МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ.С.І.ГЕОРГІЄВСЬКОГО

ЕЛЬ-МЕРХІ ФАТІМА

УДК 616.248-053.2-085.276.015.154

ЕФЕКТИВНІСТЬ ПРОЛОНГОВАНОЇ ТЕРАПІЇ КЕТОТИФЕНОМ

ПРИ БРОНХІАЛЬНІЙ АСТМІ У ДІТЕЙ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

кандидат медичних наук , доцент Недельська Світлана Миколаївна,

Запорізький державний медичний університет, доцент кафедри

факультетської педіатрії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Іванова Маргарита Василівна, Кримський

державний медичний університет ім..С.І.Георгієвського, завідувач кафедри

госпітальної педіатрії;

доктор медичних наук, професор Кожем’яка Анатолій Іванович,

Харьковський державний медичний університет, завідувач кафедрою дитячих

хвороб 3-го медичного фкультету.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра педіатрії

інтернів і неонатології факультета післядипломної освіти, м.Дніпропетровськ.

Захист відбудеться 27.03.2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім.С.І.Георгієвського (95006, м.Сімферополь, бул. Леніна 5/7)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна 5/7)

Автореферат розісланий 26.02.2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої

ради, професор О.А. Хренов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У наш час спостерігається зростання алергічної патології серед дитячого населення [Таточенко В.К.,1993; Charpin D.,1997; Пухлик Б.М.,1998]. За останні десятиліття значно виросла захворюваність бронхіальною астмою ( БА) у дітей, на яку, за даними епідеміологічних досліджень, проведених у різних країнах, страждають від 3 до 10% дитячого населення [Сафронова О.М.,1990; Taylor W.R.,1994, Бережная Н.М.,1998].

Рання та висока інвалідизація дітей, які хворіють на бронхіальну астму (БА), вимагає ретельного вивчення педіатричних аспектів цієї патології, зокрема, пошуків раціональних методів тривалого лікування, спрямованого на попередження виникнення нападів та подовження ремісії. Погляд на астму, як на хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, дозволив більш ефективно контролювати тяжкість загострень, забезпечити збереження нормальної функції зовнішнього дихання, попереджати рецидиви, підтримувати оптимальний рівень фізичної активності та поліпшувати якість життя хворого, використовуючи комплексне лікування [Ласиця О.І.,1998; Кожем’яка А.І.,2000].

Важлива роль у тривалій терапії астми відводиться інгаляційному використанню кортикостероїдів, котрі впливають на всі патологічні процеси, за винятком бронхоспазму та гіпертрофії бронхіальних м’язів [Яшина Л.О.,1996; Ласиця О.М.,1998]. Але, у дітей раннього віку (1-5 років) заважким є застосування інгаляційних препаратів. Труднощі виникають у навчанні хворого, формуванні у нього навичок, необхідних для координації роботи інгалятору та дихання. Часто батьки хворих дітей, особливо раннього віку, категорично відмовляються від застосування стероїдних препаратів. Всі ці фактори диктують необхідність пошуку альтернативних методів терапії.

У дітей можливе застосування кетотифену, призначення якого особливо ефективне у ранньому віку, які страждають від бронхіальної астми, а також якщо ії супроводить алергія на їжу та медикаменти [Сафронова О.М.,1988-1994]. Кетотифен має виражені антианафілактичні властивості, гальмує звільнення медіаторів алергії з тканинних базофілів, тучних клітин трахеобронхіального дерева та легенів, пригнічує вживання кальцію, запобігаючи тахіфілаксії та ізокренії [Mc Fadyen M.L.,1997]. Він використовується як блокатор гістамінових Н1–рецепторів, здатний поступово знижувати гіперреактивність бронхів, добре переноситься хворими [Балаболкін І.І, 1987; Таточенко В.К.,1993; Bustos G.T.,1995]. Встановлено, що кетотифен знижує підвищену чутливість бронхів до метахоліну та провокації алергеном у дорослих [Martin U., 1978; Tamura Y.,1986].

За сучасними уявленнями, вплив кетотифену на тяжкість запалення залишається дискутабельним. Деякі автори заперечують його протизапальну дію [Mulhern B.,1982; Tincelman D.G.,1985]. Встановлено, що ефективність кетотифену при астмі можна порівняти з ефективністю інталу, чинить позитивну дію на перебіг хвороби у дітей з бронхіальною астмою, але не вивчена ефективність його тривалого застосування та вплив на діяльність центральної нервової ситеми [Mc.Fadyen та ін.,1990, M.Hoshimo та ін.,1997, N.Samuel та ін.,1997].

Отже, для підтвердження імуномоделюючої та протизапальної активності кетотифену необхідним є створення експериментальної моделі хронічного запалення на молодих тваринах і вивчення клінічної ефективності препарату та його впливу на імунологічний статус і психологічну адаптацію дітей, хворих на бронхіальну астму при тривалому використанні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибрана тема дослідження тісно пов’язана з НДР, які виконувались у Запорізькому державному медичному університеті на кафедрах факультетської педіатрії та нормальної анатомії і присвячені вивченню проблеми бронхіальної астми у дітей (№№ держреєстрации 0194U008431, 0194U008429). Автор брала участь у проведенні експерименту, гістологічному дослідженні будови органів, клінічному обстеженні та лікуванні хворих.

Мета роботи: встановити клінічну ефективність лікування дітей, хворих на бронхіальну астму, при тривалому застосуванні кетотифену і оптимізувати способи його призначення.

Завдання дослідження:

1.Оцінити особливості впливу кетитифену на стан трахеї, бронхів, легенів тварин у експериментальній моделі хронічного алергічного бронхопневмоніту.

2.Вивчити динаміку показників клітинного, гуморального імунітету у дітей, хворих на бронхіальну астму, в гострому періоді хвороби та після тривалої терапії кетотифеном.

3.Провести оцінку клінічної ефективності тривалої терапії кетотифеном дітей, хворих на бронхіальну астму, що мешкають у м.Сайда ( Ліван) та в м.Запоріжжя (Україна), у найближчому та віддаленому періодах спостереження.

4.Дослідити динаміку стану функції зовнішнього дихання у дітей, хворих на бронхіальну астму, при тривалій терапії кетотифеном.

5.Оцінити профілактичний вплив кетотифену на розвиток реакції бронхоспазму при фізичному навантаженні у дітей, хворих на бронхіальну астму.

6.Вивчити деякі показники психічної адаптації у дітей, що страждають від бронхіальної астми, після терапії кетотифеном та оптимізувати схему лікування препаратом.

Об’єкт дослідження: бронхіальна астма у дітей та оптимізація її лікування шляхом тривалого застосування кетотифену, як альтернативного препарату для терапії дітей, хворих на бронхіальну астму.

Предмет дослідження: діти, хворі на бронхіальну астму.

Методи дослідження: гістологічні, клінічні, імунологічні, функціональні, психологічні.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше на підставі експериментальної моделі алергійного бронхопневмониту у тварин доведено, що кетотифен зменшує прояви запального характеру, знижує секреторну активність залоз, кількість лаброцитів, еозинофілів , ліквідує явища набряку в слизовій оболонці трахеї та бронхів.

Доведена клінічна ефективність, протизапальна дія та позитивний плив на імунологічний стан кетотифену при тривалій терапії бронхіальної астми у дітей. Встановлено протективний вплив кетотифену на попередження виникнення реакції бронхоспазму у хворих дітей, на бронхіальну астму. Після тривалої терапії кетотифеном хворих на бронхіальну астму не виявлено його негативного впливу на деякі функції психологічної адаптації дітей.

Обгрунтованність та достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій.

У дослідженні використані сучасні та загальновизнані методи дослідження. Чисельність клінічних спостережень–101 дитина, хвора на бронхіальну астму, що мешкає в Лівані та 162 дитини, хворі на бронхіальну астму, які мешкають в Україні,що являється достатньою для статистичного аналізу отриманих результатів і, таким чином, обгрунтування висновків, зроблених у роботі.

Практичне значення одержаних результатів.

Призначення катотифену у дітей раннього віку дозволяє зменшити дозу системних глюкокортикостероїдних препаратів. Тривале застосування кетотифену подовжує ремісію хвороби, підвищує толерантність хворих до фізичного навантаження. Прийом препарату під час курсу специфічної імунотерапії запобігає розвитку її ускладнень. Розроблені та обґрунтовані практичні рекомендації по тривалому застосуванню кетотифену у дітей, хворих на бронхіальну астму. Результати роботи втілені в практику лікувальних установ Запорізької обласної дитячої лікарні, лікарень № 2 та № 5 м. Запоріжжя, дитячого відділення Михайлівської ЦРЛ міській лікарні м. Сайда, а також використовуються при проведенні практичних занять та лекцій у Запорізькому державному медичному університеті та в Запорізькому інституті вдосконалення лікарів.

Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно проводила експеримент на тваринах, провела вивчення морфології органів імунної та дихальної систем. Здійснювала спостереження за дітьми, хворими на бронхіальну астму, в м.Запоріжжі (Україна) та м.Сайда (Ліван), провела аналіз та статистичну обробку лабораторних показників. Оцінила бронхіальну гіперреактивність за результатами тесту з фізичним навантаженням, динаміку імунного статусу у хворих дітей на бронхіальну астму, які тривалий час приймали кетотифен. Разом з психологом оцінила деякі психологічні функції у дітей, хворих на бронхіальну астму, що приймали кетотифен, для дослідження можливих побічних ефектів препарату. Дисертація та наукові праці написані автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені на: конференції молодих вчених та спеціалістів-медиків Запорізького державного медичного університету та Запорізького інституту удосконалення лікарів (м.Запоріжжя,1996), засіданні Запорізького відділення товариства анатомів, гістологів, ембріологів (м.Запоріжжя,1997), науково-практичній конференції лікарів, науково-практичній конференції лікарів ЮНІСЕФ (м.Сайда (Ліван),1997-1998), засіданні обласного науково-практичного педіатричного товариства “Педіатр” (м.Запоріжжя,1997-1999).

Апробація дисертації відбулась на спільному засіданні кафедр факультетської педіатрії, госпітальної педіатрії та нормальної анатомії Запорізького державного медичного університету 7 вересня 2000 року.

Публікації: За матеріалами дисертації надруковано 10 робіт, в тому числі, 5 статей у зареєстрованих ВАК України виданнях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 131 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 24 таблицями, 8 рисунками. Робота включає вступ, огляд літератури, характеристику матеріалів та методів дослідження, аналіз та обговорення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації, перелік використаної літератури, який містить 266 ( 152 вітчизняних та 114 зарубіжних) джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих, матеріал та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач та перевірки припущення про можливе використання кетотифену як протизапального засобу для лікування бронхіальної астми у дітей були здійснені експертментальні та клінічні дослідження, які базувались на оцінці морфологічних, імунологічних змін в органах тварин, а також на порівняльній клінічній характеристиці ефективності тривалої терапіі катотифеном рандомізованих груп дітей, хворих на бронхіальну астму.

Для вивчення протизапальної дії кетотифену в експерименті проведене морфологічне дослідження на 45 морських свинках вагою 400 г, на кафедрі нормальної анатомії (зав. каф.д.мед.н.,проф. Волошин М.А., якому висловлюємо щиру подяку за консультування на всіх етапах роботи). На першому етапі у експериментальних тварин протягом 17 тижнів моделювали явища хронічного алергійного бронхопневмоніту, згідно моделі Бережної Н.М. з співав.[1984]. На другому етапі дослідження було поставлено завдання викликати пеніцилінову алергію у експериментальних тварин з хронічним алергічним бронхопневмонітом. Для цього використовували біологічну модель, запропоновану Джанет М. з співав.[1972]. На третьому етапі одна група експериментальних тварин (5 свинок) з хронічним алергічним бронхопневмонітом та супровідною пеніциліновою алергією отримувала з водою лікарський препарат кетотифен протягом одного місяця. Друга група з 5 тварин отримувала ізотонічний розчин хлориду натрію. Група контролю складала 9 інтактних тварин. По закінченню експерименту у тварин усіх груп досліджували морфологічну картину внутрішніх органів. Оцінку розвитку алергічного бронхопневмоніту та лікарської алергії проводили на основі вивчення гістологічних препаратів трахеї, легенів, а також лімфоїдних органів (тимусу, селезінки, паратрахеальних лімфатичних вузлів). Підрахунок кількісних морфометричних показників проводили за способом Стефанова С.Б. [1987].

Під наглядом в амбулаторних умовах міської лікарні м.Сайда (Ліван) знаходилась 101 дитина, хвора на бронхіальну астму. У групі хворих дітей віком від 2 до 13 років переважали хлопчики- 57 (56,4%), дівчаток було 44 (43.5%). Більшість складали діти віком до 5-ти років (60,3%). В Україні спостерігали 162 дитини віком від 2 до 15 років, які проходили лікування в дитячій лікарні №5 м.Запоріжжя. Обстежили 21 здорову дитину, що склали контрольну групу. Серед хворих хлопчики складали 63.6%, дівчатка - 36,7%. За статевим та віковим складом обидві групи були близькими. 42,6% від усіх хворих були діти раннього віку.

Обстеження дітей, хворих на БА, починали зі збирання анамнезу. Опитування батьків проводили за схемою алергічного анамнезу, виясняючи преморбідний фон та схильність до застуди та алергічних реакцій. Обстеження, яке дозволяє встановити форму астми у дітей, проводили за допомогою скарифікаційних та внутрішьошкірних проб із набором стандартних побутових, пилкових, грибкових, харчових алергенів виробництва НДІ вакцин та сироваток ім.І.І.Мечникова (Росія). Оцінку скарифікаційних та внутрішньошкірних проб проводили за загальноприйнятим методом за розмірами набряку та гіперемії через 20 хвилин після постановки реакції, згідно з рекомендаціями Студенікіна М.Я. [1986].

Усі хворі були оглянуті отоларингологом, стоматологом за рекомендаціями яких проводили санацію виявлених вогнищ хронічної інфекції. У стаціонарі хворим проводили загально клінічні обстеження, рентгенографію легенів та придаткових пазух носа, а також лабораторні дослідження, серед яких особливо значення надавали гематологічним показникам. Стан імунонологічної реактивності у хворих на БА вивчали за показниками клітинного та гуморального імунітету. Контроль за станом функції зовнішнього дихання здійснювали за допомогою пневмотахометра фірми “Етон”(Болгарія). Тести з фізичним навантаженням, що відображають вагус-опосередовану реакцію бронхів в умовах їх гіперреактивності, були використані для підтвердження припущення про протективний вплив кетотифену на бронхіальну гіперреактивність у дітей, хворих на БА.

Функцію зовнішнього дихання оцінювали за показниками пікової швидкості видиху (ПШВ) , що визначається пікфлоуметром. Для порівняльного дослідження ступеню порушення бронхіальної прохідності за показниками ПШВ нами були використані показники пікової швидкості видиху у здорових дітей, що мешкають у м.Запоріжжя, встановлені Іванько О.Г., Солодовою І.В. [“Оцінка фізичного розвитку та статевого дозрівання дітей та підлітків “, м.Дніпропетровськ, 1997]. Для вивчення нормативних значень ПШВ у обстежених дітей використані такі рівняння регресії: для хлопчиків – y= (3,94·x – 298) ±30; для дівчаток - y= (3,88·x- 302) ±27; де у – значення ПШВ в л/хв., а х – зріст у см.

Згідно з вимогами проведення досліджень, тест з фізичним навантаженням можна проводити пацієнтам, у яких абсолютні значення ПШВ склали 85% і більш від його необхідних значень. Для вираження ступеню тяжкості астми при проведенні тесту з фізичним навантаженням найширше використовується індекс відсотку падіння (ІВП н). ІВП н = ПШВ Макс. – ПШВ мін.(після навантаження)/ ПШВ( до навантаження) .

Рівень концентрації уваги у хворих на БА дітей, які отримували кетотифен, оцінювали за коректурним методом. Даний метод дає можливість вивчити такі характеристики уваги як концентрація, змінність та стійкість уваги.

Обстеження хворих проводили за трьома методиками: 1) коректурна таблиця з кільцями Ландольдта; 2) методика ”коректурна проба” – таблиця Бурдона-Анфімова; 3) субтест “шифрування” – тест Векслера. Результати проведених досліджень були піддані статистичній обробці варіаційним методом Лакін Г.Ф. [1984].

Отримані результати та їх обговорення. В експерименті на першому етапі дослідження протягом кількох місяців був змодульований хронічний алергічний продуктивний бронхопневмоніт у тварин, з порушенням дренажної функції бронхів, розвитком панацинарної емфіземи та пневмосклерозу. В органах імунної системи відмічається розвиток системної імунної відповіді за алергічним типом. На другому етапі інгаляції пеніциліном сприяли формуванню лікарської алергії у морських свинок. Це супроводжувалось гіперсекрецією залозових елементів трахеї та бронхів, спазмом бронхів та бронхіол з порушенням їх дренажної функції , судинною реакцією у вигляді їх спазмів, перисудинного набряку, інтерстиціального продуктивного бронхопневмоніту та формування емфіземи легенів. В органах лімфоїдної системи алергічний характер системної імунної відповіді зберігається, але інтенсивність її знижується. На третьому етапі, після перорального призначення кетотифену протягом місяця, у тварин знизилась секреторна активність залоз, зменшилась кількість лаброцитів та еозинофілів, значно зменшилось явище набряку в слизовій оболонці трахеї та бронхів. У лімфоїдних органах (тимусі, селезінці, лімфатичних вузлах) зникла проява напруженої імунної відповіді. На третьому етапі, у експериментальних тварин після застосування кетотифену на відміну від тварин групп контролю, що отримували фізіологічний розчин, зменшуються прояви запальної та алергічної реакції в органах дихальної системи, але зберігаються склеротичні зміни в бронхах, судинах та інтерстиції легенів.

Таким чином, кетотифен при тривалому застосуванні у тварин з модульованим хронічним

бронхопневмонітом та нашарованою лікарською алергією чинить виражену протизапальну дію і значною мірою сприяє відновленню морфологічної картини органів дихальної та імунної систем.

Незважаючи на те, що кетотифен рекомендований як препарат для тривалої терапії астми, немає єдиних рекомендацій щодо тривалості його застосування, дози, можливості поєднання з іншими методами лікування. Ось чому в роботі спочатку провели аналіз ефективності кетотифену в умовах експериментальної моделі. Опираючись на дані, отримані в експерименті, вивчили результати пролонгованої терапії кетотифеном хворих на бронхіальную астму дітей. Дітям віком від 6 місяців до 3 років призначали катотифен по 0,25 мг двічі на добу; дітям старшим 3 років – по 0,5 мг двічі на добу в перші 3-5 днів прийому. При задовільній толерантності дозу препарату збільшували у 2 рази. Тривалість лікування складала від 6 місяців до 1 року.

Безумовний інтерес являє собою динаміка показників гуморального та клітинного імунітету у дітей, що страждають на БА, у процесі терапії кетотифеном, який застосовували для тривалої підтримуючої терапії астми. Проведене порівняльне вивчення вмісту в крові Т та В- розеткоутворюючих клітин ( Е-РУК та ЕАК-РУК), імуноглобулінів класу А,М,G у дітей, хворих на екзогену форму БА у різні періоди хвороби, а також у групі здорових дітей. Групи дітей , що були обстежені, є співставними за віковою та статевою ознакою, тяжкістю та тривалістю хвороби. Група здорових дітей була ретельно рандомізована за статтю та віком з групою хворих.

Отримані результати обстеження виявили, що імунологічний стан дітей, які страждають на БА, характеризується порушеннями як клітинного, так і гуморального ланцюгів імунітету. Деякі зміни зберігаються в період клінічного благополуччя. Це проявляється у зниженні абсолютного і відсоткового вмісту Е-РУК-лімфоцитів ( р<0,05) у хворих, як в гострому періоді хвороби, так і в період клінічного благополуччя. У гострому періоді хвороби кількість теофілін-чутливих лімфоцитів у крові була нижчою від показників здорових дітей. При досягненні ремісії їх абсолютний і відсотковий вміст достовірно зростав. Середні параметри кількості теофілін-резистентних лімфоцитів були достовірно нижчими від норми у гострому періоді, що пов’язано зі ступенем тяжкості алергічного запалення та гіперпродукцією імуноглобулінів. Виявлена тенденція порушень імунного стану зберігається у групі дітей в періоді ремісії. Імунорегуляторний індекс , який відображає співвідношення фракції лімфоцитів, достовірно зменшувався в групі хворих з гострими клінічними проявами і не досягав значення здорових дітей навіть у періоді ремісії бронхіальної астми. Встановлено достеменно більш високу кількість ЕАС-РУК лімфоцитів у групі дітей в гострому періоді хвороби, як у порівнянні з показниками здорових дітей, так і дітей в період ремісії. При оцінці гуморального імунітету у хворих на БА в гострому періоді хвороби встановлена дисімуноглобулінемія, яка характеризувалась зниженням імуноглобуліну G разом з нормальними рівнями імуноглобулінів А, М у сироватці крові. У період ремісії спостерігали збільшення концентрації імуноглобуліну G.

Після тримісячного застосування кетотифену вірогідно збільшилась кількість Е-РУК лімфоцитів в абсолютних величинах та відсотковому відношенні; достовірно знизився вміст теофілін-чутливих лімфоцитів і підвищилась кількість теофілін-резистентних лімфоцитів; знизилось кількість ЕАС-РУК лімфоцитів. Вірогідно збільшилась кількість IgG та IgA в сироватці крові. Показники гуморального та клітинного імунітету у хворих на бронхіальну астму дітей після тримісячного курсу застосування кетотифену практично наближаються до показників здорових дітей контрольної групи, та достовірно відрізняються від показників дітей у ремісії хвороби без медикаментозної терапії. Збільшення числа Т-лімфоцитів, зниження абсолютної кількості В-лімфоцитів, підвищення рівней IgG, IgA вказують на зниження функціональної напруженості імунної системи після застосування кетотифену і дозволяє досягнути показників імунного статусу здорових дітей.

Для вирішення наступних задач проведене вивчення віддалених результатів клінічної ефективності пролонгованої терапії кетотифеном дітей, хворих на бронхіальну астму. 71-й дитині, хворій на БА, що мешкає в м.Сайда, призначили кетотифен за вищеописаною схемою. 30 дітей, які не отримували кетотифен, склали групу контролю. Клінічна характеристика показала, що між дітьми експериментальної та контрольної груп не було статистично достовірної різниці.

Проаналізована динаміка окремих симптомів загострення астми та кінцевий результат, який оцінювали в балах. Відсутність важких нападів задухи при отриманні кетотифену та протягом 6-ти місяців після закінчення курсу – оцінювали в 5 балів. 4 балами характеризували відсутність нападів задухи при отриманні препарату та протягом 3-х місяців після закінчення курсу лікування кетотифеном. Відсутність важких нападів задухи при спостереженні за хворим, але при наявності її еквівалентів у вигляді кашлю та задухи при физічному навантаженні – оцінювали у 3 бали. При незначному позитивному ефекті, який проявлявся у зменшенні кількості нападів задухи та їх важкості, надавали 2 бали. В один бал оцінювали відсутність поліпшення стану хворого після лікування.

Результати дослідження показали, що батьки хворих дітей, після прийому препарату, відзначали підвищення рухливої активності дитини, порідшення нападів задухи та зменшення їх тяжкості, зншення інтенсивності ранкового кашлю і задишки та порідшення прийомів бронхолітичних препаратів. У цих дітей скоротилась захворюваність на гостру респіраторно-вірусну інфекцію (ГРВІ) та зменшилось кількість госпіталізацій. У 46,4% дітей, що пролонговано приймали кетотифен, кашель був відсутній.

На початку спостережень за групами дітей встановлено, що кількість нападів задухи на тиждень у дітей в обох групах (дослідної та контрольної) була практично рівною і складала 2,7±1,2 у дітей, яким надалі був призначений кетотифен, і 2,9±1,1 у дітей контрольної групи. В подальшому, аналіз симптомів показав, що у дітей контрольної групи через 1 рік кількість нападів задухи не зменшилась (2,6±1,0), а у дітей, що отримували кетотифен, кількість нападів на тиждень скоротилось до 0,7±0.3 (p<0,05). Значно скоротилася кількість госпіталізацій в клініку протягом року дітей, що приймали кетотифен: з 2,8±0,8 на початку спостережень до 0,6±0,2, тобто в 4 рази (p<0,05). Частота госпіталізацій у дітей в групі контролю склала: 3,3±0,8 на початку спостережень та 2,4±1,1 через 1 рік. Діти, що отримували в терапії кетотифен, стали значно рідше приймати бронхолітичні препарати. Так, на початку спостережень частота інгаляцій бронхолітичних препаратів скдала у них 11,8±1,9 на тиждень, а наприкінці року – і 3,2±0,6. Такої динаміки не відзначали у дітей з групи контролю.

У дітей, що отримували кетотифен, знизилась частота захворюваності ГРВІ від 4,8±1,4 до 0,9±0,3 на рік. У контрольної груп дітей середні показники частоти ГРВІ за час спостереження складали 4,6±1,3 та 3,9±1,0 через рік. В клініці м.Сайда (Ліван) у більшості дітей, хворих на БА, - 88,9% ефективність терапії кетотифеном оцінена як добра.

Водночас спостерігали 162 дітини з бронхіальною астмою віком від 2 до 12 років, що мешкають у м. Запоріжжя. З них 40 % - діти раннього віку. Кетотифен призначали: хворим з середньотяжким перебігом астми та тривалістю захворювання від 3 місяців до кількох років, після ліквідації гострого періоду хвороби традиційними методами (перша група хворих – 41 дитина); або хворим, що одержували специфічну гіпосенсибілізацію при малій її ефективності (друга група – 65 дітей); чи при відміні гормонів після тривалої глюкокортикоїдної терапії у хворих з тяжким перебігом бронхіальної астми за останні 1,5 –2 місяці на тлі призначення гормонів у мінімальній дозі та після відміни на 12 місяців (третя група-12 дітей). Результати проведеного лікування показали, що в 1-й групі відмінний ефект був у 19 хворих дітей (46,3%), добрий – у 6 (14,6%), задовільний – у 8 (19,5%), слабо позитивний – у 3 (7,3%). У 5-ти хворих (12,1%), яких лікували кетотифеном менше 3 місяців, ефект був відсутній. У 2-й групі при поєднанні терапії кетотифеном з специфічноїю гіпосенсибілізацією, відмінний результат відзначено у 34 хворих(52,3%), хороший- у 10 (15,3%), задовільний – у 13 (20%), слабкий – у 5 (7,6%), без ефекту – у 3 (4,6%). У 3-й группі у всіх хворих ефект застосування кетотифену був оцінений як відмінний.

Оцінюючи ефективність застосування кетотифену в балах, відзначали, що у 65 дітей (55%) ефект був оцінений у 5 балів. У 4 бали був оцінений ефект у 16 дітей (13,5%). Задовільний результат – 3 бали одержала 21 дитина (17,7%), 2 бали отримали 8 (6,7%) дітей. Не мали ефекту – 1 бал – 8 дітей (6,7%). Таким чином, при тривалому лікуванні кетотифеном дітей, хворих на бронхіальну астму, позитивний ефект (4 і 5 балів) відзначено у 81 хворго, що становить 69%.

На підставі проведеного дослідження прийшли до висновку, що застосування кетотифену у дітей, хворих на БА, запобігає загостренню хвороби та подовжує ремісію. Тривалість та глибина ремісії при застосуванні кетотифену пов’язана з тривалістю його застосування та тяжкістю перебігу хвороби. Тривалість застосування препарату повинна бути не менше 6-ти місяців. Призначення кетотифену при відміні глюкокортикоїдної терапії дає можливість попередити рецидив хвороби, пов’язаний з відміною глюкокортикоїдів.

Одержані результати хорошої клінічної ефективності терапії кетотифеном дітей, хворих на БА, корелює з показниками функції зовнішнього дихання, які на початку спостереження у всіх дітей були знижені. При повторному обстеженні показників спірографії після двотижневого курсу прийому кетотифену, було виявлено більш виражене покращення функції зовнішнього дихання у порівнянні з групою контролю. Так, слід відзначити, що форсована життєва ємність легенів (ФЖЄЛ) в дослідній групі дітей складає 110±12%, а у групі контролю – 89±15%. Об’єм форсованого видиху (ОФВ), рівний , відповідно в групах 105±13% та 83±22%, що достовірно відрізняються (p<0,05). Показники пікової об’ємної швидкості видиху (ПОШ) у дітей дослідної групи склали 99±14%, що достовірно перевищує значення ПОШ (79±26%) у дітей з групи контролю (p<0,05). Встановлено достовірну різницю в групах та між показниками максимальної об’ємної швидкості в момент видоху 25% ЖЕЛ (МОС25), які склали 81±24% у контрольній групі та 98±11% у дослідній групі (p<0,05). Значення максимальної об’ємної швидкості в момент видоху 50% ЖЕЛ (МОС50) – 78±29% у хворих групи контролю є також достовірно менше показників у дітей у дослідній групі, які склали 92±13%.

Отже, у дітей, хворих на бронхіальну астму, у процесі терапії кетотифеном відновлюється прохідність як дрібних, так і великих бронхів більш повно, ніж у групі контролю.

Для підтвердження гіпотези про те, що кетотифен може попереджати гострі бронхоспастичні реакції, проведено клініко-експериментальне дослідження, яке базується на порівняльних оцінках рандомізованих груп дітей, хворих на БА, співставних за результатами клінічних спостережень. У ході попередньо проведеного тесту з навантаженням на велоергометрі було відмічено, що відібрані хворі на бронхіальну астму реагували зниженням ПШВ більше 10% від вихідних значень. У ході проведення клінічного експерименту у хворих застосовували перехресний метод клінічного контролю. При фізичному навантаженні у всіх дітей значення ПШВ зменшилось, а відсоток зниження ПШВ в обох групах був більше 15 % від належних значень і практично не розрізнявся у групах. При повторному дослідженні значення ПШВ після навантаження у дітей, що отримували кетотифен достовірно вище значень ПШВ у дітей, що не лікувались препаратом. Відсоток падіння ПШВ, що характеризує ступінь вираженості реакції бронхоконстрикції на фізичне навантаження, у групі дітей, що отримували кетотифен, в два рази менше, ніж у групі контролю (p<0,05). На третьому етапі досліджень встановлено, що у дітей , які одержували кетотифен раніше, зберігається відсутність феномену бронхіальної гіперреактивності, який на початку експерименту був показником для відбору хворих. Достовірні зміни індексу відсотку падіння (ІВП н), що відображує ступінь констрикції бронхів у відповідь на фізичне навантаження, спостерігали у дітей першої групи через 14 днів прийому кетотифену, та й надалі.

Таким чином, вивчивши динаміку зміни функції зовнішнього дихання за показниками ПШВ у дітей, хворих на БА, що отримували кетотифен, виявили, що у дітей помітно знижувалась чутливість до фізичного навантаження та значна більшість з них переставала реагувати на провокаційний тест.

За матеріалами “Програми контролю безпеки прийому ліків Великобританії” [1984], єдиним суттєвим побічним ефектом прийому кетотифену були тимчасові седативні явища, що спостерігались у 14% хворих. Подальше дослідження присвячене виявленню ступеню можливого впливу кетотифену на деякі функції психічної адаптації дитини, хворої на бронхіальну астму. Обраний такий психологічний показник, як увага, що інтегративно відображає наступні психологічні характеристики: сонливість, загальмованість та зосередженість. У експерименті брало участь 10 дітей, хворих на БА, віком від 10 до 14 років. Експеримент проводився у два етапа. Перше тестування проводилось до застосування медичних препаратів – кетотифену, друге – через 15 днів після початку лікування. Для вивчення уваги використовувався коректурний метод. Показник рівня концентрації уваги при проведенні повторного тестування збільшувався. При виконанні коректурних проб з таблицями Ландольдта середній показник рівня концентрації уваги виріс від 10,1 до 13,69. Якщо при першому тестуванні пацієнти припускали в середньому 10 помилок, то при повторному – лише 7. Поліпшення спостерігається у 90% досліджуваних дітей, які приймали участь у тестуванні.

Під час дослідження рівню концентрації уваги у хворих дітей за допомогою таблиці Бурдона – Анфімова, визначено покращення даного показника у 100% пацієнтів. Так, показник рівня концентрації уваги збільшився від 18,1 до 47, 36, а середній показник помилок, що допускались, знизився з 18 до 5. Також зменшилась найбільша кількість помилок, що допускались – з 24 при першому дослідженні до 8 при повторному. У кінці спостережень поліпшення ступеню концентрації уваги також показав субтест “шифрування”. Темп виконання завдання з кільцями Ландольдта виріс у першу хвилину від 120 знаків у першому тестуванні до 127 знаків при повторному тестуванні, а за другу хвилину – від 117 знаків при першому тестуванні до 124 знаків при повторному тестуванні.

Знизився показник стомленості від 3% до 2%. При дослідженні темпу виконання завдання при допомозі таблиці Бурдона –Анфімова відзначено, що середній показник опрацьованих знаків виріс від 134 до 166 знаків за першу хвилину тестування та від 115 до 169 знаків, опрацьованих за другу хвилину спостереження. При цьому стомленість у першому тестуванні склала 15%, а у другому- спостерігалось поліпшення працездатності пацієнтів на 2%. За результатами субтеста “шифрування”-теста Векслера також виявили, що показник темпу виконання завдання при повторному тестуванні збільшився , а рівень стомлюваності дітей при виконанні завдання знизився від 26% до 17%.

Таким чином, темп виконання завдань при повторному тестуванні збільшився, рівень стомлюваності пацієнтів зменшився, а в одному з тестів (таблиця Бурдона-Анфімова) протягом 1-2 хвилин роботи спостерігалось покращення працездатності. При повторному тестуванні після застосування кетотифену спостерігається значне поліпшення всіх цих показників. Вважаемо це результатом поліпшення соматичного стану хворих дітей та покращення психологічного контакту між лікарем та пацієнтом.

Отже, одержані дані свідчать про те, що позитивний клінічний ефект від використання кетотифену при терапії дітей, хворих на бронхіальну астму, отримано після тривалого застосування препарату – від 6 місяців до одного року.

ВИСНОВКИ

1.У роботі надане наукове обгрунтування доцільності використання та доведена клінічна ефективність тривалого застосування кетотифену у дітей, що страждають на бронхіальну астму, з вираженим клінічним ефектом без виникнення ускладнень в умовах промислового центру м.Запоріжжя (Україна) та м.Сайда (Ліван).

2.Кетотифен при тривалому застосуванні у тварин з модульованим хронічним алергічним бронхопневмонітом чинить виражену протизапальну дію і сприяє відновленню морфологічної картини будови трахеобронхіального дерева.

3.У гострому періоді астми імунологічний статус характеризується змінами клітинної та гуморальної ланок імунітету. Тривале призначення кетотифену чинить імуномоделюючу дію, дозволяє ліквідувати запальні симптоми, що веде до зменшення гіперреактивності бронхів та забезпечує контроль за захворюванням.

4.Тривале застосування кетотифену для лікування дітей, хворих на бронхіальну астму, у дозі 1-2 мг на добу ефективно у 88,9% дітей у Лівані та 69% дітей у м. Запоріжжя. Тривалість ремісії досягає 6 місяців і більше, підвищується ефективність специфічної імуновакцинації та дозволяє зменшити дозу бронхолітичних препаратів у три рази.

5.Застосування кетотифену в дозі 1,0-2 мг два рази на добу сприяє відновленню функції зовнішнього дихання, знижує гіперреактивність бронхів у дітей, хворих на бронхіальну астму, підвищує їх толерантність до фізичного навантаження.

6.Тривале призначення кетотифену не впливає на концентрацію уваги та процеси зосередженості у дітей, хворрих на бонхіальну астму.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Кетотифен доцільно застосовувати у дітей раннього віку, хворих на бронхіальну астму, тривало: від 6 місяців до 1 року. Доза препарату складає від 1 до 2 мг на добу.

2.Призначення кетотифену дітям, хворим на бронхіальну астму, одночасно з курсом специфічної гіпосенсибілізації підвищує ефективність терапії та запобігає виникненню ускладнень.

3.Застосування кетотифену у хворих з тяжким перебігом астми дає можливість зменшити дозу системних глюкокортикостероїдів.

4.У дітей, хворих на бронхіальну астму, після застосування кетотифену стає нижчою гіперреактивність бронхів та підвищується толерантність до фізічного навантаження.

5.Тривале застосування кетотифену в діапазоні від 1 до 2 мг на добу добре переноситься

хворими на бронхіальну астму дітьми та не супроводжується пригніченням їх уваги та зниженням працездатності.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10. Эль-Мерхи Ф., Волошин Н.А., Казов М.В., Штанько И.Ф., Артюр Е.В., Иванов М.Е. Морфогенетическая роль лимфоцитов в слизистой оболочке бронхов на фоне моделирования аллергического бронхопневмонита// Internat. Jornal on Immunorehabilition .-1999.-N 12.- C.121.

АНОТАЦІЯ

Eль-Мерхі Ф. Ефективність пролонгованої терапії кетотифеном при бронхіальній астмі у дітей. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського, Сімферополь, 2001.

Дисертацію присвячено вивченню протизапальної та імуномодулюючої активності кетотифену при експериментальній бронхіальній астмі та в клінічних умовах у дітей, які страждають на бронхіальну астму та оптимізації способів його призначення. Встановлено, що кетотифен при тривалому застосуванні у тварин з модульованим хронічним алергічним бронхопневмонітом виявляє виражену протизапальну дію. Обстежено 21 здорова дитина, 101 хвора на бронхіальну астму дитина, яка мешкає у Лівані (м. Сайда), а також 162 дитини, які страждають на бронхіальну астму, мешканців м.Запоріжжя). Тривалість застосування кетотифену – від 6 місяців до 2 років у дозі 1,0-2,0 мг на день. Тривале застосування кетотифену виявляє імуномодулюючий ефект, підвищує толерантність до фізичного навантаження у дітей, хворих на бронхіальну астму, не впливає на концентрацію уваги та процеси зосередженості. Застосування кетотифену відповідно до запропонованої схеми, для лікування бронхіальної астми є ефективним у 88,9% хворих у м. Сайда та у 69% хворих в м. Запоріжжі та дозволяє знизити дозу бронхолітичних засобів у 3 рази, дозу системних глюкокортикоідів, зменшити важкість перебігу хвороби, подовжити ремісію та підвищити ефективність специфічної гіпосенсибілізації.

Ключові слова: бронхіальна астма, діти раннього віку, кетотифен.

АННОТАЦИЯ

Эль-Мерхи Ф. Эффективность пролонгированной терапии кетотифеном детей, больных бронхиальной астмой.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. Крымский государственный медицинский университет им.С.И. Георгиевского, Симферополь, 2001г.

Диссертация посвящена изучению противовоспалительной и иммунномодулирующей активности кетотифена при экспериментальной бронхиальной астме и в клинических условиях у детей, страдающих бронхиальной астмой, оптимизации схемы