Кримський державний медичний університет

ім. С.І. Георгієвського

МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Чергінець Артем Валерійович

УДК: 616.248-085.254.1835.56-02:612.215.3]-053.3+092.9

Вплив інгаляцій фуросеміду на функціональний стан бронхів у хворих на бронхіальну астму дітей (клініко-експериментальні дослідження)

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор Шостакович-Корецька Людмила Романівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор Ткаченко Юлій Петрович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної педіатрії;

доктор медичних наук, Кобець Тетяна Володимирівна, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, доцент кафедри госпітальної педіатрії

Провідна установа: | Національний медичний університет ім. академіка О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “ 20 ” листопада 2001р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К.52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7).

Автореферат розісланий “ 5 ” жовтня 2001 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради О.А.Хренов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема лікування бронхіальної астми (БА) у дітей продовжує залишатись однією з актуальних наукових задач педіатрії. Це обумовлюється значною розповсюдженістю БА, високими темпами її поширення, збільшенням кількості випадків тяжкого перебігу захворювання та частоти інвалідизації дітей (О.І.Ласиця, 1998; А.З.Акопян, 1998; N.M.Clark et al., 1999; T.K.Ninan et al., 2000; P.W. Newacheck et al., 2000; T.V.Hartert et al., 2000).

Впроваджена в практичну діяльність педіатрів базисна сходинкова терапія БА дозволила дещо знизити частоту загострень хвороби, проте, суттєво не вплинула на темпи зростання захворюваності, не забезпечила профілактику випадків тяжкого перебігу хвороби та інвалідизації дітей (Н.П.Княжеская, 1999; C.S.Minkovitz et al., 1999; M.H.Shamssain et al., 1999; T.K.Ninan et al., 2000; S.H.Downs et al., 2001). Міжнародна група експертів (1998) вважає, що головними причинами такого становища продовжують залишатись недостатня адекватність лікування БА у дітей відомими терапевтичними засобами та ускладнення, що пов’язані з їх застосуванням. В світлі такого розуміння проблеми, доцільним виглядає продовження пошуку нових ефективних та більш безпечних патогенетичних засобів профілактики та лікування БА у дітей та підлітків.

Одним з перспективних напрямків вирішення цієї проблеми, що активно вивчається останнім часом, є дослідження, спрямовані на визначення можливості застосування в терапії БА інгаляцій фуросеміду (D.K.Ledford, 1996; B.W.Smith, M.LaBotz, 1998; С.П.Орлов та співавт., 1999; H.Milgrom, L.M.Taussig, 1999; R.Silverman, 2000). Результати вже проведених експериментальних досліджень на тваринах та клінічних вивчень серед людей показали здатність фуросеміду, що застосовувався у вигляді інгаляцій, позитивно впливати на функціональний стан бронхів як у дорослих, так і дітей, що страждають на БА, практично при відсутності небажаних дій (A.Lockhart, S.Slutsky, 1994; E.Novembre et al., 1995; S.Bianco et al., 1995; R.E.Melo et al., 1997; N.Crimi еt al., 1997; R.J.C.Vazquez et al.,1998; S. R.Smith, 1999). Разом з тим, ще багато питань стосовно бронхолітичного та бронхопротективного впливу фуросеміду у дітей з БА залишаються до кінця не визначеними і навіть не дослідженими. Так, не існує систематизованих даних про клінічну безпеку інгаляційного застосування фуросеміду в якості терапевтичного засобу, наводяться суперечні дані щодо результатів вивчення його бронхолітичного впливу, відсутня комплексна оцінка бронхопротективної дії фуросеміду в порівнянні з іншими антиастматичними засобами, не визначена оптимальна превентивна інгаляційна доза препарату, не встановленим залишається вплив тривалого інгаляційного використання фуросеміду на стан підвищеного бронхіального реагування у дітей з БА. В зв’язку з сказаним, з’ясування цих, ще до кінця не вирішених питань, виглядає необхідними та перспективними для поліпшення заходів профілактики та лікування БА у дітей.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною науково-дослідної роботи кафедри факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії (ДДМА) на тему: “Розробка нових підходів до імунокорекції у дітей, які мають імунний дисбаланс” (№ державної реєстрації - 0199U001005).

Мета дослідження: оптимізувати сучасну терапію БА на підставі вивчення впливу фуросеміду, застосованого у вигляді інгаляцій, на функціональний стан бронхів в різні періоди перебігу захворювання у дітей.

Задачі дослідження:

1. В експерименті на тваринних моделях гострої бронхообструкції визначити можливість фуросеміду при місцевому (інгаляційному) та системному (внутрішньом’язовому) шляхах його введення запобігати виникненню бронхообструкції, викликаної бронхоконстрикторами опосередкованої (овальбумін) та прямої (гістамін) дії.

2. Розробити методики інгаляційного застосування фуросеміду для терапії дітей, хворих на БА.

3. Визначити найбільш адекватну інгаляційну дозу фуросеміду для профілактики виникнення бронхообструкції, спровокованої дією неспецифічних подразників (фізичного навантаження, інгаляцій гіпер – та гіпотонічних розчинів) у дітей з БА.

4. Встановити ефективність захисного впливу фуросеміду при його інгаляційному застосуванні від виникнення бронхообструкції фізичного навантаження у порівнянні з сальбутамолом, недокромілом натрію та іпратропіумом броміду.

5. З’ясувати вплив курсового інгаляційного використання фуросеміду на стан підвищеного реагування бронхів у відповідь на дію неізотонічних розчинів та фізичного навантаження у порівнянні з недокромілом натрію.

6. Виявити можливість інгаляційного застосованого фуросеміду відновлювати порушену бронхіальну прохідність під час загострення захворювання у дітей з БА.

7. Визначити можливі небажані впливи фуросеміду при його інгаляційному застосуванні у дітей, хворих на БА.

Об’єкт дослідження. Функціональний стан бронхів хворих на БА дітей.

Предмет дослідження. Вплив фуросеміду, застосованого у вигляді інгаляцій, на функціональний стан бронхів у дітей, хворих на БА.

Методи дослідження. Клінічні, функціональні (спірографія, бронхопровокаційні тести з фізичним навантаженням та інгаляціями неізотонічних розчинів, функціональна вентиляційна проба з бронходілятатором), експериментальні (тваринна модель бронхообструкції).

Наукова новизна одержаних результатів. В експериментальних дослідження на тваринних моделях гострої бронхообструкції доведено, що фуросемід тільки при його інгаляційному введенні здатний блокувати розвиток бронхообструкції, індукованої як прямим (гістамін), так і опосередкованим (овальбумін - алерген) бронхоконстриктивними агентами.

Висвітлені результати комплексної оцінки здатності фуросеміду в різних інгаляційних дозах блокувати розвиток бронхообструкції, що виникає у дітей, хворих на БА під впливом різних бронхоконстриктивних агентів (фізичного навантаження, гіпер- та гіпотонічних розчинів).

Проведено вивчення захисної дії фуросеміду від розвитку бронхообструкції фізичного навантаження у порівнянні з сальбутамолом, недокромілом натрію та іпратропіумом броміду у хворих на БА дітей.

Вперше досліджено вплив курсового використання фуросеміду на стан підвищеного реагування бронхів у відповідь на дію неізотонічних розчинів та фізичного навантаження у дітей, хворих на БА в порівнянні з недокромілом натрію.

З’ясовано вплив інгаляцій фуросеміду на стан бронхіальної прохідності під час її порушення у дітей з БА.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано методику інгаляційного використання фуросеміду в якості засобу профілактики виникнення бронхообструкції.

Визначена найбільш адекватна доза фуросеміду, що здатна при інгаляційному використанні препарату підвищувати поріг чутливості бронхів до бронхоконстриктивних агентів у дітей, хворих на БА.

Обґрунтовано режими інгаляційного використання фуросеміду в якості засобу бронхолітичної терапії при порушенні бронхіальної прохідності на рівні ВНІ та ВНІІ у дітей з БА (Пат. № 33432А Україна).

В комплексній оцінці функціонального стану бронхів у дітей з БА доведено доцільність використання бронхопровокаційних тестів з нефармакологічними подразниками (фізичним навантаженням, інгаляції неізотонічних розчинів).

Доведено можливість використання показника “Коефіцієнт задишки” для покращення якості оцінки тяжкості порушення бронхіальної прохідності та ефективності бронхолітичної терапії у дітей з БА у випадках, коли застосування функціональних діагностичних методів не можливе чи ускладнене.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослідження впроваджено в роботу: Дніпропетровської міської дитячої клінічної лікарні №1; соматичного відділення Дніпропетровської міської дитячої клінічної лікарні №6; пульмонологічного та соматичного відділень дитячих міських лікарень №1 та №4 м. Кривий Ріг Дніпропетровської області; соматичного відділення міської дитячої лікарні м. Кременчук Полтавської області; кафедри факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб ДДМА на циклі “Факультетська педіатрія”.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено збір та аналіз науково-патентних даних, що стосуються епідеміології, етіології, генетики, патогенезу, клініки, функціональної діагностики та нових напрямків в лікуванні БА у дітей. Самостійно обстежив 103 дитини з БА, які знаходились на лікуванні в спеціалізованому пульмонологічному відділенні обласної дитячої клінічної лікарні м. Дніпропетровська (гол. лікар – В.М.Ковирєв). З співробітниками регіональної лабораторії з біоскринінгу лікарських речовин державного фармакологічного Центру МОЗ України (зав. – д. мед. н., проф. В.Й.Мамчур) приймав участь в проведенні експериментальних досліджень на тваринах. Самостійно провів статистичну обробку отриманих даних, їх узагальнення та висвітлення у вигляді розділів дисертації, сформулював висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи було представлено та обговорено на: засіданнях кафедри факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб ДДМА (1997–2001рр.); підсумкових конференціях ДДМА; ІІ регіональному конгресі “Interasma” країн центральної та східної Європи (м. Будапешт, 1997); ІІ з’їзді фтизіатрів та пульмонологів України (м. Київ, 1998), ІХ Національному конгресі з хвороб органів дихання (м. Москва, 1999), Науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої алергології та астмології” (м. Запоріжжя, 1999), Х щорічному конгресі Європейської спілки пульмонологів (м. Флоренція, 2000), засіданнях обласного товариства алергологів (1999-2000 рр.).

Публікації. Результати дисертаційної роботи висвітлені в 10 друкованих роботах, із них в журналах 6 праць, 4 – в збірках тез наукових конференцій та конгресів, одержано патент України 33432А.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 142 сторінках машинопису. Робота складається з вступу, огляду літератури, методів дослідження, 5 розділів власних даних, заключення, висновків, практичних рекомендацій і ілюстрована 11 таблицями та 21 рисунком. Список використаних джерел містить 233 роботи.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи досліджень. Для досягнення встановленої мети нами виконано комплекс досліджень впливу фуросеміду на функціональний стан бронхів, який складався з клінічної, та експериментальної частин.

Матеріали та методи клінічного дослідження. У клінічні дослідження було залучено 103 дитини в віці від 6 до 15 років, що страждали на БА, у яких спостерігалось підвищене бронхіальне реагування (ПБР) хоча б до одного з неспецифічних бронхоконстрикторних подразників (фізичне навантаження, гіпер- та гіпотонічний розчин). Контингент хворих складався з 72 (69,9%) хлопчиків та 31 (30,1%) дівчинки. Стан ПБР до фізичного навантаження відзначено у 69 (66,9%), до інгаляцій гіпертонічного розчину – у 73 (70,9%) та гіпотонічного розчину – у 43 (41,7%) обстежених дітей. Позитивні шкірні тести з одним чи більшою кількістю алергенів визначались у 81 (78,6%) дитини. У 9 хворих БА перебігала на фоні алергічного риніту, у 3 – атопічного дерматиту. Протягом останнього року 99 (96,1%) пацієнтів лікувались інгаляційними короткодіючими 2-агоністами “за необхідністю”, 11 (10,7%) дітей використовували еуфілін per os. Базисна протизапальна інгаляційна терапія кромоглікатом або недокромілом натрію проводилась у 33 (32%) дітей, інгаляційними глюкокортикоїдами – у 6 (5,8%), але ж вона не була постійною. Антигістамінні препарати використовували 10 (9,7%) пацієнтів з приводу атопічного дерматиту та алергічного риніту.

Для характеристики функції зовнішнього дихання нами проводились вимірювання таких показників як: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ПФВ25-75%, ПФВ75-85%, ПОШвид. Їх визначення здійснювалось відповідно до системи ATPS на спірографі “Spiroshift-3000” (Fukuda Denshi Co. Ltd., Токіо, Японія). Всі отримані результати приводились у відповідність до системи BTPS та порівнювались з нормативними за R.J.Knudson et al. (1983).

Для визначення бронхопротективних властивостей препаратів у дітей використовувались бронхопровокаційні тести (БПТ) з фізичним навантаженням (степ-тест), який виконувався за методикою H.Johansson et al. (1997), та з інгаляціями гіпер- та гіпотонічних розчинів – за методикою A.Dellabianca et al. (1996). Результати БПТ вважались позитивними у разі зниження показника ОФВ1 у відповідь на введення подразника на 20% або більше від початкового рівня. Негативними – коли зниження ОФВ1 не виникало зовсім або не перебільшувало 19% рівень. Потужність бронхопротективного впливу препарату відображалось в індексі захисту (ІЗ), який розраховувався відповідно з формулою:

, де

ОФВ1к – максимальний % зниження показника ОФВ1 у контрольному дослідженні (для контрольного етапу – у 1-му БПТ); ОФВ1п – максимальний % зниження показника ОФВ1 при використанні будь-якої дози дослідного препарату.

Для вивчення бронхолітичної дії препаратів використовувалась стандартна функціональна вентиляційна проба (A.L.Ries, 1982). Вона вважалась позитивною у випадках, коли фіксувалось збільшення бронхіальної прохідності у відповідь на введення речовини на 15% та більше (за показником ОФВ1) від початкового рівня, негативною – у разі відсутності збільшення ОФВ1 на 15% або його зниження. Ступень бронхолітичного впливу відображався в коефіцієнті поліпшення бронхіальної прохідності (КПБП), який розраховувався згідно з формулою:

, де

ОФВ1a – значення показника ОФВ1 до введення препарату, ОФВ1b – максимальне значення показника ОФВ1 після введення препарату.

Утворення аерозолів з 4,5% розчину натрію хлориду, дистильованої води та фуросеміду здійснювалось шляхом їх ультразвукового розпилу за допомогою інгалятора “TuR USI-50” (Hermann Matern, Дрезден, Німеччина). Їх подача в бронхи проводилась з швидкістю на виході 2мл/хв для 4,5% розчину натрію хлориду і дистильованої води та 1мл/хв – для фуросеміду. Сальбутамол, недокроміл натрію та іпратропіуму бромід вводились в дихальні шляхи за допомогою дозованого інгалятора. У дітей, що не могли якісно виконувати інгаляції, ці препарати вводились з використанням прозорого клапанного спейсеру (“Volumatic”, Glaxo, Німеччина).

Матеріали та методи експериментальних досліджень. Експериментальні дослідження проводились на 48 здорових морських свинках чоловічої статі вагою від 300 до 350 гр. Двадцять чотири тварини попередньо були активно сенсибілізовані овальбуміном за методикою T.E.Warner et al. (1995), останні залишались інтактними.

Дослідження бронхопротективного впливу фуросеміду проводилось в експериментальній тваринній моделі гострої бронхообструкції за стандартною методикою первинного фармакологічного дослідження інгаляційних біологічно активних речовин (А.В.Стефанов, 1998). В якості подразників використовувались: 0,025% розчин гідрохлоріда гістаміну та 5% розчин овальбуміну. Тест вважався позитивним коли під час інгаляційного введення розчину подразника морська свинка падала на бік, що свідчило про розвиток вираженої бронхообструкції. У кожної тварини визначався латентний період (ЛП) – час від початку експозиції бронхоконстриктору до з’явлення позитивного результату проби. Наявність захисного впливу вважали доведеною у випадках отримання вірогідно збільшення показника ЛП ніж у контролі. Для встановлення ступеню цього впливу препарату розраховувався показник – індекс захисту (ІЗ) згідно з формулою (В.В.Гацура, 1974):

, де

ЛПф – тривалість ЛП у тварини, що отримала фуросемід, сек.; ЛПк – середня тривалість ЛП тварин контрольної групи, сек.

Утворення аерозолів з розчинів гістаміну, овальбуміну та фуросеміду здійснювалось шляхом їх ультразвукового розпилу. Інгаляційне введення речовин в дихальні шляхи тварин проводилось за допомогою стандартного устаткування (А.В.Стефанов, 1998), яке складалась з прозорої круглої аерозольної камери об’ємом 6 літрів, що була розподілена на секції. Аерозоль подавався в камеру через центрально розташовану в неї перфоровану трубку з швидкістю на виході 2л/хвл. Речовина потрапляла в бронхи тварини істотним шляхом.

Статистична обробка отриманих даних проводилась з використанням параметричними та непараметричними методами статистичного аналізу за допомогою комп’ютерної програми “Statistica 5.0” (StatSoft Inc., США).

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Для вивчення можливості фуросеміду запобігати виникненню штучно-індукованої бронхообструкції, нами проводились контрольовані дослідження з використанням експериментальних тваринних моделей гострої бронхообструкції, що індукувалась у морських свинок дією опосередкованих (овальбумін) та прямих (гістамін) бронхоконстрикторів.

Результати дослідження показали, що фуросемід, незалежно від виду бронхоконстрикторного чинника, дозозалежно блокує розвиток експериментальної гострої бронхообструкції у морських свинок. При цьому вказаний ефект досягається виключно при інгаляційному шляху введення препарату. При застосуванні фуросеміду системно (внутрішньом’язово) цей ефект був відсутнім. Так, було встановлено, що індивідуальні значення показника бронхопротекції – її латентний період (ЛП) при інгаляційному використанні фуросеміду знаходились в межах від 235 до 420 секунд в тесті з овальбуміном та 150-180 секунд – з гістаміном і були вірогідно вищими (р<0,001) за його значення, які було отримано при внутрішньом’язовому використанні фуросеміду (ЛП=70-115 секунд) та в групі контролю (ЛП=80-110 секунд).

Визначено також, що фуросемід, проявляє більшу бронхопротективну потужність від дії опосередкованих бронхоконстрикторів (овальбумін) в порівнянні з прямими (гістамін). Так, виявилось, що значення ІЗ при застосуванні фуросеміду в тесті з овальбуміном знаходились в межах від 65% до 78%, що вірогідно переважає (p<0,001) значення показників, отриманих в тесті з гістаміном (23%-45%).

Наведені вище результати досліджень дали підстави припустити, що фуросемід тільки при його інгаляційному застосуванні у дітей з БА буде ефективно запобігати і розвитку бронхообструкції, яка провокується іншими опосередкованими чинниками (фізичним навантаженням, інгаляціями гіпертонічних та гіпотонічних розчинів тощо).

Для підтвердження цієї думки, нами були проведені дослідження, спрямовані на вивчення здатності фуросеміду, запобігати виникненню бронхообструкції в БПТ з фізичним навантаженням та інгаляціями неізотонічних розчинів. Дослідження проводились як рандомізовані, перехресні та контрольовані із застосуванням фуросеміду в різних інгаляційних дозах (10мг, 20мг та 40мг).

Отримані дані показали, що фуросемід, незалежно від застосованої інгаляційної дози та виду бронхоконстрикторного агенту, виявився ефективним засобом блокування розвитку бронхообструкції у значної кількості хворих на БА дітей. Так, при його використанні негативні результати БПТ (відсутність знижень показника ОФВ1 на 20%) з фізичним навантаженням, гіпер- та гіпотонічними розчинами було зафіксовано у 94,3% (у 33 з 35) , 92,6% (у 25 з 27) та 94,4% (у 17 з 18) дітей, відповідно.

Характеристика бронхопротективного впливу фуросеміду, застосованого в різних інгаляційних дозах, до дії різних типів бронхоконстрикторних агентів наведена в табл. 1.

Таблиця 1

Середні показники індексу захисту фуросеміду

Вид подразника | Доза фуросеміду | Індекс захисту, %

фізичне навантаження | 10мг | 49,417,3

20мг | 59,3161

40мг | 80,323,71,2,3

гіпертонічний розчин | 10мг | 46,621,8

20мг | 6626,81

40мг | 74,628,11

гіпотонічний розчин | 10мг | 43,118,9

20мг | 63,219,31

40мг | 72,720,91

Примітки: 1 - р<0,001 в порівнянні з 10мг дозою до дії одного і того ж подразника; 2 - р<0,001 в порівнянні з 20мг дозою до дії одного і того ж подразника; 3 - р<0,05 при порівнянні однакових доз фуросеміду між різними видами бронхоконстрикторів.

Як видно з цієї таблиці, потужність захисного впливу фуросеміду, використаного в інгаляційній дозі 10мг, незалежно від типу бронхоконстриктивного агенту (p>0,05), вірогідно поступається силі дії при його застосуванні в дозах рівних 20мг та 40мг. Суттєву перевагу використання фуросеміду в дозі 40мг над дозою рівній 20мг було визначено в БПТ з фізичним навантаженням. Разом з тим, такої переваги не спостерігалось в БПТ з використанням неізотонічних розчинів.

Також встановлено, що час, на протязі якого фуросемід демонструє достатній протективний вплив, залежить від його інгаляційної дози. Так, при використанні фуросеміду в дозі 10мг тривалість захисного ефекту була найменшою і складала близько 1,5 годин, а при застосуванні в дозах 20мг та 40мг 3 і 4 години, відповідно (p<0,002).

В цілому, отримані дані показали, що інгаляційне використання фуросеміду можна розглядати як ефективний засіб профілактики виникнення бронхообструкції у відповідь на дію різних подразників у дітей з БА.

Для визначення місця фуросеміду серед інших антиастматичних засобів, які можуть використовуватись як превентивні (сальбутамол, недокроміл натрію та іпратропіуму бромід), нами проводились відповідні порівняльні рандомізовані контрольовані перехресні дослідження у 42 дітей з застосуванням БПТ з фізичним навантаженням.

Результати аналізу отриманих даних показали, що потужність захисного впливу фуросеміду, застосованого в дозах 20мг (ІЗ=61,917,3%) та 40мг (ІЗ=79,314%), переважає бронхопротективний ефект іпратропіуму броміду (ІЗ=35,931,4%), що було вірогідним (p<0,001 для обох). Також встановлено, що використання фуросеміду в дозі 20мг супроводжується однаковою з недокромілом натрію силою захисного впливу (ІЗ=59,431,4%), але у суттєво (р=0,05) більшої кількості хворих – 92,9% та 78,6%, відповідно. При збільшенні інгаляційної дози фуросеміду до 40мг спостерігається подальше збільшення його захисного ефекту, що надає препарату значної переваги над недокромілом натрію (p<0,001). Разом з тим, визначено, що використання навіть 40мг препарату за своїм ефектом поступається (р=0,045) бронхопротективній потужності сальбутамолу (ІЗ=8516,5%).

Таким чином, отримані нами дані дають підстави вважати, що використання фуросеміду у дітей з БА, застосованого в якості бронхопротективного засобу в дозах як 20мг, так і 40мг є більш ефективним, ніж використання за цим призначенням іпратропіуму броміду та недокромілу натрію. Що стосується сальбутамолу, то його вплив в порівнянні з фуросемідом, виявився більш вираженим. Для визначення впливу курсового (протягом 1 місяця) застосування фуросеміду (40мг/добу) на стан підвищеного бронхіального реагування (ПБР) у відповідь на дію неспецифічних бронхоконстриктивних подразників (фізичне навантаження та інгаляції неізотонічних розчинів) було проведено відкрите порівняльне (з недокомілом натрію) дослідження за методом паралельних груп, в якому прийняли участь 40 дітей, хворих на БА. Аналіз отриманих даних показав, що як до, так і після курсового лікування фуросемідом і недокромілом натрію хворих на БА дітей, всі пацієнти демонстрували позитивні результати БПТ (зниження показника ОФВ1 складало 20% чи більше) з усіма застосованими бронхоконстриктивними агентами. Крім того, показники індивідуальних рівнів ПБР до дії фізичного навантаження та інгаляцій гіпертонічного розчину, отримані на початку та після курсового застосування обох препаратів, не мали вірогідної різниці (рис. 1).

Рис. 1. Вплив тривалого використання фуросеміду (А) та недокромілу натрію (B) на стан ПБР до дії фізичного навантаження, інгаляції гіпер- та гіпотонічних розчинів.

На відміну від недокромілу натрію, після використання фуросеміду зафіксовано суттєве зменшення ступеню бронхоконстриктивної реакції (% зниження ОФВ1), що виникала внаслідок дії гіпотонічного розчину (рис. 1А).

Додатково встановлено, що при курсовому застосуванні обох препаратів спостерігалась тенденція до зниження об’єму бронхолітичної терапії. Так, 9 з 19 дітей під впливом фуросеміду, та 8 з 18 дітей -недокромілу натрію повністю припинили використання бронхолітиків.

Ці дані вказують на те, що постійне застосування як фуросеміду, так і недокромілу натрію в зазначених дозових режимах протягом 4-х тижнів не усуває стану ПБР до дії фізичного навантаження та інгаляцій неізотонічних розчинів у хворих на бронхіальну астму дітей. Проте, на відміну від недокромілу натрію, інгаляційно застосований фуросемід демонструє пригнічувальний вплив на ПБР до дії гіпотонічного розчину.

Для вирішення питання про можливість фуросеміду (40мг), застосованого у вигляді інгаляцій, відновлювати порушений стан бронхіальної прохідності при загостренні захворювання нами проводилось перехресне контрольоване дослідження з використанням стандартної ФВП з бронходілятатором. У дослідження були задіяні 37 дітей з БА у яких клінічно та функціонально реєструвались порушення бронхіальної прохідності легкого та середньої тяжкості ступенів.

Проведене дослідження показало, що фуросемід, при його інгаляційному застосуванні в дозі 40мг, здатний відновлювати порушену бронхіальну прохідність у дітей з БА. Про це свідчать отримані дані збільшення показника – КПБП на 15% та більше після інгаляційного використання фуросеміду у 33 з 37 (89,2%) обстежених дітей. Разом з тим, виявилось, що фуросемід, введений інгаляційно, є ефективним бронхолітиком у хворих на БА дітей лише при початкових показниках бронхіальної прохідності, що складали не менш ніж 60% від належних. При більш виражених їх порушеннях (ОФВ1=50-60%), застосування фуросеміду не призводило до покрашення показників бронхіальної прохідності та клінічного поліпшення стану дітей (табл. 2).

Таблиця 2

Значення показників КПБП, отриманих після застосування фуросеміду, в залежності від початкових рівнів ОФВ1

Показник | Початкові рівні ОФВ1

>70% | 60-70% | 50-60%

КПБП, % | 16,22,41 | 19,12,31,2 | 101,8

Примітки: 1- p<0,001 в порівнянні з ОФВ1 =50-60%; 2- p<0,001 в порівнянні з ОФВ1>70%;

Дослідження також показало, що свій бронхолітичний вплив препарат розвиває вже наприкінці його 5-хвилинного інгалювання, досягаючи максимуму між 30 та 60 хвилинами з поступовим спливанням протягом наступних 2-3 годин.

Таким чином, отримані дані дають підстави вважати, що у дітей з БА фуросемід, застосований інгаляційно в дозі 40мг діє як бронхолітик при порушеннях бронхіальної прохідності легкого та середньотяжкого ступенів. Це дозволяє рекомендувати використання фуросеміду для проведення ефективної бронхолітичної терапії шляхом чергування інгаляцій сальбутамолу та фуросеміду.

Для визначеності у питанні про безпечність інгаляційного застосування фуросеміду в терапії дітей з БА нами був проведений аналіз всіх будь-яких небажаних реакцій зареєстрованих після 324 одноразових інгаляційних введень препарату (80 введень було здійснено в дозі 10мг та по 122 введення – в дозі 20мг та 40мг). Також аналізувались дані 2138 інгаляційних введень, отримані під час курсового застосування фуросеміду в добовій дозі 40мг (10мг 4 рази).

Отримані дані дозволили нам виділити чотири типи небажаного впливу інгаляційного застосування фуросеміду, які, у відповідності з Міжнародною класифікацією небажаних явищ (1999), слід відносити до групи несерйозних очікуваних побічних реакцій. Перша з них – місцева реакція в вигляді сухого кашлю, що виникав під час інгаляційного введення речовини та ліквідувався самостійно впродовж однієї хвилини від початку інгалювання. Таку реакцію було зафіксовано при введені фуросеміду в дозі 10мг, 20мг та 40мг у 2 (2,5%), 4 (3,2%) та 3 (2,4%) пацієнтів, відповідно.

Інші види небажаних реакції реєструвались тільки при використанні фуросеміду в дозі 40мг, а їх особливістю було те, що вони носили системний характер. Домінуючим з них було підвищення сечовиділення (в 100% випадків). Вважаємо за необхідне підкреслити, що ця побічна дія не супроводжувалась зміною артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, появою запамрачення, фотопсії, головокружіння чи появою головного болю. Небажані явища у вигляді болю у животі та нудоти виникали у 3,2% пацієнтів, та носили короткочасний характер і не потребували ніяких втручань.

Під час курсового (протягом 4 тижнів) щоденного використання фуросеміду в дозі 10мг 4 рази на добу не було визначено жодного небажаного явища, яке могло бути пов’язано з інгаляційним застосуванням фуросеміду. Всі діти добре переносили препарат, у жодного не виникало скарг на з’явлення подразнення горла. Також не спостерігалось підвищення сечовиділення, з’явлення роздратованості, відчуття серцебиття, пересихання у роті або гіперсалівації. Не спостерігалось будь-яких алергічних реакцій у вигляді шкірного висипу, виникнення гострої закладеності носу, риніту та інших.

Таким чином, отримані дані вказують на те, що інгаляційне застосування фуросеміду є безпечним засобом профілактики та лікування дітей з БА.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі щодо оптимізації лікування дітей, хворих на БА, за рахунок застосування в якості бронхопротективного та бронхолітичного засобу інгаляцій фуросеміду з визначенням показань і протипоказань до їх призначення.

1. Фуросемід здатний блокувати розвиток бронхообструкції, викликаної інгаляціями овальбуміну та гістаміну у тварин (морські свинки) тільки при його інгаляційному застосуванні.

2. Застосування фуросеміду в вигляді інгаляцій ефективно запобігає виникненню бронхообструкції, яка виникає у відповідь на дію фізичних навантажень та інгаляцій неізотонічних розчинів у дітей з БА.

3. Бронхопротективний вплив інгаляційно застосованого фуросеміду переважає цей ефект іпратропіуму броміду та недокромілу натрію, але не сальбутамолу, а доза 20мг речовини при цьому є оптимальною.

4. У дітей з БА інгаляційне застосування фуросеміду та недокромілу натрію протягом 4-х тижнів не впливає на стан підвищеного бронхіального реагування внаслідок дії фізичного навантаження та інгаляцій гіпертонічного розчину, але, на відміну від недокромілу натрію, фуросемід демонструє пригнічувальний вплив на підвищене бронхіальне реагування до дії гіпотонічного розчину.

5. При порушенні бронхіальної прохідності легкого та середньотяжкого ступенів у дітей з БА фуросемід, застосований інгаляційно в дозі 40мг, демонструє бронхолітичний вплив.

6. Розроблені методики інгаляційного введення фуросеміду можуть використовуватись для профілактики виникнення та ліквідації порушень бронхіальної прохідності.

7. Використання фуросеміду у хворих на БА дітей інгаляційно є безпечним засобом профілактики виникнення та ліквідації порушень бронхіальної прохідності.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для профілактики виникнення бронхообструкції у дітей з БА доцільне одноразове інгаляційне використання фуросеміду в дозі 20мг. При необхідності (якщо дія подразника триває) інгаляцію можна повторювати через 2-3 години в цій самій дозі.

2. Для підвищення ефективності та зниження ризику виникнення побічних дій бронхолітичної терапії у дітей з легким та середньотяжким ступенями порушення бронхіальної прохідності раціонально включення в терапевтичний комплекс додаткового окремого застосування інгаляції фуросеміду в дозі 40мг.

3. Для підвищення якості визначення стану хворої дитини та оцінки ефективності бронхолітичної терапії під час нападу, рекомендується використовувати показник “Коефіцієнт задишки”, який визначається за шкалою задишки (модифікованою шкалою легеневого індексу).

Таблиця 3

Шкала задишки

Бали | Характеристика

0 | ?? ?? ????????? 20 ?? ???????, ???????? ??????? ?? ?????? ??????????? ??????????? ? ???? ??????? ????????;

1 | ?? ??????????? ? ????? 21-35/хв, свистючі хрипи визначається аускультативно наприкінці видиху, участь допоможньої мускулатури сумнівна;

2 | ЧД = 36-50/хв, свистючі хрипи визначаються аускультативно впродовж всього видиху, помітна участь допоможньої мускулатури;

3 | ЧД складає більше 50/хв, свистюче дихання чути на відстані, участь допоможньої мускулатури максимальна.

Примітка: у випадках, коли свистюче дихання у дитини було відсутнім внаслідок поверхнього дихання, задишка оцінювалась в 3 бали.

4. До комплексної оцінки ефективності терапії БА у дітей доцільно включати визначення динаміки стану підвищеного бронхіального реагування за допомогою бронхопровокаційних тестів з нефармакологічними подразниками (фізичним навантаженням, інгаляціями неізотонічних розчинів).

СПИСОК ДРУКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Вплив інгаляцій фуросеміду на індуковану гістаміном обструкцію бронхів у морських свинок // Одеський медичний журнал.-2000.-№1(57).-C.24-26. (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р., Мамчур В.Й.; особистий внесок здобувача – 70%).

2. Вплив фуросеміду на розвиток алерген-індукованої бронхообструкції у морських свинок // Вісник наукових досліджень.-2000.-№3.-С.91-92.

3. Відновлення порушеної бронхіальної прохідності інгаляціями фуросеміду у дітей з бронхіальною астмою // Медичні перспективи.-2000.-Том 5, №3.-С.109-114.

4. Блокування бронхообструкції фізичного навантаження у дітей з бронхіальною астмою за допомогою інгаляцій фуросеміду // Український медичний часопис.-2000.-№6(20).-С.85-88. (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р.; особистий внесок здобувача – 80%).

5. Вплив фуросеміду на розвиток бронхообструкції фізичного навантаження у дітей, хворих на бронхіальну астму: порівняльна характеристика з сальбутамолом, іпратропіумом броміду та недокромілом натрію // Український медичний альманах.-2000.-Т.3,№4.-С.215-217. (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р.; особистий внесок здобувача – 80%).

6. Вплив тривалої терапії фуросемідом та недокромілом натрію на бронхіальну гіперчутливість до деяких нефармакологічних подразників у дітей, хворих на бронхіальну астму // Вісник наукових досліджень.-2001.-№1.-С.79-82. (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р.; особистий внесок здобувача – 80%).

7. Пат. 33432А Україна, МКІ 7 А61К 9/12, 31/196, 7 А61Р 11/06 Спосіб лікування бронхальної астми; Заяв. 23.02.1999; Опуб. 15.02. 2001. Бюл. №1. (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р.; особистий внесок здобувача – 50%).

8. Bronchial response to frusemide in children with bronchial asthma // Іnternational Review of Allergolоgy and Clinical Immunology: Data of the Second Central and East European INTERASMA Conference, Budapest.-1997.-Vol.3, Supl.- P.36-37. (Співавт. Shostakovich- Koretskaya L.R.; особистий внесок здобувача – 80%).

9. Frusemide inhalation influence on bronchial potency of bronchial asthma children // Journal of Investigation Allergology and Clinical Immunology: Abstracts book of Annual Meeting Western Europe Chapter INTERASMA 97, Las Palmas, Canary Island, Spain, 1997.- Vol. 7(5).- P.477. (Співавт. Shostakovich- Koretskaya L.R.; особистий внесок здобувача – 80%).

10. Comparative study of duration of protective effect of frusemide, salbutamole and nedocromil sodium inhalations on exercise-induced bronchoobsrtruction in asthmatic children // European Respiratory Journal: Abstracts of IX ERS Annual Congress, Madrid, Spain.-1999.-Vol.14.-№30.-P.200s (P.1386). (Співавт. Shostakovich- Koretskaya L.R.; особистий внесок здобувача – 80%).

11. Нові напрямки в інгаляційній терапії бронхіальної астми шляхом використання розчину фуросеміду// ІІ з`їзд фтизіатрів та пульмонологів України: мат. наук. праць. – Київ.-1998.- C.204. (Співавт. Шостакович-Корецька Л.Р., Кондратенко Г.М.; особистий внесок здобувача – 70%).

Чергінець А.В. Вплив інгаляцій фуросеміду на функціональний стан бронхів у хворих на бронхіальну астму дітей (клініко-експериментальні дослідження).- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10. – педіатрія. – Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2001.

В дисертації наведені результати вивчення впливу фуросеміду, застосованого у вигляді інгаляцій, на функціональний стан бронхів у хворих на бронхіальну астму дітей в різні періоди перебігу захворювання. Встановлено, що фуросемід при його інгаляційному введенні здатний запобігати виникненню бронхообструктивних реакцій, які виникають внаслідок дії бронхоконстриктивних подразників, у дітей з бронхіальною астмою та за цим ефектом переважає більшість “традиційних” препаратів. Показано здатність фуросеміду при його інгаляційному застосуванні відновлювати, порушену на рівні ВН1-2 під час загострення захворювання, бронхіальну прохідність. Доведено, що інгаляційне застосування фуросеміду є високо безпечним для дітей з бронхіальною астмою. Розроблено та впроваджено в клінічну практику оптимальні методики інгаляційного застосування фуросеміду в якості профілактичного та бронхолітичного засобу у дітей з бронхіальною астмою.

Ключові слова: інгаляції, фуросемід, бронхіальна прохідність, діти, бронхіальна астма.

Cherginets A.V. Effect of inhaled furosemide on functional status of bronchi in asthmatic children (clinical-experimental study’s). - Manuscript.

Dissertation for competition of candidate of medical sciences degree for specialty 14.01.10. – pediatrics. – Georgievsky Crimean State Medical University, MPH of Ukraine, Simferopol, 2001.

The results of studies of inhaled furosemide on functional status of bronchi for different periods of disease in asthmatic children are presented in dissertation. Has been shown that inhaled furosemide have bronchoobstruction protection in asthmatic children and is more efficacious than majority of “traditional” preventive anti-asthmatic drugs. The efficacy of inhaled furosemide as broncholytical remedy was established. Furthermore, the safety of inhaled furosemide usage in asthmatic children was demonstrated. In addition, the optimal furosemide inhalation techniques as preventive and broncholytical remedy in asthmatic children were processed and applied in clinical practice.

Key words: inhalations, furosemide, bronchial permeability, children, asthma

Чергинец А.В. Влияние ингаляций фуросемида на функциональное состояние бронхов у больных с бронхиальной астмой детей (клинико-экспериментальные исследования). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. - Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МЗ Украины, Симферополь, 2001.

В работе представлены данные изучения влияния фуросемида, использованного ингаляционно, на функциональное состояние дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой в различные периоды течения заболевания. Проведенные предварительно экспериментальные исследования на животных (морских свинках) показали, что фуросемид только при его ингаляционном, но не системном, введении в организм способен блокировать развитие бронхообструктивной реакции на введение прямых (гистамин) и непрямых (овальбумин) бронхоконстрикторов. Также было установлено, что препарат имеет бoльший протективный потенциал к действию непрямых раздражителей, нежели прямых. Клиническими исследованиями показано, что фуросемид, при его ингаляционном применении, эффективно блокирует развитие бронхообструкции, которая провоцировалась физической нагрузкой и ингаляционным введением неизотонических растворов, более чем у 90% детей с бронхиальной астмой, а наиболее оптимальная протективная его доза составляет 20мг. Кроме того определено, что использование фуросемида в указанной дозировке по своим бронхопротективным свойствам превосходит использование ипратропиума бромида и недокромила натрия. Результаты сравнительного исследования влияния курсового (1 месяц) применения фуросемида (40мг в день) и недокромила натрия (8-16мг в день) у детей с бронхиальной астмой показали отсутствие какого-либо эффекта обоих препаратов на состояние повышенного бронхиального реагирования к физической нагрузке и ингаляциям гипертонического раствора. Вместе с тем, только при использовании фуросемида, но не недокромила натрия, отмечено, хотя и не большое, но достоверное снижение бронхиального реагирования на введение гипотонического раствора. Исследованием бронхолитической активности ингаляций фуросемида (в дозе 40мг) показана целесообразность его применения для ликвидации бронхообструкции на уровне ВН1 и ВН2 у детей с бронхиальной астмой при обострении заболевания. Кроме того, установлено, что по своей бронхолитической активности фуросемид достоверно не отличается от применения сальбутамола. Оценка полученных в ходе работы данных показала высокую безопасность как однократного, так и длительного использования ингаляций фуросемида у детей с бронхиальной астмой.

Ключевые слова: ингаляции, фуросемид, бронхиальная проходимость, дети, бронхиальная астма.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

БА - | бронхіальна астма

БПТ - | бронхопровокаційний тест (и)

ВН - | вентиляційна недостатність

ЖЕЛ - | життєва ємність легень

ІЗ - | індекс захисту

КЗ - | коефіцієнт задишки

КПБП - | коефіцієнт поліпшення бронхіальної прохідності

ЛП - | латентний період

ОФВ1 - | об’єм форсованого видиху за 1-у секунду

ПБР - | підвищене бронхіальне реагування

ПОШвид - | піковий об’єм швидкості видиху

ПФВ25-75% - | максимальний середньоекспіраторний потік

ПФВ75-85%, - | максимальний кінцевоекспіраторний потік

ФВП - | функціональної вентиляційної проби з бронходілятатором

ФЖЕЛ - | форсована життєва ємність легень