МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

ФЕДОРОВА ОЛЬГА ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК 616.12. – 008. 331.1 – 07:615.03.

МОНІТОРИНГ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ В ОПТИМІЗАЦІЇ ДІАГНОСТИКИ ТА ЕФЕКТИВНОСТІ ВИБОРУ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ПРИ ГІПЕРТОНІЧНІЙ ХВОРОБІ

14.01.11. - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі терапії Київській медичній академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор

Швець Наталія Іванівна,

завідувач кафедри терапії

Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

№ 2;

доктор медичних наук, професор Мазурець Олександр Федорович, Кримський медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії

№ 1.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, відділ гіпертонічної хвороби (м. Київ).

Захист відбудеться 22.06.2001 р. о 12 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради К 52.600.01 в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

(95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України

(95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7)

Автореферат розісланий 20 травня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради О. А. Хренов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпертонічна хвороба або есенціальна гіпертензія (ЕГ) є однією з найрозповсюдженіших патологій серцево-судинної системи як у всьому світі [Кушаковский М.С., 1995; Оганов Р.Г., 1999; Zaundad F., 1996], так і в Україні [Смірнова І.П. та співавт., 1998; Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001] і є одним з факторів ризику розвитку ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, мозкового інсульту, гострої і хронічної серцевої недостатності, порушень серцевого ритму і провідності, раптової смерті [Гогин Е.Е., 1997; Арабидзе Г.Г. и соавт., 1999; Stimpel M., 1996].

З появою і застосуванням амбулаторного добового моніторингу артеріального тиску з’явились нові можливості у діагностиці артеріальних гіпертензій, виборі та контролі ефективності гіпотензивної терапії [Кобалава Ж.Д., 1997; Сіренко Ю.М., 2001; White W.B., 1997]. Показники добового моніторингу артеріального тиску найповніше відбивають тяжкість гіпертензії та її прогноз, що доведено в дослідженнях останніх 10 років [Ольбинская Л.И. та співавт., 1998; Omboni S. et al., 1998; .Zelveian P.et al., 1999].

Проте насьогодні недостатньо вивчена відтворюваність основних показників МАТ на протязі двох або трьох діб [Горбунов В.М. и соавт., 1999]. При великій кількості досліджень про роль ступеня нічного зниження артеріального тиску у формуванні гіпертрофії лівого шлуночку причинно-наслідкові взаємозв?язки між ними нез?ясовані [Волков Е.С.,Мазур Е. С., 2000; Гончарук В. Д., Баюс Р. М., 2000]. Насьогодні незрозуміло, чи є підвищена варіабельність артеріального тиску передумовою або наслідком ураження органів-мішеней [Леонова М.В.и соавт., 1997; Verdecchia P. et al.,1994]. При достатній кількості досліджень з вивчення впливу різних гіпотензивних засобів, в тому числі інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, бета-адреноблокаторів, тіазидних діуретиків на коливання артеріального тиску (АТ) хворих на ЕГ, немає даних про прогностичне значення основних показників МАТ у хворих, що тривало приймали гіпотензивну терапію [Грацианский Н.А., 1997; Горбунов В.М. и соавт., 1997; Милягин В.А. и соавт., 2000; Задионченко В.С. и соавт., 2000; Сидоренко Б.А. и соавт., 2000; Mandal A.K. et al., 1997; Hansson L. et al., 1999].

Недостатньо проведено досліджень із застосуванням МАТ при лікуванні комбінацією інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, бета-адреноблокаторів, тіазидних діуретиків. Вплив цих комбінацій препаратів на коливання АТ на протязі різних інтервалів часу (6-18-24-48-72 годин) у хворих на ЕГ також вивчено недостатньо [Синицина М. М., Макарова Н. Б., 1997; Горбунов В. Г. и соавт., 1999; Крюков Н.Н., Качковский М.А., 1999; Markham A. et al., 1997; Staessen J.A. et al., 1999].

Залишається недостатньо дослідженим взаємозв’язок різних параметрів МАТ з клініко-функціональним станом хворих на ЕГ, станом їх внутрішньосерцевої гемодинаміки, структурно-функціональними змінами міокарду [Пекарский С.Е. и соавт., 1997; Пенькова М.Ю., 1997; Пішак В. П. та співавт., 2000; Kaplan N.M., 1998]. У зв’язку з цим вивчення показників МАТ у хворих на ЕГ в залежності від тяжкості захворювання, статі, типу гемодинаміки є актуальним.

Суперечливість даних про значимість основних показників МАТ, у тому числі варіабельності, ступеня нічного зниження АТ у прогресуванні ЕГ, недостатня ефективність лікування хворих на ЕГ визначають необхідність подальшого проведення досліджень з метою поглибленного визначення ступеня тяжкості ЕГ і її прогнозу, з розробкою диференційованих схем ефективної гіпотензивної терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом наукової теми “Дослідження клінічної ефективності інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту у хворих на ішемічну хворобу серця, артеріальні гіпертензії та серцеву недостатність” (№ держреєстрації 0198U009054), що розробляється на кафедрі терапії Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика. Самостійний внесок автора полягає у розробленні програми досліджень, опануванні методиками і проведенні дослідження клінічної ефективності інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту у хворих на артеріальні гіпертензії, а також аналізі результатів досліджень, формулюванні висновків, на основі яких розроблено практичні рекомендації і забезпечено впровадження їх у клінічну практику, що відображено в опублікованих працях.

Мета дослідження: удосконалення методики діагностики і фармакотерапії есенціальної гіпертензії на основі тривалого мониторингу артеріального тиску та оптимального використання деяких гіпотензивних і діуретичних препаратів.

Задачі дослідження:

1. Дослідити динаміку типів добового профілю артеріального тиску на протязі кількох діб і провести аналіз за даними тривалого моніторингу артеріального тиску основних типів перебігу есенціальної гіпертензії.

2. Вивчити гемодинамічне забезпечення дозованих фізичних навантажень і структурно-функціональний стан міокарду при різних варіантах перебігу есенціальної гіпертензії.

3. На основі показників гемодинамічного забезпечення дозованих фізичних навантажень і структурно-функціонального стану міокарду розробити математичну модель середньоденного, середньонічного артеріального тиску.

4. Дослідити ефективність монотерапії атенололом і еналаприла малеатом, а також комбінованої фармакотерапії – атенололом і еналаприла малеатом, комбінації їх з гідрохлортіазидом при різних варіантах перебігу есенціальної гіпертензії.

5. Розробити протоколи лікування хворих на есенціальну гіпертензію з урахуванням висхідної варіабельності і типів добового профілю артеріального тиску.

6. За результатами тривалого моніторингу артеріального тиску, беручи до уваги ефективність різних гіпотензивних і діуретичних препаратів, розробити методи фармакотерапевтичної профілактики ураження органів-мішеней в залежності від різних варіантів її перебігу.

Об?єкт дослідження. Діагностика та лікування есенціальної гіпертензії.

Предмет дослідження. Застосування моніторингу артеріального тиску в оптимізації діагностики та контролі ефективності гіпотензивної фармакотерапії при есенціальній гіпертензії.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети був використаний комплекс загальноклінічних та інструментальних методів дослідження. Інструментальні методи дослідження включали: електрокардіографію, велоергометрію для визначення толерантності до дозованих фізичних навантажень, ехокардіографію в М-режимі для дослідження гемодинамічного забезпечення дозованих фізичних навантажень, структурно-функціонального стану міокарда; моніторинг артеріального тиску на протязі двох-трьох діб для визначення основних показників добового профілю артеріального тиску.

Наукова новизна одержаних результатів: В роботі вперше при тривалому моніторингу артеріального тиску встановлені причинно-наслідкові взаємозв'язки між основними показниками моніторингу артеріального тиску (середніми значеннями, навантаженням тиском, добовим (циркадним) ритмом, варіабельністю артеріального тиску) зі змінами центральної та внутрішньосерцевої гемодинаміки, скоротливості міокарду та клініко-функціональним станом хворих на есенціальну гіпертензію.

Вперше на підставі даних гемодинамічного забезпечення фізичних навантажень та структурно-функціонального стану міокарда розроблена математична модель проспективної динаміки артеріального тиску на протязі доби.

Вперше вивчено вплив еналаприлу малеата, атенололу як при монотерапії, так і при їх комбінації, а також у комбінації їх з гідрохлортіазидом на добовий профіль артеріального тиску у взаємозв'язку зі змінами внутрішньосерцевої гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарду.

Вперше удосконалена розробка показань для диференційованої індивідуалізованої фармакотерапії хворих на есенціальну гіпертензію з урахуванням даних моніторинга артеріального тиску.

Вперше з урахуванням даних моніторингу артеріального тиску запропоновано алгоритм лікування есенціальної гіпертензії.

Практичне значення одержаних результатів: впровадження до широкої кардіологічної і терапевтичної практики методу МАТ дозволить найточніше визначати у хворих артеріальну гіпертензію, особливості клінічного перебігу ЕГ, в тому числі, виявити короткочасну мінливість АТ, стійкі добові (циркадні) ритми АТ, визначити періоди доби, які є найбільш небезпечними на можливі ускладнення, такі, як інфаркт міокарду, мозковий інсульт та ін., і таким чином, своєчасно їх попереджувати.

МАТ дозволить широко виявляти хворих з недостатньо та надмірно зниженим АТ вночі, хворих з нічною гіпертензією, хворих з високою варіабельністю АТ, які є групою великого ризику ураження органів-мішеней та розвитком фатальних ускладнень ЕГ.

Розроблені диференційовані індивідуалізовані схеми фармакотерапії ЕГ в залежності від особливостей добового профілю АТ дозволять проводити більш ефективну фармакотерапію ЕГ і запровадити в практику дієві і ефективні профілактичні заходи з попередження грізних ускладнень цієї патології.

Результати досліджень впроваджені у практичну діяльність терапевтичних відділень Київської міської клінічної лікарні № 16, вузлової лікарні станції Фастів Придніпровської залізниці, Головного військового клінічного шпиталю МО України, поліклініки № 2 для дорослих Шевченківського району м. Києва, в учбовий процес на кафедрі терапії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, на кафедрі військової терапії Української військово-медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “Огляд літератури” і який свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять приорітетний характер. Автор самостійно розробила програму дослідження, опанувала комплексом методів, необхідних для виконання задач. Згідно з розробленою програмою автор самостійно проводила відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування та контроль за ефективністю лікування. Автор самостійно виконувала усі методики дослідження, здійснила аналіз та статистичне опрацювання матеріалу. Автором створена обчислювальна програма управління комплексом баз даних по спостереженню за станом серцево-судинної системи, яка використана при проведенні множинного кореляційного аналізу. Особисто автором написані усі розділи дисертації, сформульовані основні положення, висновки та запропоновано практичні рекомендації, забезпечено впровадження їх у клінічну практику та відображено в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації було викладено на науково-практичній конференції “Реабілітація хворих похилого віку із захворюванннями серцево-судинної системи і церебральною судинною патологією” (м.Київ, 1997); на ХІV з’їзді терапевтів України (м.Київ, 1998), науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія і вік” (м.Київ, 1998), науково-практичній конференції, присвяченій 80-річчю заснування Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м.Київ, 1998), Українській науково-практичній конференції кардіологів і кардіохірургів з міжнародною участю"Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань" (м.Київ, 1999), на ІІІ Національному конгресі геронтологів і геріартрів України (м.Київ, 2000), на VI Конгресі кардіологів України (м.Київ, 2000).

Дисертація апробована на спільному засіданні кафедр терапії, кардіології і функціональної діагностики, сімейної медицини, клінічної імунології та алергології, терапії і ревматології, геронтології і геріартрії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика у червні 2000 року.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 наукових праць, 4 з них - у наукових фахових виданнях, що затверджені ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота виконана на 212 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 53 таблицями, 35 рисунками, складається із вступу, огляду літератури, глави, у якій викладена характеристика матеріалів та методів дослідження, трьох глав власних досліджень, обговорення результатів, висновків та практичних рекомендацій, додатків. Список використаних джерел містить 307 робіт, з них - 105 вітчизняних і 202 зарубіжних, що складає 38 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Робота грунтується на даних обстеження і лікування 263 хворих на м'яку (І ступінь) та помірну (ІІ ступінь) ЕГ (за класифікацією ВООЗ, 1999), віком від 35 до 59 років (в середньому 502,0 роки), які спостерігались амбулаторно у поліклініках м. Києва та лікувались стаціонарно у терапевтичних відділеннях Київської клінічної лікарні № 16. Серед обстежених хворих – 126 жінок, 137 чоловіків, тривалість захворювання хворих коливалася від 0,5 до 15 років, в середньому (6,30,3 роки).

У хворих була виключена вторинна (симптоматична) артеріальна гіпертензія на основі двохетапної схеми, яка рекомендована Всесоюзним кардіологічним науковим центром Академії медичних наук СРСР (ВКНЦ АМН СРСР, 1982 р.). Діагноз ЕГ встановлювали відповідно рекомендаціям експертної групи ВООЗ (1999) на основі клінічних, електрокардіографічних, ехокардіографічних, лабораторних даних. В результаті було виділено 86 хворих на м'яку ЕГ, 45 чоловіків та 41 жінка і 177 хворих на помірну ЕГ, з них чоловіків - 92, жінок - 85.

Хворих було також розподілено на групи в залежності від типу гемодинаміки. Згідно методиці, яка запропонована Замотаєвим І.П. і Дечко Є.П. (1975), хворі, у яких серцевий індекс (СІ) перевищував 3 л/хв/м2, виділені в групи з гіперкінетичним типом кровообігу, а хворі, у яких СІ не перевищував 3 л/хв/м2, - в групи з гіпокінетичним типом кровообігу.

Сформовано 4 основні групи в залежності від ступеня ЕГ і типу гемодинаміки. До І групи ввійшло 43 хворих на м'яку ЕГ з гіперкінетичним тип кровообігу, з них чоловіків - 23 (І А група), жінок - 20 (І Б група). До ІІ групи - 43 хворих на м'яку ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу, з них чоловіків - 22 (ІІ А група), жінок - 21 (ІІ Б група). ІІІ клінічну групу склали 88 хворих на помірну ЕГ і гіперкінетичний тип кровообігу, з них чоловіків - 45 (ІІІ А група), жінок - 43 (ІІІ Б група). ІV група нараховувала 89 хворих на помірну ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу (чоловіків - 47 (ІV А група), жінок - 42 (ІV Б група)). Контрольну групу склали практично здорові люди аналогічного віку, з них -жінок -20, чоловіків - 21.

Усі пацієнти були обстежені в однаковому обсязі. МАТ проводився амбулаторною системою моніторингу артеріального тиску ABPM-02, ABPM-02/М ("Meditech", Угорщина). На основі попередньо заданної програми на протязі 1-3 діб кожні 15 хвилин вдень та кожні 30 хвилин вночі вимірювали систолічний та діастолічний АТ та частоту пульса пацієнтів. За нічні години приймався час від 23 до 6 годин. Застосовувався осцилометричний метод реєстрації АТ. Результати МАТ аналізувались на комп'ютері IBM-486 за допомогою програми ABPMBASE 1.32. Аналізували наступні параметри: середньодобовий систолічний артеріальний тиск (САТсд), середньоденний систолічний артеріальний тиск (САТд), середньонічний систолічний артеріальний тиск (САТн), середньодобовий діастолічний артеріальний тиск (ДАТсд), середньоденний діастолічний артеріальний тиск (ДАТд), середньонічний діастолічний артеріальний тиск (ДАТн). ВарАТ за певний інтервал часу (1,2,3 доби, день, ніч) оцінювали за величиною стандартного відхилення систолічного, діастолічного АТ окремо для дня, ночі, доби (відповідно, ВарСАТд, ВарДАТд, ВарСАТн, ВарДАТн, ВарСАТсд, ВарДАТсд). ВарАТ вважалась високою, якщо перевищувала нормальні значення в будь-який період часу (день, ніч, доба). Виразність двофазного ритму систолічного, діастолічного, середнього АТ оцінювали за перепадом “ день-ніч”, або за ступенем нічного зниження АТ (відповідно, СНЗ САТ, СНЗ ДАТ, СНЗ СерАТ), який розраховувався за формулою: , де АТд – САТд/ДАТд, АТн – САТн/ДАТн. Частота підвищення АТ оцінювалася за індексом часу (ІЧ), що визначалася як відсоток змін АТ, під час яких перевищувались порогові значення АТ. Межа порогового АТ вдень була прийнята 140/90 мм рт. ст., вночі - 120/70 мм рт. ст. Розраховувався індекс площі гіпертензії (ІП) або “гіпертонічне навантаження” (Л. И. Ольбинская, А. И. Мартынов, Б. А. Хапаев, 1998).

Усім обстеженим хворим до і після лікування була проведена проба з дозованим фізичним навантаженням (ДФН) за допомогою велоергометрії сидячи на велоергометрі КЕ - 12 фірми "Медікор" (Угорщина ). Навантаження ступенево зростало. Перша ступінь навантаження складала 25 Вт (150 кГм/хв ) на протязі 5 хвилин. Кожна наступна ступінь перевищувала попередню на 25 Вт. Після кожного етапу проби - трьоххвилинний відпочинок, необхідний для реєстрації АТ, електрокардіограми і показників центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки, скоротливості міокарду, які досліджували методом ехокардіографії за допомогою ехокардіографа ПКА 4-01 з комп'ютерною обробкою отриманих даних. За допомогою ехокардіографії ми отримували ряд показників: кінцево-систолічний об'єм (КСО), кінцево-діастолічний об'єм лівого шлуночка (КДО), ударний об'єм крові (УО), хвилинний об'єм крові (ХОК), фракцію викиду лівого щлуночка (ФВ), масу міокарда лівого шлуночка (ММЛШ). Середній АТ (СерАТ), загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) розраховували за загальноприйнятою формулою (Фельдман С. Б., 1976). Усі отримані дані співвідносились з площею поверхні тіла хворого (S) для порівняльного аналізу, таким чином були розраховані: індекс КДО (ІКДО), індекс КСО (ІКСО), ударний індекс (УІ), серцевий індекс (СІ), питомий периферичний судинний опір (ППСО). Для клінічної характеристики анатомо-функціональних властивостей серця визначали товщину задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ), товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП), індекс маси міокарда лівого шлуночка (ІММЛШ), відносну товщину стінок міокарда лівого шлуночка (ВТСЛШ) за формулою W. H. Gaasch.

Обстеження хворих проводилось на початку лікування, через 1 місяць та через 6 місяців від початку лікування. У залежності від лікування, що проводилось, хворі були також розподілені на 4 групи. Після тижневого прийому плацебо методом рандомізаціїї сформовано 4 групи: 44 хворих на м'яку ЕГ (І А, І Б, ІІ А, ІІ Б групи) приймали атенолол (50-100 мг/добу) (підгрупа Ат), з них чоловіків - 23, жінок - 21; 42 хворих- еналаприлу малеат (10-40 мг/добу) (підгрупа Ен), з них чоловіків - 22, жінок - 20. 91 хворому на помірну ЕГ (ІІІ А, ІІІ Б, ІV А, ІV Б групи) призначили комбіновану дуплетну терапію (ДТ) атенололом (50-100 мг/добу) і еналаприлу малеатом (10-20 мг/добу), з них чоловіків - 47, жінок - 44. 86 хворих ІІІ і ІV групи приймали комбіновану триплетну терапію (ТТ) атенололом (25-50 мг/добу), еналаприла малеатом (5-20 мг/добу), гідрохлортіазидом (12,5-25 мг/добу), з них чоловіків – 45, жінок – 41. Лікування починали з мінімальної дози, поступово збільшували її до індивідуально ефективної (період титрування дози) протягом 1 місяця. Лікування вважали ефективним за умови поліпшення суб’єктивного і об’єктивного стану хворих і зниження середньодобового АТ на 10- 15% і більше у порівнянні з рівнем до лікування, підвищення толерантності до ДФН та оптимізації його гемодинамічного забезпечення. Протягом наступних 5 місяців продовжували лікування індивідуально підібраними дозами препаратів, після чого проводили контрольне обстеження хворих.

Статистична обробка результататів проводилась за програмою управління комплексом баз даних спостережень за станом серцево-судинної системи пацієнтів. Для розрахунків статистичних характеристик використовувалась функція розподілу Гаусса, достовірність різниці між середніми величинами визначалась за t критерієм Ст'юдента. Різниця вважалась статистично достовірною при рівні ймовірності p<0,05. Результати досліджень були піддані також множинному нелінійному кореляційному аналізу, що грунтується на вирівнюванні і нормалізації монотонних кореляційних зв'язків [Алексеев Г. А., 1972; Рождественский А. В., 1974].

Результати дослідження та їх обговорення. Визначено, що показники добового МАТ, у тому числі і ступінь нічного зниження АТ, відтворюються протягом 2-3-х діб в усіх групах хворих на ЕГ. З аналізу середньодобових, середньоденних і середньонічних показників САТ, ДАТ та їх індексів часу і площі у хворих на м’яку та помірну ЕГ ми відзначили, що ці показники у групах хворих між собою істотно відрізняються. Це стосується не тільки вищеназваних показників, а і ступеня нічного зниження САТ, ДАТ, СерАТ. У хворих на м’яку ЕГ відзначений переважно тип добового профілю "діпери", а у хворих на помірну ЕГ спостерігалися усі чотири типи добового профілю АТ. Проте істотних розходжень за варіабельністю САТ, ДАТ серед хворих на м'яку та помірну ЕГ нами відзначено не було.

Дані гемодинамічного забезпечення ДФН у хворих на помірну ЕГ підтвердили загальновідомий факт про те, що при зростанні ступені тяжкості ЕГ вже на ранніх етапах навантаження порушується як скоротлива функція серця, так і механізм Франка-Старлінга, що відразу позначається на такому інтегральному показнику, як СІ. Аналізуючи показники структурно-функціонального стану міокарда, як-от, ММ, ІММЛШ ми не виявили суттєвих розходжень у висхідній масі міокарду хворих на м’яку та помірну ЕГ.

Як і у здорових осіб, у хворих на м?яку ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу спостерігався незмінений (з фізіологічним зниженням АТ вночі) добовий профіль АТ "діпери". ВарАТ (ВарСАТд, ВарСАТн, ВарСАТсд) у жінок виявилась достовірно вищою (p<0,001) не тільки у порівнянні із здоровими особами, а і з чоловіками відповідної групи. У чоловіків, хворих на м'яку ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу висхідна ВарАТ не перевищувала норми.

У хворих на м'яку ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу у показниках МАТ нами відмічені дещо інші зміни. Висхідна ВарАТ чоловіків, хворих на м'яку ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу, була вище норми, а у жінок відповідної групи не перевищувала її. Окрім підвищеної ВарАТ у чоловіків з м’якою ЕГ і гіпокінетичним типом кровообігу, визначено переважання типу добового профілю "нон-діпери", а у жінок відповідної групи -"діпери". Таким чином, у хворих на м’яку ЕГ в основному спостерігаються типи добового профілю АТ "діпери" (за виключенням чоловіків з гіпокінетичним, жінок - з гіперкінетичним типом кровообігу) і відзначена висока ВарАТ у чоловіків з гіпокінетичним та у жінок з гіперкінетичним типом кровообігу. Зважаючи на те, що найчастішим ускладненням м'якої ЕГ є мозковий інсульт, можна зробити висновок, що висока ВарАТ є незалежним чинником ризику його розвитку. Про такі загрозливі ускладнення артеріальної гіпертензії свідчать дані Мазур Е. С., 1999; Verdecchia P. et al., 1994; Zelveian P. et al., 1999.

Аналіз гемодинамічного забезпечення ДФН виявив у хворих на м'яку ЕГ зниження приросту УІ та СІ, ФВ вже на стандартному навантаженні. Особливо такі патологічні зміни спостерігались у жінок з гіперкінетичним типом кровообігу (І Б група). У хворих на м'яку ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу окрім вищеозначених змін виявлені вищі у порівнянні з гіперкінетичним типом, що закономірно, величини ППСО, і нижчі значення серцевого викиду. Але у жінок відповідної групи виявились достовірно нижчими у порівнянні з чоловіками не тільки рівні САТ, ДАТ, ІРС як у стані спокою, так і на стандартному навантаженні, а і ППСО.

У хворих на помірну ЕГ ми відзначали частіші (85%) порушення добового ритму АТ за СНЗ СерАТ ("гіпер-діпери", "нон-діпери" і "найт-пікери").

Досліджуючи показники МАТ в залежності від гемодинамічного типу нами виявлено, що у чоловіків, хворих на помірну ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу спостерігалась нормальна висхідна ВарАТ на протязі доби, дня, ночі. Разом з тим добовий профіль (ритм) середнього АТ був змінений, тобто спостерігались усі чотири типи добового ритму АТ (46,7%-"діпери", 11,1% - "гіпер-діпери", 31,1% -"нон-діпери", 11,1% - "найт-пікери"). У чоловіків, хворих на помірну ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу спостерігалась підвищена ВарАТ у різні періоди доби. Добовий ритм АТ був змінений у переважній більшості хворих, тобто "діпери" складали усього 34%, а "гіпер-діпери" -23,4%, "нон-діпери" - 29,8%, "найт-пікери" - 12,8%. Таким чином, у чоловіків, хворих на помірну ЕГ незалежно від гемодинамічного типу у 42,2-42,6% хворих спостерігався СНЗ СерАТ <10% (тип добового ритму СерАТ - "нон-діпери" і "найт-пікери"). Треба відзначити, що рівні САТсд, ДАТсд, САТд, ДАТд, САТн, ДАТн, їх індекси часу і площі достовірно між собою не відрізнялися. Отже, у чоловіків з помірною ЕГ і гіпокінетичним типом кровообігу, як і у чоловіків з м'якою ЕГ спостерігалась підвищена ВарАТ, тобто і гірший прогноз ЕГ.

У жінок, хворих на помірну ЕГ як з гіперкінетичним, так і з гіпокінетичним типом кровообігу спостерігалась висока ВарАТ. У жінок з гіпокінетичним типом кровообігу достовірно вищою була ВарСАТд (p<0,001) у порівнянні з чоловіками відповідної групи, у яких теж відзначена висока ВарАТ. Добові ритми АТ у жінок, хворих на помірну ЕГ також були змінені. Тип добового ритму з фізіологічним зниженням АТ (“діпери”) спостерігався тільки у 20,9% жінок з гіперкінетичним і у 26,2% жінок з гіпокінетичним типом кровообігу.

З аналізу структурно-функціонального стану міокарду хворих на помірну ЕГ видно, що незважаючи на те, що ІММЛШ у хворих не перевищував норми, товщина стінок лівого шлуночку (ТМШП, ТЗСЛШ) достовірно була вищою у чоловіків, хворих на помірну ЕГ, ніж у хворих на м'яку ЕГ. Враховуючи те, що саме при помірній ЕГ відбуваються зміни добового ритму АТ, наше дослідження підтвердило, що з формуванням гіпертрофії лівого шлуночка спрацьовують адаптаційні механізми регуляції АТ, тобто відбуваються органічні зміни у судинній стінці, що призводить до її ригідності, при цьому зменшуються середньодобові коливання АТ, що і призводить до стабілізації ЕГ. Але не можна робити висновків щодо тяжкості ЕГ з огляду тільки на ступінь нічного зниження АТ. І висока ВарАТ на протязі коротких інтервалів часу, і порушення фізіологічного добового ритму ("гіпер-діпери", “нон-діпери”, “найт-пікери”) призводять до більшого навантаження на серце, тим самим сприяють розвитку у хворих гіпертрофії лівого щлуночку [Fratolla A. et al., 1993].

Друга частина досліджень включала аналіз множинних кореляційних зв'язків між САТд, ДАТд, САТн, ДАТн та САТ, ДАТ, УІ, СІ, ФВ, ППСО, їх приростами на стандарному навантаженні, а також ІММЛШ. В результаті спільного дослідження зв'язку показників МАТ, гемодинамічного забезпечення ДФН і структурно-функціонального стану міокарду методом множинної нелінійної кореляції, що грунтується на вирівнюванні та нормалізації кореляційних зв'язків, побудовані моделі середньоденних і середньонічних показників САТ, ДАТ у хворих на м'яку та помірну ЕГ в залежності від статі і гемодинамічного типу кровообігу. Таким чином, спираючись на дані гемодинамічного забезпечення стандартного ДФН, нами було розраховано можливий середньоденний та середньонічний артеріальний тиск (САТд, САТн, ДАТд, ДАТн), який співпадав з САТд, САТн, ДАТд, ДАТн при проведенні тривалого МАТ. У подальшому за формулою можливе розрахування СНЗ САТ, СНЗ ДАТ, СНЗ СерАТ і визначення типу добового профілю АТ. Тобто, зміни АТ протягом дня і ночі можна з великою ймовірністю прогнозувати, враховуючи основні показники гемодинамічного забезпечення стандартного ДФН і структурно-функціонального стану міокарду.

Третя частина досліджень включала аналіз різних протоколів лікування у хворих на м'яку та помірну ЕГ в залежності від типу гемодинаміки. Після лікування атенололом при однаковому рівні зниження середньодобових показників САТ, ДАТ і, відповідно, індексів"перевантаження тиском" у чоловіків, хворих на м'яку ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу (І А), висхідна нормальна ВарАТ змінилась на підвищену, з'явились типи добового профілю "нон-діпери", "гіпер-діпери", "найт-пікери", а у хворих з гіпокінетичним типом - нормальна висхідна ВарАТ не змінилась, достовірно збільшилась кількість хворих з типом добового профілю СерАТ "діпери". Крім того, у чоловіків, хворих на ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу після лікування атенололом толерантність до ДФН не підвищилась, а на стандартному навантаженні достовірно підвищився ІКСО (2,761,18%; p<0,05), збільшився ППСО (7,952,58%; p<0,05), тоді як у хворих на м'яку ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу відбулись протилежні зміни - збільшився серцевий викид, достовірно зменшився ППСО (-17,481,73%; p<0,001). Незважаючи на те, що у чоловіків, хворих на м'яку ЕГ ознак ремоделювання міокарду не було виявлено, в групі чоловіків, хворих на м'яку ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу (І А група), після лікування атенололом збільшилась, хоч і недостовірно ТЗСЛШ (0,720,05%; p>0,05), коли в групі чоловіків з гіпокінетичним типом кровообігу подібних змін не відбулось. Таким чином, в результаті нашого дослідження виявилась різна ефективність атенололу при полярних гемодинамічних типах кровообігу. Цей результат нами пояснюється тим, і це співпадає з думкою ряду авторів [A. Amery, L.Bellet et al., 1976], що ефект гіпотензивної дії атенололу визначається реакцією периферичних судин, а не зниженням серцевого викиду. Тобто, у чоловіків, хворих на м'яку ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу внаслідок гемодинамічно обумовленого високого периферичного судинного опору, гемодинамічна реалізація гіпотензивного ефекту краща. У жінок, хворих на м'яку ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу, які приймали атенолол, гемодинамічна реалізація гіпотензивного ефекту проявилась достовірним зменшенням ІКСО (-6,840,77%; p<0,001), в результаті чого збільшилась ФВ (6,760,58%; p<0,001) і достовірно на 21,5% (p<0,001) зменшився ППСО. У цій групі хворих висхідна підвищена ВарАТ змінилась на нормальну, хоч достовірно і не змінились типи добового профілю. У жінок, хворих на м'яку ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу, на відміну від чоловіків після шестимісячного прийому атенололу не тільки не з'явились позитивні гемодинамічні ефекти, а навіть підвищилась ВарСАТд (14,768,41%; p>0,05), ВарДАТн (37,0111,27%; p<0,05), зменшилась кількість хворих з добовим профілем СерАТ "діпери", збільшилась кількість хворих з добовим профілем "гіпер-діпери".

Після шестимісячної терапії еналаприлом при однаковому ступеню зниження середніх значень САТ, ДАТ за добу, день, ніч нами відмічені різні гемодинамічні ефекти, а також не однонаправлені зміни добового профілю артеріального тиску у чоловіків і жінок, хворих на м'яку ЕГ з різними гемодинамічними типами. У чоловіків з гіперкінетичним типом кровообігу покращення гемодинамічних показників ДФН проявилось у зниженні та нормалізації СІ (-9,862,4%; p>0,05), підвищенні ФВ (5,050,45%; p>0,05) на стандартному навантаженні. При чому в цій групі хворих ТМШП і ТЗСЛШ достовірно зменшились (p<0,05). У хворих цієї групи відбулись позитивні зміни у показниках МАТ: збільшилась кількість хворих з добовим профілем "діпери", а нормальна висхідна ВарАТ достовірно не змінилась. У чоловіків з гіпокінетичним типом кровообігу в результаті терапії еналаприлом переносимість ДФН достовірно не підвищилась, гемодинамічне забезпечення їх погіршилось за рахунок достовірного збільшення ІКСО у стані спокою (2,580,59%; p<0,005) і недостовірного зниження його на стандартному навантаженні, а також за рахунок достовірного зниження ФВ на стандартному навантаженні (-4,260,65%; p<0,001). Показники добового профілю АТ у хворих цієї групи суттєво змінились: після терапії еналаприлом підвищилась, хоч і недостовірно, ВарАД, зросла не тільки кількість хворих з добовим профілем "діпери", а і з добовим профілем "гіпер-діпери". Треба зазначити, що у цій групі хворих достовірно збільшилась ТМШП і ТЗСЛШ при достовірно не зміненому ІММЛШ. Тобто, отримані нами дані узгоджуються з даними Пекарского С.Е., Ворожцовой И.Н., 1997, Verdecchia P. et al., 1994, які доводять, що розвиток гіпертрофії лівого шлуночку тісно пов'язаний з порушеним добовим ритмом АТ, а регресія гіпертрофії лівого шлуночку пов'язана з нормалізацією цього ритму. Вищеназвані автори зазначають, що ці зміни не залежать від віку і статі. У нашому дослідженні у жінок, хворих на м'яку ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу, відбувались протилежні зміни: достовірно знизилась підвищена висхідна ВарАТ, не змінилась нормальна ВарДАТд, ВарДАТн, збільшилась кількість хворих з типом добового профілю СерАТ "діпери", не змінилась нормальна геометрія лівого шлуночку. Покращення показників гемодинамічного забезпечення ДФН підтвердило отримані результати. У жінок з гіперкінетичним типом кровообігу після лікування еналаприлом суттєво збільшилась кількість хворих із зміненим добовим профілем АТ, підвищена висхідна ВарАТ не наблизилась до нормальної, підвищилась, хоч і недостовірно, ВарАТ у тих хворих, у яких вона була нормальною. При цьому у жінок цієї групи ми не спостерігали підвищення переносимості ДФН, а на стандартному навантаженні ми спостерігали збільшення ІКСО, за рахунок чого достовірно зменшувалась і ФВ. Зміни структури міокарду також відбувались, але збільшення ТМШП, ТЗСЛШ було недостовірним. Таким чином, після лікування еналаприлом нами були виявлені не тільки різні гемодинамічні ефекти еналаприлу, а і різний вплив його на добовий профіль АТ. Треба зазначити, що у хворих на м’яку ЕГ виникли побічні явища, які потребували відміни препратів. Так, при застосуванні атенололу у 1 (2,3%) хворого виникла стійка брадикардія, у 2 (4,5%) хворих - слабкість у м’язах, при застосуванні еналаприлу у 6 (4,7%) хворих через 1 місяць від початку лікування виник стійкий кашель, у 1 (2,4%) хворого- диспептичні явища.

Проведений порівняльний аналіз ефективності двох видів комбінованої гіпотензивної терапії у хворих на помірну ЕГ з гіперкінетичним та гіпокінетичним типом кровообігу показав, що практично в усіх групах хворих істотно поліпшився суб'єктивний стан, знизився середньодобовий, середньоденний САТ, ДАТ, унаслідок чого знизилися й індекси "перевантаження тиском" (ІЧ САТ/ДАТ, ІП САТ/ДАТ). Комбіноване застосування атенололу і еналаприлу (ДТ) привело до підвищення переносимості ДФН у чоловіків, хворих на помірну ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу. У цих хворих більш економною стала робота серця за рахунок зменшення УІ та ЧСС. Процеси ремоделювання міокарду були уповільнені, достовірно зменшилась ТМШП і ТЗСЛШ. Динаміка добового профілю АТ була теж позитивною. Нормальна ВарАТ не підвищилась, кількість хворих з добовим ритмом АТ "діпери" достовірно підвищилась. Застосування комбінації атенололу і еналаприлу у чоловіків з гіпокінетичним типом кровообігу несприятливо вплинуло на добовий профіль АТ: підвищена ВарАТ не нормалізувалась, а нормальна висхідна ВарАТ достовірно підвищилась за рахунок ВарДАТн (p<0,05). У цій групі хворих не відбулось не тільки позитивних змін у гемодинамічному забезпеченні ДФН, а і поглибились процеси ремоделювання міокарду.

Відзначена низька клінічна ефективність вищеназваної комбінації у жінок, хворих на помірну ЕГ незалежно від гемодинамічного типу кровообігу. У них висока висхідна ВарАТ не змінилась на нормальну, а стала ще вищою, змінені добові ритми АТ не нормалізувались, збльшилась кількість хворих "нон-діпери" і "найт-пікери". Негативні зміни у добовому профілі АТ підтвердились відсутністю нормалізації гемодинамічної структури на фізичному навантаженні. У жінок з гіперкінетичним типом кровообігу достовірно підвищився СІ (4,301,87%; p<0,001), тобто поглибились гемодинамічні розлади, а у жінок з гіпокінетичним гемодинамічним типом високий ППСО достовірно підвищився вже у стані спокою (7,692,66%; p<0,05). У жінок, хворих на помірну ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу збільшилась, хоч і недостовірно ТМШП і ТЗСЛШ (відповідно, на 0,592,94%; 2,423,14%; p>0,05), а у жінок з гіпокінетичним - достовірно підвищився і ІММЛШ (2,370,80%; p<0,05) та товщина стінок лівого шлуночку (p<0,05), тобто процеси ремоделювання міокарду лівого шлуночку прогресували.

Триплетна терапія (ТТ) виявилась неефективною у чоловіків, хворих на помірну ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу. У чоловіків вищеназваної групи після ТТ достовірно підвищилась середньоденна і середньонічна ВарСАТ, ВарДАТ (p<0,01). Проте негативних змін добових ритмів АТ не відбулось, а навіть збільшилась кількість хворих з добовим профілем "діпери". Дані гемодинамічного забезпечення ДФН свідчили про їх погіршення: вже на стандартному навантаженні достовірно виріс ІКСО (на 3,281,45%; p<0,05), що одразу ж позначилось на ФВ (-1,710,35%; p<0,001). У даній групі хворих товщина стінок лівого шлуночку не зменшилась. А у чоловіків, хворих на помірну ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу, після ТТ достовірно знизилась висока висхідна середньоденна ВарСАТ (p<0,005), нормалізувалась ВарСАТн, достовірно не змінилась нормальна ВарДАТ за день і ніч, достовірно зросла кількість хворих "діпери", тобто ТТ вплинула сприятливо на добовий профіль АТ. Гемодинамічне забезпечення ДФН підтвердило отримані результати. У хворих даної групи достовірно зменшився ІРС, ІКСО (p<0,05), тобто робота серця стала більш економною, підвищилась його скоротлива функція, збільшився УІ на стандарному навантаженні, в результаті чого відбулось достовірне зменшення як у стані спокою, так і на стандартному навантаженні ППСО (відповідно, -13,541,38%; -24,211,35%; p<0,001). В результаті шестимісячної ТТ загальмувався процес ремоделювання міокарду, достовірно зменшилась ТМШП

(-5,970,46%; p<0,001) і ТЗСЛШ (-6,100,40%; p<0,001).

У жінок, хворих на ЕГ, незалежно від гемодинамічного типу, застосування ТТ дало позитивні результати. Незважаючи на те, що у жінок, хворих на ЕГ як з гіперкінетичним, так із гіпокінетичним типами кровообігу, практично не збільшилась кількість хворих з добовим профілем СерАТ "діпери", все ж таки нормалізувалась висока висхідна ВарАТ в різні періоди доби. У жінок, хворих на помірну ЕГ з гіперкінетичним типом кровообігу, як у стані спокою, так і на стандартному навантаженні, зменшився ІРС (відповідно, -28,080,95%; -28,300,79%; p<0,001), СІ (-13,870,99%; p<0,001) за рахунок зменшення УІ і ЧСС, що в кінцевому результаті привело до поліпшення скоротливої функції міокарду і вирівнювання гемодинамічних розладів при ЕГ. Позитивні зміни структурно-функціонального стану міокарду виявились у достовірному зменшенні товщини стінок лівого шлуночку. У жінок, хворих на помірну ЕГ з гіпокінетичним типом кровообігу, хоч суттєво структурно-функціональний стан міокарду не змінився, все ж таки ІММЛШ достовірно зменшився (-2,250,87%; p<0,05).Покращення скоротливої функції міокарду виявилось у достовірному підвищенні ФВ на стандартному навантаженні (10,980,66%; p<0,001).

У хворих, які отримували комбіновану гіпотензивну терапію, дуплетну чи триплетну, побічних явищ після шестимісячної терапії відмічено не було.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене нове рішення наукової задачі дослідження комплексного впливу основних показників гемодинамічного забезпечення дозованих фізичних навантажень, структурно-функціонального стану міокарду на добовий профіль артеріального тиску у хворих на есенціальну гіпертензію, а також оптимальне використання деяких гіпотензивних і діуретичних препаратів за допомогою тривалого моніторингу