджень.

Враховуючи той факт, що консистентні властивості гідрогелів карбополу 2001 з концентрацією полімеру 0,3 і 0,4 % майже не відрізняються, а також економічність використання більш низьких концентрацій для подальшого дослідження було обрана концентрація 0,3%.

Як гідрофільний компонент та антифризна добавка до складу гелю введено гліцерин. Обгрунтування його концентрації було здійснено шляхом вивчення органолептичних (табл. 1) та структурно-механічних властивостей гідрогелів карбополу (0,3%) в яких варіювали концентрацію гліцерину в межах 2-10 %.

Органолептичні характеристики гелевих основ в залежності від вмісту гліцерину наведені в табл. 1.

Результати виміру реологічних параметрів гідрогелевих основ, показали, що консистентні показники основи з різним вмістом гліцерину підтверджують визначені візуальні характеристики і свідчать про можливість використання 2-4 % гліцерину.

Таблиця 1

Органолептичні характеристики гелевих основ в залежності від вмісту гліцерину

№ Карбопол, % Амонію гідроксид Гліцерин, % Вода очищена Характеристика

1 0,3 до рН 6,0 2 до 100,0 Однорідна маса, легко намазується

2 “-“ 4 “-“

3 “-“ 6 Залишає липку плівку

4 “-“ 8 “-“

5 “-“ 10 “-“

Збільшення концентрації гліцерину приводило до одержання гідрогелів, властивості яких не відповідали споживацьким вимогам. Дані результати були підтверджені дослідженнями реологічних параметрів гідрогелів з вмістом 2-4 %. гліцерину (рис. 5).

На рис. 5 наведені залежності граничної напруги зсуву від швидкості зсуву даних зразків. Отримані реограми наносили на графічне зображення реологічного оптимуму намазування. В межу реологічного оптимуму потрапили склади гідрогелів із вмістом 2 та 4 % гліцерину. Гідрогелі із вмістом 6-10 % гліцерину виходили за межі реологічного оптимуму.

У зв'язку з цим подальше вивчення намазування через кожні шість місяців протягом двох років проводили тільки з основами № 1 і 2, які повністю вкладалися в реологічний оптимум. З вищенаведених досліджень можна зробити висновок, що оптимальними є системи з вмістом гліцерину 2-4 %.

Відомо, що в процесі зберігання продовжується структуроутворення гелевих систем із збільшенням структурної в'язкості. Для визначення стабільності гелевих основ у процесі зберігання зразки основ з вмістом гліцерину 2 і 4 % поміщали в скляні банки з кришками, що загвинчуються, і в алюмінієві туби. Через кожні 6 місяців визначали структурно-механічні показники основ. Реограма плину основи з 2 % гліцерину через 24 місяці зберігання не повністю укладалася в реологічний оптимум намазування. Таким чином, дана основа не може бути визнана задовільною, тому подальші дослідження цієї основи не проводили.

В процесі зберігання відбувалось деяке зменшення в'язкості гідрогелевої основи з вмістом 4% гліцерину, однак реограма її плину цілком укладалась в межу реологічного оптимуму намазування, що свідчить про добре намазування і гарантує рівномірний розподіл гелю при нанесенні його на шкіряний покрив.

Визначення втрати вологи в досліджуваних зразках в процесі зберігання (6,12,18,24 місяців) при кімнатній температурі показало незначне зменшення у масі основ (табл. 2). У табл. 2 наведені дані по визначенню втрати у масі основ у різному пакуванні (скляні банки і алюмінієві туби).

Таблиця 2

Втрата маси зразків гідрогелів з вмістом гліцерину 2 і 4 % в процесі зберігання

Основа з вмістом гліцерину, % Втрата маси гідрогелевих основ (%) Зберігання (місяці)

6 12 18 24

Скляні банки

2 0,30 0,32 0,40 0,60

4 0,28 0,30 0,38 0,51

Туби

2 0,20 0,22 0,24 0,29

4 0,18 0,20 0,23 0,25

Виходячи з вищевикладених досліджень, для подальшої розробки дерматологічного препарату для лікування вугрової хвороби була обрана наступна основа гелю (%): карбополу 2001 - 0,3; гліцерину - 4,0; амонію гідроксиду (10% водний розчин) до рН 6,0; води очищеної до 100,0.

Літературні джерела і експериментальні дослідження свідчать, що ефективним засобом для лікування вугрової хвороби є ефірна олія чайного дерева.

Вибір концентрації ефірної олії чайного дерева - 5 % у складі гелю обумовлений дослідженнями, проведеними на базах кафедри мікробіології НФАУ під керівництвом проф. І.Л. Дикого і кафедри фізіології НФАУ під керівництвом проф. Л.М. Малоштан.

Розроблений препарат призначений для нанесення на жирну і проблемну шкіру обличчя, тому для запобігання закупорки пор в якості носія використовували досліджену нами легку гідрогелеву полімерну основу, що містить карбопол 2001, який є оптимальним за фізико-хімічними властивостями.

Дана основа легко розподіляється по поверхні шкіри з утворенням тонкої непомітної плівки.

З метою запобігання висихання гідрогелевої основи до її складу було введено гліцерин. Його функція в препараті різнобічна: з одного боку він виступає в якості пластифікатора, з іншого - здатний компенсувати падіння характеристик в'язкості системи, обумовленого впливом спиртового розчину ефірної олії чайного дерева.

Крім того, із даних літератури відомо, що гліцерин у певних концентраціях забезпечує максимальне утримання діючих речовин у шкірних покривах.

Концентрація (5 %) етилового спирту 70 %-ного запропонована на основі даних літератури. Завдяки присутності в препараті спирту етилового і гліцерину не потрібно додаткове введення до його складу консервантів. Крім того, сам карбопол має антимікробні властивості.

Зазначене співвідношення компонентів основи забезпечує одержання стійкої гелевої системи, яка містить ефірну олію чайного дерева у вигляді розчину.

Варіювання вмісту компонентів основи (етанол, гліцерин, карбопол 2001, амонію гідроксид) є недоцільним.

На підставі проведених досліджень був розроблений гель з ефірною олією чайного дерева наступного складу: ефірної олії чайного дерева - 5,0; спирту етилового 70 % - 5,0; гліцерину - 4,0; карбополу 2001 - 0,3; амонію гідроксиду до рН 6,0; води очищеної до 100,0.

Технологічний процес одержання гелю складається зі стадії допоміжних робіт (ДР1), стадії основного технологічного процесу (ТП2), стадії пакування, маркірування і відвантаження на склад готової продукції (ПМВ3) і стадії переробки відходів (ПВ4) (рис. 6).

Вивчення властивостей і розробка методики аналізу гелю з ефірною олією чайного дерева

Вивчення структурно-механічних властивостей гелю з ефірною олією чайного дерева показало, що введення в гелеву основу даної субстанції в суміші розчинників веде до збільшення ступеня тиксотропності такої системи, про що свідчить наявність “петлі гістерезиса” на реограмах плину (рис. 7). З кривої рис. 7. видно, що в гелі з ефірною олією чайного дерева під впливом великих напруг зрушення відбувається деяке руйнування структури. У період спадаючої напруги зрушення відновлення колишньої структури запізнюється - утворюється “спадна” крива плиності.

Цей факт свідчить, що присутність ефірної олії чайного дерева в основі сповільнює процес відновлення її структури після руйнування. Наявність у даного експериментального зразка тиксотропних властивостей має велике практичне значення, тому що тиксотропність характеризує намазуючу і екструзійну спроможність, тобто споживчі характеристики.

Відомо, що структурно-механічні властивості впливають на повноту і швидкість вивільнення лікарської речовини з основи і на стійкість лікарського препарату при тривалому зберіганні. Вивчення структурної в'язкості проводили відразу після приготування гелю і через кожні 12 місяців зберігання протягом двох років в алюмінієвих тубах. У процесі зберігання гель з ефірною олією чайного дерева практично не змінював своїх структурно-механічних властивостей, що свідчить про визначений запас міцності, яким володіє полімерний структурний каркас.

Встановлено, що найбільше придатним методом для визначення масової частини олії чайного дерева в гелях є газохроматографічний метод в поєднанні з екстракцією. Дослідження проводили на хроматографі “Цвет -500”. Методика грунтується на відокремленні олії чайного дерева від основної маси компонентів гелю за рахунок розподілу проби між двома розчинниками ацетонітрилом і гексаном, концентруванні олії чайного дерева в гексановому екстракті і хроматографуванні кінцевої проби на хроматографі з полум'яно-іонізаційним детектором на колонці з нерухомою фазою 15 % ПФМС-4. Визначення масової частки олії чайного дерева здійснювали методом внутрішнього стандарту, у якості якого застосований дециловий спирт. На хроматограмі, отриманій для кількісного визначення олії чайного дерева, повинні бути присутніми не менш 6 піків у наступній послідовності (рис. 8): 1. лимонен; 2. б -терпінен; 3. г-терпінен; 4. пара-цимол; 5. терпінен-4-ол; 6. б-терпінеол. Отримані результати покладені в основу якісного визначення олії чайного дерева. Розрахунок масової частки олії чайного дерева в гелі - С м.ч.д. (%), ведуть за допомогою двох формул, перша з яких основна, а друга допоміжна.

Основна формула:

(1)

де SS - сума площ усіх піків олії чайного дерева на хроматограмі (мм2); Т - титр децилового спирту в стандартному розчині (г/мл); КS - поправочний множник - чутливість ПІД за дециловим спиртом відносно чутливості ПІД до олії чайного дерева, обчислений за формулою (1); S - площа піку децилового спирту (мм2); m - маса наважки гелю, взята для аналізу (г).

Допоміжна формула:

(2)

де S1 - площа піку терпінен-4-олу (мм2); К - поправочний множник - чутливість ПІД до децилового спирту щодо чутливості ПІД за терпінен-4-олом, помножений на співвідношення мас:

(3)

де m1 - маса наважки олії чайного дерева (г); m2 - маса наважки децилового спирту

( г).

Обчислюють середнє арифметичне значення, яке приймали за кінцевий результат аналізу (із трьох отриманих значень, що не відрізняються одне від іншого більше ніж на 5 %).

При розробці методики отримані наступні значення поправочних коефіцієнтів: КS = 0,998, К = 2,340.

Якщо К помножити на частину площі піка в суміші, то утворюється істинне значення коефіцієнта чутливості, як і в КS близьке до одиниці: 2,34 х 0,45 = 1,053.

При визначенні стабільності і терміну придатності гелю з ефірною олією чайного дерева у процесі зберігання в алюмінієвих тубах при кімнатних умовах (20±5)єС і в прохолодному місці (13±1,5)єС встановлено, що препарат протягом двох років не змінює основних показників якості (табл. 3).

Таблиця 3

Результати вивчення стабільності гелю з ефірною олією чайного дерева

Найменування показника Термін зберігання, міс.

При температурі (20±5)єС При температурі (13±1,5)єС

Поч. 6 12 18 24 Поч. 6 12 18 24

Зовнішній вигляд Гелеподібна маса молочного кольору зі специфічним запахом чайного дерева Гелеподібна маса молочного кольору зі специфічним запахом чайного дерева

рН 10% водного розчину 6,44± 0,03 6,42± 0,03 6,41± 0,03 6,40± 0,05 6,48± 0,05 6,46± 0,03 6,48± 0,03 6,49± 0,03 6,49± 0, 05 6,40± 0,05

Кількісний вміст ефірної олії чайного дерева, ( %) 5,210± 0,011 5,206± 0,010 5,205± 0,008 5,205± 0,007 5,203± 0,010 5,134± 0,011 5,300± 0,010 5,245± 0,008 5,231± 0,007 5,220± 0,010

Втрати маси, (%) 0,160± 0,018 0,190± 0,021 0,200± 0,013 0,210± 0,016 0,230± 0,020 0,150± 0,016 0,160± 0,031 0,170± 0,015 0,190± 0,014 0,210± 0,014

Масова частка сухого залишку, не менше 1% Відповідає Відповідає

Масова частка гліцерину, (%) 5,124± 0,247 5,122± 0,228 5,120± 0,217 5,118± 0,247 5,114± 0,232 5,126± 0,247 5,124± 0,236 5,122± 0,221 5,124± 0,205 5,122± 0,234

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично обгрунтовано та експериментально підтверджено необхідність створення складу і технології м'якої лікарської форми – гелю для лікування вугрової хвороби на основі ефірною олії чайного дерева.

2. На підставі результатів технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних та біологічних досліджень розроблено оптимальний склад нового лікарського препарату на гелевій основі з ефірною олією чайного дерева для лікування вугрової хвороби: ефірної олії чайного дерева – 5,0 г; карбополу 2001 – 0,3 г; 10 % розчину амонію гідроксиду до рН 6,0; гліцерину – 4,0 г; води очищеної до 100,0 г.

3. З метою вибору оптимального гелеутворювача вивчено реологічні властивості наступних полімерів різної природи: натрію карбоксиметилцелюлози, гуарової смоли, карбополу марок 2001 і 2020 та вплив на них температурного режиму. Встановлено, що оптимальним гелеутворювачем є карбопол марки 2001.

4. Здійснено оцінку впливу на структурно-механічні властивості і споживчі характеристики гідрогелевих систем на основі карбополу 2001 наступних чинників: концентрації полімеру, типу нейтралізуючого агента, присутність неводного розчинника. Встановлено, що варіюючи вміст вищеназваних компонентів, можна керувати реологічними показниками цих систем.

5. Експериментально встановлено, що оптимальна намазуюча і екструзійна спроможність гелю з вмістом ефірної олії чайного дерева 5 % обумовлена його структурно-механічними і тиксотропними властивостями.

6. Доведено стабільність і визначено умови зберігання гелю з вмістом ефірної олії чайного дерева 5 % у алюмінієвих тубах протягом двох років при температурі (20±5)єС і (13±1,5)єС.

7. Вивчено органолептичні та фізико-хімічні показники якості гелю: зовнішній вигляд, рН 10% водного розчину гелю, кількісний вміст ефірної олії чайного дерева, втрата у масі зразка, масова частка сухого залишку і масова частка гліцерину.

8. Розроблено методи стандартизації гелю з 5 % вмістом ефірної олії чайного дерева за допомогою газо-рідинної хроматографії в поєднанні з екстракцією. Розроблена методика базується на відділенні ефірної олії чайного дерева від інших компонентів гелю шляхом розподілу проби в спеціально підібраних розчинниках. Одночасно, за послідовністю виходу піків на хроматограмі визначається тотожність. Запропонована методика відзначається достовірною репродуктивністю результатів та чутливістю.

9. Мікробіологічними дослідженнями встановлено високу антимікробну активність гелю з ефірною олією чайного дерева 5 % (препарат порівняння: гель “Окси”) з вираженою бактерицидною дією відносно широкого спектру тестових штамів: Pseudomonas aеruginosa АТСС 27853, Escherichia coli АТСС 25922, Staphylococcus aureus АТСС 25923 та Bacillus subtilis АТСС 6633.

10. Фармакологічними дослідженнями встановлено, що гель з вмістом ефірної олії чайного дерева 5 % при тривалому застосуванні не виявляє хронічної токсичності, не проявляє сенсибілізуючої дії (препарат порівняння “Оксигель”) і не викликає місцевого подразнення кон'юнктиви очей.

11. За результатами проведених досліджень розроблена необхідна нормативно-технічна документація, яка підготовлена для подання до Державного Фармакологічного центру МОЗ України. Впровадження гелю з ефірною олією чайного дерева у промислове виробництво планується на ТОВ “Відродження LTD” у 2002 р. Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу програм ряду вищих навчальних фармацевтичних закладів III-IV рівнів акредитації.

Тема дисертації відображена в публікаціях:

1. Перспективи використання карбополів у технології косметичних і лікарських гелів / О.Г. Башура, Є.В. Гладух, І.І. Баранова, Н.П. Кисельова // Вісник фармації. –1999. - №2 (20). – С. 73-76.

2. Башура О.Г., Баранова І.І., Лебединець В.О. Кількісне визначення ефірної олії чайного дерева в гелі // Фізіологічно активні речовини. – 2000. - №2 (30). –

С. 55-58.

3. Вивчення антимікробної активності гелю з ефірною олією чайного дерева для лікування вугрової хвороби / І.І. Баранова, О.Г. Башура, І.Л. Дикий, О.Г. Гейдерих // Клінічна фармація. – 2001. –Т. 5, № 2. – С. 73-75.

4. Башура О.Г., Баранова І.І. Розробка складу і технології гелю для лікування вугрової хвороби // Ліки України. – 2001. – № 10 (51). - С.31-32; № 11 (52). –

С .37-38.

5. Малоштан Л.М., Башура О.Г., Баранова І.І. Вивчення алергізуючих властивостей гелю з ефірною олією чайного дерева // Вісник фармації. – 2001. - №3 (29). – С. 177.

6. Перспективи використання ефіроолійної сировини в дерматологічній практиці/ Башура О.Г., Казакова В.С., Баранова І.І., Ковальова Т.М. // Матеріали міжнар. науково-практичній конф., присвяченої 75-річчю з дня народження ректора ХФІ, д-ра фарм. наук, проф. Сала Дмитра Павловича. – Х.: Основа, 1998. – С. 43-47.

7. Башура О.Г., Баранова І.І. Вивчення реологічних властивостей карбополів // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: матеріали V нац. з'їзду фармацевтів України. – Харків: Вид-во УкрФА. – 1999. – С. 367.

8. Гудзь О.В., Башура А.Г., Баранова И.И. Изучение безвредности геля с эфирным маслом чайного дерева для лечения угревой болезни // Сучасні питання дерматокосметології та естетичної медицини: матеріали II Нац. конгр. дерматологів. – Донецьк: Вид-во ДДМУ. –2001. – С. 37.

9. Баранова І.І. Ефірна олія чайного дерева – перспективна субстанція для розробки дерматопрепаратів // Матеріали наукової конференції молодих вчених і студентів НФАУ. - Харків: Вид-во НФАУ. – 2001. – С. 201.

Баранова И.И. Разработка состава и технологии геля для лечения угревой болезни. - Рукопись.

Диссертация на соискание научного степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальная фармацевтическая академия Украины, Харьков, 2001 год.

В диссертации дано научное обоснование состава и технологии препарата на основе биологически активной субстанции растительного происхождения - эфирного масла чайного дерева.

Разработанный препарат – гель с эфирным маслом чайного дерева предназначен для лечения угревой болезни 1 и 2 степени.

На основании литературных данных и микробиологических исследований установлено оптимальное содержание действующего вещества в геле - эфирного масла чайного дерева – 5 %.

Изучены реологические свойства, влияние температуры ряда гелеобразователей различной природы происхождения с целью выбора наиболее оптимального из них.

Отмечено, что наибольшую структурную вязкость проявляет гелеобразователь синтетической природы - карбопол 2001. При изучении физико-химических свойств карбопола 2001 установлено, что загущающая способность данного гелеобразователя практически не зависит от изменения температуры.

Определено, что структурная вязкость водных дисперсий карбопола резко повышается только до 0,5 %.

Установлено, что реологические показатели гидрогелей можно регулировать введением нейтрализующего агента и степени нейтрализации.

С целью выбора оптимального нейтрализующего агента изучена их загущающая способность.

Выявлено, что в качестве нейтрализующего агента целесообразно использовать 10 % раствор аммония гидроксида, который обеспечивает высокие вязкостные характеристики в широком интервале рН.

В качестве неводного растворителя нами выбран глицерин. Экспериментальным путем подобрана его оптимальная концентрация в количестве

4 %.

На основании проведенных исследований предложен оптимальный состав основы (г): карбопол 2001 – 0,3 г; 10 % раствор аммония гидроксида до рН 6,0; глицерина – 4,0 г; води очищенной до 100,0 г.

Выбрана наиболее рациональная упаковка - алюминиевые тубы.

Обоснован оптимальный состав лекарственного препарата с 5 % содержанием эфирного масла чайного дерева.

Определены структурно-механические параметры (структурная вязкость и намазываемость) предложенного геля при этом показано, что они входят в границы реологического оптимума для гидрофильных систем, что свидетельствует о наличии необходимых технологических и потребительских свойств разрабатываемого препарата.

Разработана методика качественного и количественного анализа действующего вещества в геле – эфирного масла чайного дерева. Данная методика основывается на отделении эфирного масла чайного дерева от остальной массы других компонентов путем разделения пробы в специально подобранных растворителях. При этом последовательностью выхода пиков на хроматограмме определяется подлинность.

Оценку качества геля проводили по следующим органолептическим и физико-химическим параметрам: внешнему виду, рН 10 % водного раствора, количественному определению действующего вещества, массовой доли сухого остатка и массовой доли глицерина, стабильности препарата в процессе хранения при разной температуре.

На основе проведенных исследований разработана технология геля с эфирным маслом чайного дерева, которая предусматривает определенный порядок введения действующего и вспомогательных веществ. Разработана блок-схема технологического процесса геля.

На гель с эфирным маслом чайного дерева разработан технологический регламент, который апробирован в условиях промышленного производства.

Микробиологическими исследованиями in vitro доказана высокая противомикробная активность геля с 5 % содержанием эфирного масла чайного дерева (препарат сравнения гель “Окси”) в отношении к Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, что дает возможность использовать разработанный препарат для лечения и профилактики угревой болезни 1 и 2 степени.

Изучены острая и хроническая токсичность геля с эфирным маслом чайного дерева. Доказано, что гель с эфирным маслом чайного дерева относится к группе нетоксичных препаратов, не вызывает раздражения кожи, не обладает аллергизирующим действием (препарат сравнения гель “Оксигель”).

Установлено, что препарат стабилен в течение двух лет хранения при комнатной температуре в алюминиевых тубах.

На препарат разработана нормативно-техническая документация.

Производство препарата включено в перспективный план ООО “Возрождение LTD” на 2002 год.

Ключевые слова: угревая болезнь, эфирное масло чайного дерева, гель, технология

Баранова І.І. Розробка складу і технології гелю для лікування вугрової хвороби. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національна фармацевтична академія України , Харків, 2001 рік.

У дисертації дано наукове обгрунтування складу і технології одержання вперше створеного лікарського препарату - гелю з ефірною олією чайного дерева для лікування вугрової хвороби.

На підставі літературних даних і мікробіологічних досліджень запропоновано вміст діючої речовини в гелі - ефірної олії чайного дерева – 5 %. Вивчено фізико-хімічні властивості гелю, встановлена стабільність гелю протягом 2-х років зберігання, доведено біологічну активність і нешкідливість.

На препарат розроблена нормативно-технічна документація.

Ключові слова: вугрова хвороба, ефірна олія чайного дерева, гель, технологія

Baranova I.I. Development of the structure and technology of gel for treating acne. – Manuscript.

The thesis for Master's Degree Pharmacy of Speciality 15.00.01- Technology of drugs and organization of pharmaceutical business. - Ukrainian National Academy of Pharmacy, Kharkov, 2001.

The paper gives the scientific foundation of the composition and formulation of the original medication - gel with the tea tree essential oil for treating acne.

On the basis of the literature data and microbiological research the content of active substance, tea tree essential oil, in gel, which is 5%, has been proposed. The physical and chemical properties of gel have been studied, the gel's stability for two years of storing has been established, the biological activity and safety.

The normative and technical documentation for the drug has been developed.

Key words: acne, tea tree essential oil, gel, technology.