Міністерство охорони здоров’я України
Міністерство охорони здоров’я України
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
ГОЛОВКІН АНАТОЛІЙ В'ЯЧЕСЛАВОВИЧ
УДК 616.98:576.893.161.21-085.281:[615.451.16+615.454]
КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА ТРИХОМОНІАЗ ЕТІОТРОПНИМИ ЗАСОБАМИ З КОРЕКЦІЄЮ ВСМОКТУВАННЯ У ПОЄДНАННІ З МІСЦЕВИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ФОРМАМИ
(клініко-експериментальне дослідження)
14. 01. 20 - шкірні та венеричні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2001
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України, Запорізькому обласному шкірно – венерологічному диспансері
Науковий керівник – доктор медичних наук, професор Федотов Валерій Павлович,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,
завідувач кафедри шкірних і венеричних хвороб
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Кравченко Володимир Григорович,
Українська державна медична стоматологічна академія МОЗ України,
завідувач кафедри шкірних і венеричних хвороб
доктор медичних наук, професор Глухенький Борис Тихонович,
Київська державна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика,
професор кафедри шкірних і венеричних хвороб
Провідна установа: Український науково-дослідний інститут дерматології та венерології АМН України, м. Харків
Захист відбудеться “ 17 “ травня 2001 р. о 1630 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.02. при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (01601 м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 13)
З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (03057, м. Київ,вул. Зоологічна, 2)
Автореферат розісланий “ 17 “ квітня 2001 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
д. мед. н. доцент Свирид С.Г.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Урогенітальний трихомоніаз є широко поширеною інфекцією, що викликається Trichomonas vaginalis та передається статевим шляхом. Трихомонади істотно впливають на патологію вагітності і плоду, що в 50% випадків призводить до самовільних абортів або передчасних пологів. Ці найпростіші визначаються в хоріоні та амніоні, нерідко сприяють частим ускладненням вагітності у вигляді безплідності або загибелі плоду (Ашакова Л.М., 1997; Васильєв М.М., 1998; Кліменко В.В., 1987).У чоловіків трихомонади уражають уретру, передміхурову залозу, насінні міхурці, придатки яєчок, куперові залози, нерідко при висхідній інфекції виникає цистит, пієліт, пієлонефрит.
Лікування трихомонадних уражень сечостатевої системи людини продовжує залишатися однією з актуальних проблем у практиці венерологів, урологів, гінекологів (Мавров І.І., 1997, Кривошеєв Б.Н. і співавт., 1997, Alderete J.F., 1997.). Як етіотропні терапевтичні засоби при трихомоніазі широко застосовуються головним чином препарати-похідні 5-нітроімідазолу – метронідазол, тінідазол, орнідазол, секнідазол, авразор та ін. (Васильєв М.М. і співавт., 1997; Глухенький Б.Т. і співавт., 1999). Незважаючи на використання ряду деяких нових протитрихомонадних засобів (тіберал, атрікан, авразор та ін.) досить часто відмічаються приклади безуспішного лікування трихомоніазу і збільшення числа рецидивів (Ільченко О.М. і співавт., 1999, Єгоренко А.А. і співавт., 1996, Perelman M.D. et al., 1997, Kelloсk D. еt al., 1997). У деяких хворих протитрихомонадні препарати викликають побічні реакції у вигляді алергічної висипки, диспепсії тощо.
Суттєвий вплив на ефективність лікування хворих трихомоніазом мають різноманітні чинники, серед яких вагоме місце надається всмоктувальній здатності тонкого кишечника. Порушення такої функції при патології шлунково-кишкового тракту, яке, на жаль, нерідко супроводжує захворювання трихомоніазом, призводить до недостатнього надходження протистоцидного препарату у біологічні рідини організму, а отже й до зниження дієвості лікування, виникнення рецидивів тощо.
На думку більшості дослідників при трихомоніазі недостатньо застосовуються методики місцевої терапії, відсутні ефективні препарати для проведення місцевого лікування трихомоніазу (Кравченко В.Г. і співавт., 1995; Федотов В.П., 1996; Мавров І.І., 1998).
Заслуговує уваги ще відносно мало відомий у дерматовенерології препарат - мефенаміна натрієва сіль (мефенамінат натрію). Як показали експериментальні дослідження (Мохорт Н.А. і співавт., 1990), солі антранілової кислоти, у тому числі мефенамінат натрію, проявляють високу протитрихомонадну активність.
Розроблення лікарських форм (магістральних прописів) на основі вітчизняного засобу мефенаміна натрієвої солі для місцевого лікування урогенітального трихомоніазу представляє певний науковий і практичний інтерес, розширює можливості специфічної терапії, сприяючи її більшій ефективності, меншій тривалості.
Перспективним для дерматологічної науки і практики є удосконалення існуючих схем терапії трихомоніазу з комплексним застосуванням препаратів імідазольної групи, патогенетичних засобів для корекції всмоктування і локально застосовуваних лікарських форм з протитрихомонадною, антимікробною, протизапальною активністю.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Проведене дослідження є частиною теми ІН 33.0016.96. “Розробка нових препаратів (мазі, свічки) для лікування хворих на кандидози та інші мікози шкіри та слизових оболонок” (1996 – 1998 рр.) та теми ІН 0600 “Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах і інфекціях, що передаються статевим шляхом і методи їх корекції”, державний реєстраційний номер – 0100 U 000 396 науково – дослідницької роботи кафедри шкірних і венеричних хвороб ДДМА (1999-2004 рр.)
Мета і задачі дослідження. Мета дослідження - підвищення ефективності лікування хворих на трихомоніаз шляхом застосування науково обгрунтованих показань і методики комплексної диференційованої терапії загальними етіотропними засобами і корекцією всмоктування у поєднанні з місцевим застосуванням супозиторіїв, паличок і вагінального крему з протистоцидною, протимікробною і протизапальною дією.
При виконанні зазначеної мети були поставлені такі задачі:
1.
Вивчити у хворих на трихомоніаз всмоктувальну функцію тонкого кишечника в залежності від супутньої патології та клінічних особливостей захворювання, визначити при цьому вплив метронідазолу на функцію шлунково-кишкового тракту шляхом вивчення кислотоутворюючої діяльності шлунку, всмоктувальної здатності кишечника та фармакокінетики метронідазолу у сироватці крові та слині хворих.
2.
Запропонувати та обґрунтувати раціональну рецептуру оригінальних місцевих м'яких лікарських форм для лікування трихомоніазу – суппозиторіїв, уретральних паличок і крему, які містять мефенаміна натрієву сіль і мебетизол. Оцінити біофармацевтичні, фармакокінетичні, протистоцидні і протимікробні характеристики, визначити подразнюючі, сенсибілізуючі властивості і безпечність таких лікарських форм аптечного виробництва.
3.
На підставі мікробіологічних і клініко-лабораторних досліджень вивчити в експерименті специфічну активність запропонованих місцевих лікарських засобів і розробити методику їх застосування у комплексній терапії трихомоніазу.
4.
Провести аналіз клінічних особливостей урогенітального трихомоніазу, анамнестичних даних, супутньої патології, а також функції шлунково-кишкового тракту у хворих на трихомоніаз, виділивши при цьому рівні порушень, що дозволить розробити диференційовані показання комплексної терапії.
5.
Розробити безпечний щодо макроорганізму метод загальної этіотропної терапії хворих на трихомоніаз метронідазолом із корекцією всмоктування у тонкому кишечнику, а також місцевого використання суппозиторіїв, паличок і крему з протизапальною, протистоцидною і протимікробною дією, дати клініко-лабораторну оцінку ефективності його на підставі динаміки змін клінічної картини уражень, лабораторних даних про елімінацію збудника, вивчення фармакокінетики метронідазолу та функції шлунково-кишкового тракту.
Об’єкт дослідження – хворі на трихомоніаз, лікарські форми для терапії трихомоніазу.
Предмет дослідження – вплив метронідазолу на кислотоутворюючу функцію шлунку, всмоктувальну здатність кишечника і рівень концентрації метронідазолу у фізіологічних рідинах; розробка м’яких лікарських форм для локальної терапії трихомоніазу, вивчення їх властивостей та ефективності; опрацювання диференційованих показань і методики комплексної етіологічної терапії хворих на трихомоніаз.
Методи дослідження – клінічні, функціональні, клініко-лабораторні, мікробіологічні, фізико-хімічні, біологічні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше досліджені показники функції шлунку та всмоктувальної здатності тонкого кишечнику у хворих на трихомоніаз і їх зміна при прийомі per os метронідазолу та визначена при цьому концентрація метронідазолу у крові та слині в динаміці спостережень.
Опрацьовано магістральні прописи, проведено вивчення властивостей, обґрунтовано місцеве застосування мефенаміна натрієвої солі і мебетизолу у формі суппозиторіїв, паличок і крему у комплексній терапії урогенітального трихомоніазу.
Розроблено диференційовані показання та оригінальну методику поєднаного призначення хворим на трихомоніаз метронідазолу і препаратів, покращуючих всмоктувальну функцію кишечнику, з місцевим застосуванням супозиторіїв, паличок і вагінального крему.
За найближчими і віддаленими результатами запропонованої методики комплексної етіологічної (загальної і місцевої) і коригуючої терапії хворих на трихомоніаз дана клініко-лабораторна оцінка її ефективності у порівнянні з традиційним лікуванням.
Практичне значення отриманих результатів та впровадження. Практичній охороні здоров'я, зокрема лікарям-дерматовенерологам, запропонована методика визначення рівнів клініко-лабораторних порушень і об’єднання хворих урогенітальним трихомоніазом у клініко-терапевтичні підгрупи з урахуванням клінічних проявів, супутньої патології, порушень всмоктувальної здатності тонкого кишечника.
Розроблено магістральну рецептуру, методику застосування суппозиторіїв, паличок і вагінального крему, які містять мефенаміна натрієву сіль і мебетизол, для місцевої терапії урогенітального трихомоніазу.
На підставі проведених досліджень лікарям практичної охорони здоров'я запропоновані диференційовані показання та метод комплексної терапії хворих на трихомоніаз з супутньою патологією шлунково-кишкового тракту з використанням метронідазолу і корекцією всмоктування у тонкому кишечнику та у поєднанні з місцевим застосуванням м’яких лікарських форм протистоцидної, протимікробної і протизапальної дії. Запропонований метод статистично достовірно забезпечує зменшення строку лікування в середньому на 3-4 дні, нормалізує всмоктувальну функцію шлунково-кишкового тракту, сприяє зменшенню рецидивів у порівнянні з традиційним методом лікування трихомоніазу.
Результати роботи впроваджено у лікувальний процес обласних і міських шкірно-венерологічних диспансерів мм. Запоріжжя, Дніпропетровська, Харкова, Рівно, Хмельницького; у навчальні процеси кафедр дерматовенерології університетів, академій, інститутів удосконалення лікарів міст Дніпропетровська, Запоріжжя, Полтави, Луганська, Львова; матеріали досліджень використані у нормативно-аналітичній документації на вагінальні супозиторії з мефенаміна натрієвою сіллю (рішення Фармакологічного комітету МОЗ України на клінічне дослідження, протокол № 8 від 27.10.1994 р.). Держпатентом України видано патент № 20654 А, опубл. 2.09.97 на склад протимікробного протизапального засобу з мефенаміна натрієвою сіллю та мебетизолом; в практику роботи аптек впроваджено затверджені в Укрмедпатентінформі (м. Київ) три інформаційні листи (№ 54-97, № 55-97, № 93-97) про склад і застосування м'яких лікарських форм для лікування захворювань урогенітальних органів.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно складена і виконана програма роботи, проведені експериментальні дослідження та клініко-лабораторні обстеження хворих, аналіз та статистична обробка результатів досліджень, зроблені обґрунтовані висновки, написані усі розділи дисертації.
Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на міжрегіональній науково-практичній конференції "Актуальні питання дерматовенерології" (м.Дніпропетрівськ - Хмельницький, 1996), міжрегіональній науково-практичній конференції "Актуальні питання фармацевтичної науки та практики" (Запоріжжя, 1995-1997), на першому Конгресі світової федерації українських фармацевтичних об'єднань (Львів, 1994), конференціях молодих вчених і спеціалістів-медиків (м. Запоріжжя, 1996; Дніпропетровськ, 1997), на 7 Українському з'їзді дерматовенерологів (м. Київ, 1999), на науково-практичній конференції “Актуальні питання дерматології, гінекології та урології” (м. Дніпропетровськ, 2000), на республіканській науковій конференції “Научные направления в создании лекарственных средств в фарм. секторе Украины”(Харків, 2000), Всеукраїнській науково - практичній конференції “Вчені України – вітчизняній фармації” (Харків 2000).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт, із них 1 монографія, 5 журнальних статей, 1 методична рекомендація, патент N 20654 А від 02.09.97 р. і 9 статей у збірниках наукових праць. П’ять робіт опубліковано у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури (розділ 1), експериментальної частини (розділи 2-5), висновків, списку літератури. Робота викладена на 141 сторінці машинописного тексту, містить 21 таблицю і 3 малюнки. Бібліографічний список літератури включає 183 джерела літератури, із них 47 на іноземних мовах.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ
Комплексно клініко-лабораторно обстежено 372 хворих на трихомоніаз з використанням методів бактеріоскопії, бактеріології, імунофлюоресценції, полімеразної ланцюгової реакції. Усі пацієнти з виявленою мікст-інфекцією вилучались із дослідження. Тільки 200 хворих, у яких трихомоніаз був виявлений як моноінфекція, включені до дослідження.
На підставі скарг, об'єктивних даних та інструментальних досліджень у 52(62,6%) жінок встановлений уретрит, у 79(95,1%) - вульвовагініт, у 72(86,7%) - бартолініт, у 78(93,9%) - эндоцервіцит; у 47(100%) чоловіків встановлений уретрит, у 7 (14,9%) - баланопостит , у 4 (8,5%) - орхоепідидиміт. З перенесених захворювань у двох відзначалися захворювання серцево-судинної системи, у 31 - захворювання ЛОР-органів, у 17 - шлунково-кишкового тракту, у 16 - дихальної системи, у 3 - нирок.
Усі хворі на трихомоніаз були обстежені на наявність захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Дослідження функції шлунку - його кислотоутворюючої здатності проводили за допомогою пентагастрінового тесту і визначення дебіт-часу хлоридноводневої кислоти. Функціональний стан всмоктувальної спроможності шлунково-кишкового тракту вивчався за допомогою йод-калієвої проби і тесту із d-ксилозою.
Всім хворим призначалися загальні обстеження крові та сечі, крові на цукор, реакція Вассермана, крові на ВІЛ, калу на яйця гельмінтів. Загальний аналіз крові у більшості досліджуваних був у межах норми. У окремих хворих виявлений лейкоцитоз, лімфоцитоз, прискорена РОЕ, незначна еозинофілія, що пов'язується із супутньою патологією. При дослідженні сечі у 12 пацієнтів виявили підвищену кількість лейкоцитів, одиничні вилужені еритроцити. У 18 пацієнтів відмічено присутність білку, що пояснюється ускладненнями трихомоніазу і супутніх захворювань. Яйця гельмінтів виявлені у двох пацієнтів. Серореакції на сифіліс і ВІЛ-інфекцію були негативними в усіх обстежуваних.
Комплексне дослідження ШКТ перед початком і в процесі лікування проведено у всіх хворих на трихомоніаз. При виконанні функціональних проб використовувалася контрольна група порівняння, в яку входили пацієнти, аналогічні групі досліджуваних за віком, статтю й іншими параметрами. У обстежених хворих рівень кількості шлункового соку, вільної хлоридноводневої кислоти (HCl), базальної секреції знаходився в межах припустимих коливань. Якщо у здорової людини рівень вільної HCl складав 10-28 ммоль/л, то у хворих дослідної групи він дорівнював 14±3,6 ммоль/л, у контрольній групі – 18±2,2 ммоль/л. Дебіт-час вільної HCl у базальному секреті складав 20-100 мг, у послідовному – 40-80 мг, що відповідало нормі. Після проведеної терапії метронідазолом також не вдалося виявити статистично достовірних відхилень у показниках сокоутворючої функції шлунка обстежених хворих, як у порціях соку отриманих натще, так і у відношенні базальної секреції.
Дослідження всмоктувальної функції тонкого кишечника провели у 130 хворих на трихомоніаз до початку лікування, у процесі метронідазолтерапії і після одержання першого негативного дослідження на трихомонади. За норму приймали йод-калієвий час для здорових людей рівний 8,4±1,3 хвилини; кількість d-ксилози, виділеної із сечею, у нормі за 5 годин складає 37,53±2,77%. У результаті проведеного дослідження встановлено достовірне подовження йод-калієвого часу у 56 (43%) обстежених хворих ( 11,3±1,3 хвилини, р<0,05). При ретельному зборі анамнезу у даного контингенту хворих з'ясувалося, що 38 (29,2%) пацієнтів раніше перенесли різноманітні захворювання ШКТ: гастрит, гастродуоденіт, а також вірусний гепатит, 26 (46,4%) – раніше приймали препарати імідазольної групи, часто у великих кількостях у зв'язку з різноманітними патологічними процесами. У інших хворих йод-калієвий час відповідав віковим нормам.
У результаті дослідження абсорбційної спроможності тонкого кишечнику виявили зниження екскреції d-ксилози із сечею до 19,2±3,24% за 5 годин у 58 із 130 обстежених хворих, що склало 44,6%, у 27(20,7%) хворих рівень d-ксилози, виділеної із сечею, склав 10,0±1,6%. З анамнезу з'ясувалося, що усі 27 пацієнтів раніше довгостроково приймали препарати імідазольної групи й у великих кількостях у зв'язку з гострими запальними захворюваннями сечостатевих органів, виразковою хворобою шлунку і дванадцятипалої кишки, хронічним алкоголізмом.
Фармакокінетичними дослідженнями виявлено, що у процесі проведення традиційної метронідазолтерапії зниження концентрації метронідазолу у фізіологічних рідинах (сироватці крові, слині) найбільш значні у хворих з порушеннями всмоктувальної функції тонкого кишечника. Такі зміни фармакокінетики, на наш погляд, стають однією з суттєвих причин зменшення ефективності перорального призначення метронідазолу чи інших препаратів – похідних нітроімідазолу хворим на трихомоніаз, які потребують тому індивідуального вибору комплексної етіологічної терапії з використанням корекції всмоктування та додаткового місцевого застосування специфічних лікарських засобів.
При поглибленому клініко-лабораторному обстеженні 130 хворих на трихомоніаз супутні захворювання виявлені у 41,3% пацієнтів. Патологія шлунково-кишкового тракту складала 57,4% від загальної кількості зареєстрованих супутніх захворювань та 23,8% від загальної кількості пацієнтів. Ретельний аналіз анамнезу життя таких пацієнтів дозволив об’єднати їх до груп ризику гастроентерологічних захворювань. При цьому у 37,3% обстежених виявлені середні і високі ступені ризику шлунково-кишкових захворювань, у 44,6% - зниження абсорбційної функції тонкого кишечника. У цій групі хворих на трихомоніаз можливі невдачі лікування або значне подовження строку отримання позитивних результатів метронідазолтерапії.
Нами встановлено, що особливості зміни абсорбційної функції кишечника пов’язані з ступенем тяжкості перенесених раніше захворювань, шкідливими звичками (паління, алкоголь тощо). Отримані результати враховані при індивідуалізації вибору комплексної терапії хворих на трихомоніаз.
З метою опрацювання магістральних прописів лікарських форм для комплексної місцевої терапії трихомоніазу досліджені відомі у медичній практиці мефенаміна натрієва сіль (МФНС) та мебетизол (МБТ). Поєднання цих препаратів у співвідношенні 1:1 проявляє у мікробіологічному експерименті високу активність відносно до штаму вагінальної трихомонади, виділеної від хворих (МІК 8,4 мкг/мл), так і до тест-штамів стафілококу (6,7 мкг/мл), кандиди (8,9 мкг/мл) та антракоїду (7,5 мкг/мл).
З використанням різних допоміжних речовин (основ жирових і водорозчинних, структуруючих, поверхнево-активних і інших додатків, які застосовуються у практиці виготовлення лікарських форм), фізико-хімічних і біофармацевтичних методів дослідження встановили оптимальні рецептури супозиторіїв, уретральних паличок і вагінального крему з МФНС і МБТ. В дослідах in vivo виявили, що після одноразової аплікації та вагінального призначення лабораторним тваринам таких лікарських форм обидві речовини досить швидко і рівномірно розподіляються на поверхні слизових оболонок, насичуючи тканини і фізіологічні рідини. Мінімальна інгібуюча концентрація обох активних речовин у сироватці крові відносно до вагінальної трихомонади підтримується при цьому протягом 3,5-4,0 годин, відносно до дріжджоподібних грибків і стафілококу – протягом 7-11 годин. В експерименті з трихомонадами, виділеними від хворих (методика Яцухи І.В.), виявлено, що під дією лікарських форм з МФНС і МБТ ріст культури пригнічувався при концентрації МФНС від 8,25 мкг/мл, причому мебетизол навіть дещо потенціював антитрихомонадну активність композиції.
Шляхом математичного моделювання при проведенні фармакокінетичних досліджень було встановлено, що ступінь біологічної доступності МФНС і МБТ у супозиторіях і вагінальному кремі майже удвічі перевищує цей показник, встановлений при дошлунковому введені препаратів у такій же дозі. Отже додатково підтверджується раціональність опрацьованої рецептури та шляху застосування лікарських форм.
Супозиторії, палички та вагінальний крем з поєднаннями МФНС і МБТ у експериментах на лабораторних тваринах (кролики, щури) не викликали подразнюючої дії на слизові оболонки ока та вагіни. Висока специфічна активність опрацьованих лікарських форм підтверджена на моделі трихомонадного абсцесу у мишей (за методикою Васильєва М.М.) та на моделі трихомонадного вагініту самок щурів.
Для обґрунтування диференційованих показань та опрацювання методики комплексної терапії хворих на трихомоніаз об’єднали у основну (дослідну) (130 пацієнтів) і контрольну групи (70 пацієнтів).
У дослідній групі хворих об’єднали у дві підгрупи – у першій підгрупі (72 пацієнти) – хворі на трихомоніаз з поодинокими осередками уражень, без ускладнень та порушень всмоктувальної функції кишечника; у другій підгрупі – 58 хворих на трихомоніаз з порушенням всмоктувальної функції тонкого кишечника та багатоосередковими ураженнями сечостатевих органів, із наявністю ускладнень.
Хворим першої дослідної підгрупи призначали метронідазол по 0,25 г чотири рази на день після їжі протягом десяти діб з одночасним застосуванням на протязі 10 днів супозиторіїв з мефенаміна натрієвою сіллю і мебетизолом (чоловікам ректально, жінкам – вагінально), палички з цими ж препаратами до уретри і вагінальний крем на ділянки зовнішніх статевих органів жінок. Хворим цієї підгрупи додатково рекомендували прийом настоїв із збору лікарської рослинної сировини (м'ята, деревій, звіробій, ромашка, валеріана) і кисневих коктейлів з такими ж настоями.
З метою етіотропної терапії у другій дослідній підгрупі пацієнтам призначали метронідазол по 0,25 г чотири рази на день протягом 14 діб з додатковою корекцією всмоктування: креон чи панцитрат по одній капсулі під час їжі або карсил по дві таблетки тричі на день після їжі, вобензим по п’ять таблеток три рази на день за 30-40 хвилин до їжі. У цій же підгрупі хворим протягом 10 днів паралельно проводили місцеву терапію супозиторіями, паличками, вагінальним кремом аналогічно, як і у першій підгрупі.
У контрольній групі знаходились пацієнти, адекватні за віком, статтю, наявністю шкідливих звичок та клінічними проявами трихомоніазу дослідним підгрупам хворих. Із етіотропних препаратів у цій групі призначали метронідазол по 0,25 г чотири рази після їжі щоденно протягом 10 або 14 діб в залежності від підгрупи. Місцево призначали промивання піхви і уретри розчинами фурациліну, калія перманганату, протарголу, при необхідності проводили бужування.
У процесі лікування значне покращення стану хворих дослідних підгруп, яке підтверджувалось суб’єктивними та об’єктивними даними (зниження гіперемії слизових оболонок і кількості патологічних виділень, усування відчуття печіння і болю при сечовипусканні, явищ парестезії в уретрі тощо), відмічено: у першій підгрупі на 2,0±0,5 день, у другій підгрупі – на 4,0±0,5 день. Клініко-лабораторне одужання, підтверджене бактеріоскопічними і бактеріологічними методами та методиками об’єктивного дослідження наступило в середньому у 67(93%) хворих першої дослідної підгрупи на 7,5±1,2 день лікування і у 50 (86,2%) хворих другої дослідної підгрупи на 8,2±1,2 день лікування. Терапія традиційною методикою у контрольній групі сприяла виліковуванню 32 (82,0%) хворих першої підгрупи на 8,7±1,0 день, та 21 (67,7%) хворих другої підгрупи на 11,3±2,1 день лікування.
При дослідженні всмоктувальної функції тонкого кишечника у хворих першої дослідної підгрупи у процесі і після закінчення лікування не виявлено статистично достовірних змін показників йод-калієвої проби (8,4±1,3 хв.) і тесту з d-ксилозою (36%-37%). У хворих другої дослідної підгрупи показники йод-калієвої проби і тесту з d-ксилозою на початку лікування були дещо знижені (кількість виділеної з сечею d-ксилози за 5 годин знаходилась у межах 22,70±1,85%), під час лікування і по закінченню назначеного курсу терапії не відмічено статистично достовірного зниження результатів від норми по цим тестам, що підтверджує нормалізацію функції шлунково-кишкового тракту.
У хворих контрольної групи показники йод-калієвої проби і тесту з d-ксилозою у процесі лікування мали тенденцію до зниження (14,0-10,0-8,5%).
Дослідження фармакокінетики метронідазолу у сироватці крові та слині хворих при проведенні комплексної етіопатогенетичної терапії дозволило встановити у пацієнтів основної групи рівномірне підтримання високої концентрації препарату упродовж усього періоду лікування. Для контрольної групи хворих з патологією шлунково-кишкового тракту у порівнянні з дослідною групою відмічено суттєво нижчий рівень концентрації метронідазолу у фізіологічних рідинах.
При спостереженні за пацієнтами основних підгруп після закінчення курсу лікування протягом 1-2 років рецидиви захворювання на трихомоніаз (виключаючи реінфекцію) виявили у 3(4,4%) з 67 пацієнтів першої основної підгрупи і у 3(6,0%) з 58 другої основної підгрупи. У контрольній групі рецидиви зареєстровані у 5 (12,8%) із 39 пацієнтів першої підгрупи та у 6(18,0%) пацієнтів з 31 другої контрольної підгрупи.
Рекомендована диспансеризація хворих включала проведення першого контролю виліковуваності через 7-10 днів після закінчення комплексної терапії з наступним щотижневим бактеріоскопічним і бактеріологічним контролем на протязі двох місяців.
Таким чином, на основі об’єктивних клініко-лабораторних досліджень встановлено, що опрацьована комплексна терапія хворих на трихомоніаз, особливо з патологією шлунково-кишкового каналу, створює можливість ціленаправлено підвищити ефективність лікування, знизити вірогідність побічних проявів, попередити розвиток і прояви гастроентерологічних розладів.
ВИСНОВКИ
1.
У дисертації наведене теоретичне та практичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що виявляється у розробці показань та методики комплексної терапії хворих на урогенітальний трихомоніаз із використанням метронідазолу та застосуванням засобів, які покращують його всмоктування у шлунково-кишковому тракті, у поєднанні з вперше впровадженим місцевим лікуванням у вигляді супозиторіїв, крему та паличок з мефенаміна натрієвою сіллю та мебетизолом, що дозволило підвищити ефективність лікування у порівняні з контрольною групою хворих, які приймали традиційну терапію.
2.
У 44,6% обстежених хворих на трихомоніаз виявлено порушення всмоктувальної функції тонкого кишечника. Під час метронідазолтерапії та в залежності від ступеня патологічних порушень шлунково-кишкового тракту всмоктувальна діяльність кишечника погіршується, що стає вагомою причиною зниження ефективності лікування і тому потребує вчасної корекції.
3.
Комплексні фізико-хімічні, біофармацевтичні та фармакологічні дослідження дозволили розробити оптимальні склади трьох екстемпоральних (магістральних) прописів супозиторіїв, крему та паличок з мефенаміна натрієвою сіллю і мебетизолом, які відзначаються стабільністю та терапевтичною ефективністю за рахунок протистоцидної, антимікробної та протизапальної активності.
4.
Експериментальними дослідженнями встановлено, що при місцевому застосуванні супозиторіїв, крему чи паличок з мефенаміна натрієвою сіллю та мебетизолом досягається швидке виліковування експериментального трихомонадного абсцесу і вагініту тварин, відзначається регрес запального процесу, набряку і гіперемії в місцях локального введення запропонованих лікарських форм.
5.
Співставлений аналіз клінічних особливостей та динаміки перебігу трихомоніазу, супутніх захворювань, ступеня функціональних порушень шлунково-кишкового тракту, зокрема всмоктувальної функції тонкого кишечника дозволили виділити серед обстежених хворих дві клініко-терапевтичні підгрупи: – перша – пацієнтів з захворюванням до двох місяців, з поодинокими ураженнями сечостатевих органів, без патології шлунку і кишечника; друга – пацієнтів з терміном захворювання більше двох місяців, які мали багатовогнищеві ураження сечостатевих органів, порушення всмоктувальної здатності кишечника та інші супутні патологічні процеси.
6.
Запропоновані методики обґрунтованого комплексного лікування у виділених клініко-терапевтичних підгрупах хворих на трихомоніаз сприяють етіологічному виліковуванню 93,0% пацієнтів першої підгрупи на 7,5±1,2 день і 86,2% пацієнтів другої підгрупи на 8,2±1,2 день з нормалізацією функціонального стану шлунково-кишкового тракту та зниженню рецидивів захворювання.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.
Головкин В.А., Головкин В.В., Головкин А.В. Вагинальные лекарственные средства. Особенности разработки, исследования и применения. – Запорожье: РИП “Видавець”, 2000, 271c.
2.
Головкин А.В. Вопросы диагностики и оптимизации фармакотерапии урогенитального трихомониаза // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 1998. – №1. – С. 79-84.
3.
Головкин А.В., Федотов В.П., Дюдюн А.Д. Актуальные проблемы фармакотерапии трихомониаза. Метронидазол и абсорбционная функция кишечника (Сообщение I) // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 1999. – №2. – С. 123-125.
4.
Головкин А.В. Актуальне проблемы трихомониаза. Исследование фармакокинетики метронидазола in vivo и в динамике лечения (Сообщение 2) // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2000. – №2(3). – С. 204-207.
5.
Головкін В.О., Головкін А.В., Федотов В.П. Біофармацевтичні аспекти створення м'яких вагінальних лікарських форм з антикандидозною активністю // Клін. Фарм. – 1999. – №2. – С. 119-122.
6.
Головкин В.А., Головкин В.В., Головкин А.В. Вагинальный линимент с мебетизолом. Разработка состава, технологии и исследование // Запорожский мед. журн. – 2000. – №4. – С. 16-20.
7.
Головкін А.В., Федотов В.П. Вивчення специфічної активності вагінальних лікарських форм з мефенаміна натрієвою сіллю і мебетизолом // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. Вип. I, Запоріжжя: ЗДМУ. – 1997. – С. 89-92.
8.
Головкин А.В., Федотов В.П., Франкенберг А.А. Совершенствование методики этиологического лечения больных урогенитальным трихомониазом // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. Вип. ІІІ, Запоріжжя: ЗДМУ. – 1999. – С. 172-175.
9.
Патент на винахід № 20654 А, А 61 К 9/00. Протимікробний протизапальний засіб / Головкін В.В., Головкін А.В. Опубл. 27.02.98, Бюл. № 1, 1998.
10.
Дюдюн А.Д., Головкин А.В., Светашов О.М., Курята С.В. Местная терапия урогенитальных заболеваний, передаваемых половым путем. Методические рекомендации. – Днепропетровск: ДГМА, 1998. – 27 с.
11.
Головкін А.В. Вагінальні супозиторії з мефенаміна натрієвою сіллю у комплексній терапії урогенітального трихомоніазу // Тези доповідей УП Українського з’їзду дерматовенерологів. – Київ. – 1999. – С.124.
12.
Головкін А.В., Дюдюн А.Д. Клініко-бактеріологічне порівняння ефективності терапії сечостатевого трихомоніазу з використанням супозиторіїв і крему “Мефезол” // Актуальні питання дерматовенерології. Ювілейний збірник науково-практичних статей. Вип. 12. – Дніпропетровськ: ДДМА. – 1999. – С. 237-238.
13.
Головкін А.В., Федотов В.П., Гусакова Л.В. Обґрунтування складу і експериментальне дослідження вагінальних лікарських форм. Повідомлення І. Біофармацевтичне і мікробіологічне вивчення вагінального крему “Мефезоль” // Актуальні питання дерматовенерології. Науково-практичний збірник статей. Вип. ІІ. – Дніпропетровськ: ДДМА. – 1998. – С. 50-52.
14.
Головкин А.В. Местное применение лекарственных вагинальных средств в комплексной фармакотерапии мочеполового трихомониаза // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. Вип. VІ, Запоріжжя: ЗДМУ. – 2000. – С. 174-177.
15.
Головкин В.А., Федотов В.П., Головкин А.В. Пути расширения ассортимента эффективных и доступных средств для наружного применения в дерматологии // Актуальные вопросы медицины и биологии. Сборник статей. – Днепропетровск: ДГМА. – 1997. – С. 358-359.
16.
Головкін А.В., Пухальська І.О. Уретральні палички для комплексної терапії трихомонадних уражень сечостатевих шляхів // Матеріали наук.-практ. конф. “Вчені України – вітчизняній фармації”. – Харків: НФАУ. – 2000. – С. 237-238.
17.
Головкин А.В., Гладышев В.В, Головкин В.В. Вагинальные и уретральные лекарственные формы для комплексной терапии трихомониаза // Тез. докл. республ. научной конф. “Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины”. – Харьков: ГНЦЛС. – 2000. – С. 55-56.
АНОТАЦІЇ
Головкін А.В. Комплексна терапія хворих на трихомоніаз етіотропними засобами з корекцією всмоктування у поєднанні з місцевими лікарськими формами (клініко-експериментальне дослідження). – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14. 01. 20. – шкірні та венеричні хвороби. – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2001.
Дисертація присвячена особливостям лікування хворих на трихомоніаз, зокрема із супутньою патологією шлунково-кишкового тракту. При поглибленому клініко-лабораторному обстеженні хворих на трихомоніаз патологія шлунково-кишкового тракту у них складала 57,4% від загального числа зареєстрованих супутніх захворювань. Фармакокінетичними дослідженнями виявлено, що у процесі проведення метронідазолтерапії зниження концентрації цієї речовини у фізіологічних рідинах найбільш значні у хворих з порушенням всмоктування у тонкому кишечнику. Для обґрунтування місцевої терапії трихомоніазу опрацьовані магістральні прописи супозиторіїв, паличок і вагінального крему з мефенаміна натрієвою сіллю та мебетизолом, які відзначаються протистоцидною, протимікробною і протизапальною активністю. Співставлений аналіз клінічних особливостей і перебігу трихомоніазу, наявності супутніх захворювань, ступеня функціональних порушень шлунково-кишкового тракту дозволили об’єднати хворих у дві клініко-терапевтичні групи, для яких розроблена диференційована комплексна терапія метронідазолом з корекцією всмоктування та місцевим застосуванням м’яких лікарських форм, що сприяло скороченню терміну лікування, запобіганню рецидивів, нормалізації функції шлунково-кишкового тракту.
Ключові слова: трихомоніаз, шлунок, метронідазол, кишечник, лікування, супозиторії, мефенаміна натрієва сіль, мебетизол.
Головкин А.В. Комплексная терапия больных трихомониазом этиотропными средствами с коррекцией всасывания в сочетании с местными лекарственными формами (клинико-экспериментальное исследование). – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца МЗ Украины, Киев,2001.
Диссертация посвящена особенностям лечения больных трихомониазом, в частности с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта. Комплексно обследовано 130 больных (основная группа) и 70 больных (контрольная группа) трихомониазом в возрасте 18-49 лет, диагноз устанавливался на основании жалоб больных, анамнестических данных, клинических проявлений и результатов лабораторных исследований. Сопутствующие заболевания установлены у 41,5% обследуемых больных. Патология желудочно-кишечного тракта составила 57,4% от общего числа зарегистрированных сопутствующих заболеваний и 23,8% от общего количества обследованных больных. Фармакокинетическими исследованиями выявлено, что в процессе проведения метронидазолтерапии снижения концентрации его в сыворотке крови и слюне наиболее значительны у больных с нарушениями всасывания в тонком кишечнике. Указанные изменения фармакокинетики становятся одной из существенных причин снижения эффективности метронидазолотерапии у больных трихомониазом.
Для обоснования местной терапии трихомониаза, расширения номенклатуры доступных наружных средств экстемпорального (аптечного) изготовления, проведены экспериментальные исследования по выбору рациональной рецептуры и изучению свойств суппозиториев, палочек и вагинального крема с мефенамина натриевой солью и мебетизолом. Биофармацевтическими, микробиологическими и фармакологическими экспериментами установлена стабильность и терапевтическая эффективность разработанных мягких лекарственных форм за счет их протистоцидной, антимикробной и противовоспалительной активности. Сравнительный анализ параметров фармакокинетики в опытах in vivo показал, что мефенаминат натрия и мебетизол после вагинального назначения в форме суппозиториев и крема обладают высокой биологической доступностью, быстро и равномерно распределяются на поверхности слизистых оболочек, насыщая физиологические среды и ткани. Сопоставленный анализ клинических особенностей и течения трихомониаза, наличия сопутствующих заболеваний, степени функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта позволили объединить больных трихомониазом в две клинико-терапевтические подгруппы: первая – пациенты с единичными очагами трихомонадных поражений, без осложнений и патологии желудочно-кишечного тракта и вторая – пациенты с длительностью заболевания более двух месяцев с патологией обмена веществ, нарушениями всасывающей функции тонкого кишечника. В первой подгруппе больным на фоне приема метронидазола по 0,25 г четыре раза в день на протяжении 10 дней утром и вечером назначали суппозитории и вагинальный крем с мефенамина натриевой солью и мебетизолом, мужчинам дополнительно – уретральные палочки с этими веществами. Во второй подгруппе параллельно с пероральным приемом метронидазола в такой же дозе и местного назначения соответствующих наружных лекарственных форм на протяжении 14 дней дополнительно назначали препараты для коррекции всасывающей способности тонкого кишечника – креон или панцитрат, карсил, а также вобензим. Пациентам контрольной группы (70 больных трихомониазом), среди которых у 31 больного (44,3%) выявлена сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, назначали традиционное лечение метронидазолом с местным применением общеукрепляющих средств. В комплексе лечения все пациенты получали настои из лекарственного растительного сырья (ромашки аптечной, валерианы, тысячелистника и др.) и кислородные коктейли с этими же средствами. Клинико-микробиологическое выздоровление установлено у 93,0% больных первой опытной подгруппы на 7,5±1,2 день и у 86,2% больных второй опытной подгруппы на 8,2±1,2 день. В контрольных подгруппах выздоровление установлено у 82,0% пациентов первой подгруппы на 8,7±1,0 день лечения и у 67,7% больных второй подгруппы на 11,3±2,1 день. У больных второй опытной подгруппы статистически достоверно подтверждена нормализация всасывающей функции тонкого кишечника.
Исследования фармакокинетики метронидазола в сыворотке крови и слюне больных трихомониазом в период проведения комплексной терапии позволили установить у больных первой и второй опытных подгрупп равномерное поддержание высокой концентрации вещества на протяжении всего периода лечения. В контрольной группе больных трихомониазом у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта отмечалось в сравнении с опытной второй подгруппой существенное снижение концентрации метронидазола как в сыворотке крови, так и в слюне. При наблюдении за пациентами после окончания терапии на протяжении 1-2 лет рецидивы заболевания трихомониазом (исключая реинфекцию) выявлены у 3 из 67 пациентов первой опытной подгруппы (4,4%) и у 3 (6,0%) второй опытной подгруппы. В контрольной группе рецидивы зарегистрированы у 5 (12,8%) из 39 пациентов первой подгруппы и у 6 (18,0%) из 31 пациента второй контрольной подгруппы. Предложена диспансеризация больных трихомониазом, заключающаяся в проведении первого контроля излеченности через 7-10 дней после окончания комплексной терапии с последующим ежеквартальным бактериоскопическим и бактериологическим контролем на протяжении года.
Ключевые слова: трихомониаз, желудок, метронидазол, кишечник, лечение, суппозитории, мефенамина натриевая соль, мебетизол.
Golovkin A.V. Complex therapy of trichomoniatic patients with etiotropic and adsorption-correcting agents combined with local medicamentous forms (clinico-experimental research). - Manuscript.
The thesis for Candidate of Medical Sciences scientific degree in speciality 14.01.20. - dermal and venereal illnesses. - National Medical University Named After Academician А.А.of Ministry of Public Health in Ukraine, Kyiv, 2000.
The thesis is devoted to peculiarities of treatment of trichomoniatic patients with accompanying pathology of gastrointestinal path. During profound clinico-laboratory inspection of trichomoniatic patients the gastrointestinal path pathology at them made 57,4of general registered accompanying diseases number. Pharmacokinetic researches revealed that during realization of Metronidazole therapy the decrease in concentration of this substance in biological liquids is most significant in the patients with disorder of adsorption in small intestine. For trichomoniasis local therapy substantiation, optimum compositions of three main prescriptions of suppositories, rods and vaginal cream with Mefenamine sodium salt and Mebethizolum are developed which are notable for their protistocidal, antimicrobic and anti-inflammatory activity. The compared analysis of trichomoniasis clinical features and course, accompanying diseases presence, gastrointestinal functional disorders rates allowed to divide the patients into two clinico-therapeutical groups, for which differentiated complex therapy with Metronidazole and adsorption-correcting agents and soft medicament us forms local application was developed, which promoted treatment term reduction, relapses prevention, gastrointestinal path function normalization.
Key words: trichomoniasis, stomach, Metronidazole, intestine, treatment, suppositories, Mefenamine sodium salt, Mebethizolum.
