ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. В.Н. КАРАЗІНА

Гладков Євгеній Станіславович

УДК 547.859.1

Дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідини та їх азааналоги

02.00.03 – органічна хімія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківському національному університеті ім. В.Н. Каразіна

Міністерства освіти і науки України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК- доктор хімічних наук, професор Десенко Сергій Михайлович, Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, професор кафедри органічної хімії.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ- доктор хімічних наук, професор Коваленко Сергій Миколайович Національна фармацевтична академія України, м. Харків, професор кафедри органічної хімії.

кандидат хімічних наук, с.н.с. Яременко Федір Георгієвич, Інститут проблем ендокринної патології ім. В. Я. Данилевського АМН України, м. Харків, старший науковий співробітник.

ПРОВІДНА УСТАНОВА - Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН Украіни, відділ хімії азолів, м. Донецьк.

Захист відбудеться " 15 " лютого 2002 р. о 1600 год., на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, в ауд. 7-80).

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розіслано " 9 " січня 200 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор хімічних наук, доцент Логінова Л. П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: В останні два десятиріччя постійно зростає інтерес до хімії дигідропохідних азолопіримідинів з боку синтетичної органічної хімії, обумовлений як близькою аналогією цих речовин з природними сполуками, так і різноманітними видами фізіологічної активності, які їм присутні. З другого боку, дигідроазолопіримідини, які являються представниками дигідрогетероароматичних сполук зі стійкою дигідроструктурою, є зручними моделями для рішення таких класичних питань теоретичної органічної хімії як реакційна здатність, таутомерія, конформаційний аналіз і особливості електронної будови. З огляду на це, розробка методів синтезу дигідроазогетероциклів, дослідження їх тонкої хімічної будови і хімічних властивостей є важливою і актуальною науковою проблемою з точки зору як практики, так і теорії органічної хімії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами: Дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень кафедри органічної хімії Харківського національного університету: “Реакції азотвміщуючих бінуклеофілів з ненасиченими карбонільними сполуками” (договір № Ф4/308-97 від 22.09.97 р., рег. № 097U016700) і “Конденсовані азотвмісні речовини – продукти реакції циклоконденсації карбонільних сполук з азабінуклеофілами, провідники і надпровідники на основі сірковмісних сполук” (від 1.01.2000 р., рег. № 0100U003271).

Мета і завдання дослідження: Розробка методів синтезу, дослідження тонкої хімічної будови і хімічних властивостей нових дигідропохідних 1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідина, тетразоло[1,5-a]піримідина та їх близьких аналогів:

·

· дослідження реакції циклоконденсації аміноазолів з 1,1,1-трифторметил-4-фенилбутен-3-оном-2, виявлення її особливостей, виділення гідроксизаміщених інтермедіатів гетероциклізації;

· дослідження можливостей протікання перегрупувальних рециклізаційних процесів у рядах ди- та тетрагідропохідних тетразоло[1,5-a]піримідина;

· дослідження положення імін-єнамінної таутомірної рівноваги у синтезованих систематичних рядах дигідроазолопіримідинів, аналіз внутрішніх та міжмолекулярних факторів, які обумовлюють її положення;

· вивчення гетероциклізації ацетилзаміщених дигідроазоло[1,5-a] піримідинів з гідразином та гідроксиламіном як шляхи до нових гетероциклічних систем;

· встановлення будови синтезованих речовин, вивчення їх фізико-хімічних властивостей.

Наукова новизна одержаних результатів:

·

· Вперше для частково гідрованих тетразоло[1,5-a]піримідинів показано можливість їх ізомерізації через рециклізаційне перегрупування за участю тетразольного циклу.

· Виявлено та проаналізовано залежність положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги від характеру аннельованого азольного ядра, замісників в дигідропіримідиновому циклі та природи розчинника.

· Вперше виділено гідроксизаміщені інтермедіати циклоконденсації аміноазолів з ароматичними ненасиченими кетонами.

· Запропоновано шлях до нових гетероциклічних систем, що полягає в циклоконденсації 6-ацетил-4,7-дигідротетразоло[1,5-a]піримідинів з гідразином та гідроксиламіном; проаналізовано стереохімію одержаних частково гідрованих поліциклічних систем.

Практичне значення одержаних результатів: Запропоновані нові підходи до нових дигідропохідних 1,2,4- триазоло[1,5-a]піримідина, дигідро-1,2,3-триазоло- та 4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідина. Одержано 56 речовин, раніше неописаних в літературі. Проведено комп'ютерну оцінку спектру біологічної дії ряду одержаних речовин. Здійснено випробування протипухлинної активності трьох одержаних речовин.

Особистий внесок автора: полягає в здійсненні синтетичних експериментів з отримання початкових сполук, а також похідних 1,2,3-триазоло-, тетразоло[1,5-a]піримідина і піримідо[1,2-а]бензимідазола, вивчення їх хімічних властивостей, вимірюванні та інтерпретації фізіко-хімічних і спектральних характеристик, обговоренні отриманих результатів та участі у формулюванні висновків.

Рентгеноструктурні дослідження проводилися в НТК “Інститут монокристалів” НАН України, м.Харків (д.х.н. Шишкін О.В., Шишкіна С.В.). Дослідження протипухлинної активності здійснені в Національному інституті раку у Меріленді (США). Автор вдячний також співробітникам ІОХ НАН України, м. Київ, к.б.н. Мусатову В.І. (Інститут монокристалів НАН України) за допомогу у вимірюваннях ЯМР і масс-спектрів, а також науковому керівнику – д.х.н. Десенко С.М. за допомогу в постановці задачі та обговоренні одержаних результатів.

Апробація результатів дисертації: Результати дисертації представлено на Українській конференції з хімії азотвмістних гетероциклів (Харків – 1997р.), XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ - 1998р.), міжнародній науковій конференції “Органический синтез и комбинаторная химия” (Москва – 1999р.), І регіональній конференції молодих вчених з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ - 1999р.), другій міжнародній конференції молодих вчених “Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры” (Санкт-Петербург- 1999р.), школі молодих вчених “Органическая химия в ХХ веке” (Москва – 2000р.), 1-й Всеросійській конференції з хімії гетероциклів пам'яті А.М. Коста (Суздаль – 2000р.), міжнародній конференції "Хімія азотовмісних гетероциклів ХАГ-2000" (Харків 2000 р.), ХІХ Українській конференції з органічної хімії (Львів – 2001р.).

Публікації: Результати дисертації опубліковано в 4 статтях і 7 збірниках матеріалів та тез міжнародних, українських та регіональних конференцій.

Структура та об?єм дисертації: Дисертація складається із вступу, сьоми розділів, висновків, списку літератури , яка використовувалася (117 найменувань) і містить 6 малюнків та 27 таблиць. Об'єм дисертації 135 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

3-Фенилзаміщені дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідини

Як метод синтезу дигідропохідних 1,2,3-триазоло[1,5-а]піримідину запропоновано взаємодію 4-аміно-5-фенил-1,2,3-триазола 1 і 4-аміно-5-карбоксамідо-1,2,3-триазола 2 з ароматичними ненасиченими кетонами 3а-д або синтетичним еквівалентом вінилфенилкетона - b-диметиламінопропіофенолом 3е. Реакція здійснювалась шляхом кип'ятіння розчинів еквімолярних кількостей вихідних речовин у диметилформаміді (ДМФА) протягом 10-30 хвилин і приводила до утворення цільових сполук 4а-е та 5.

1,4: R = C6H5, 2,5: R = CONH2; 3-5: а-в R1 = C6H5, г R1 = 4-OCH3-C6H4, д R1 = 4-Cl-C6H4, е R1 = H; а, г-е R2 = H, б R2 = Cl, в R2 = OCH3

Одержані сполуки ідентифіковано спектральними методами; будову молекули 5 підтверджено РСА. ІЧ спектри 3-фенілзаміщених 4 в таблетках КВr містять смуги поглинання скелетних коливань зв'язків С=С та С=N дигідропіримідинового циклу (1590-1610 см –1). Типове для єнамінних форм дигідроазолопіримідинових систем поглинання фрагменту С=С-NH в області 1640-1690 см–1 для цих сполук не спостерігалося, що вказує на імінну (А) будову цих речовин в твердій фазі.

За даними спектроскопії ПМР, розчини сполук 4а-е в СDCl3 і 4в,е – як в CDCl3 , так і в ДМСО-d6, містять виключно дигідроформу А цих речовин, тоді як для розчинів 4а,б,г,д в ДМСО-d6 спостерігається утворення сумішей таутомірів А та Б. Наявність помітних кількостей таутоміра Б в ДМСО-d6 на відміну від розчинів в дейтерохлороформі слід пояснити відносною стабілізацією енамінної таутомірної форми за рахунок утворення кисневих зв'язків N-H…O-S з молекулами розчинника.

У випадку сполуки 5 спектр ПМР у ДМСО-d6 характеризує дигідроформу Б. Існування цієї речовини в єнаміній таутомірній формі слід ув'язати з її стабілізацією внутришньомолекулярним водневим зв'язком:

Зіставлення одержаних результатів з літературними даними за таутомерним вмістом ізомерних дигідропохідних 1,2,4-триазоло[1,5-а]-піримідину 6 (у розчинах переважно існують у вигляді таутомерної форми Б, табл. 1), дозволяє зробити висновок про помітний вплив на положення імін-єнамінної рівноваги природи азольного ядра. Зміщення цієї рівноваги у бік єнамінних форм А при переході від дигідропохідних 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину до сполук 4 слід по'вязати з помітно більш вираженими p-акцепторними властивостями 1,2,4-триазолільного фрагменту молекул дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідину у порівнянні з 1,2,3-триазолільним циклом молекул 4.

Таблиця 1.

Вміст таутомера Б сполук 4,6 у розчинах ДМСО-d6 (%)

Сполука X Y R R1

H CH3 OCH3 Cl

4 N CC6H5 C6H5 15 0 0 10

4 N CC6H5 4-ClC6H4 10

4 N CC6H5 4-CH3OC6H4 10

4 N CC6H5 H 0

6 CH N Н 85* 90* 60* 90*

6 CH N C6H5 100* 100* 100* 100*

*Десенко С.М. // Дигидроазолопиримидины с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия. Химия гетероцикл. соед. – 1995. - №2. – С. 147-159.

Ароматичні заміщені ди- і тетрагідропохідних

тетразоло[1,5-a]-піримідину

Дигідропохідні тетразоло[1,5-а]піримідину одержано конденсацією 5-амінотетразолу 7 з гідрохлоридами основ Манниха 8а-в або a,b-ненасиченими кетонами 8г-м.

ІЧ спектри сполук 9а-д,ж,з,л у таблетках KBr містять інтенсивні смуги валентних коливань фрагмента -NH-C=C- в області 1650-1690 см-1, типовий для похідних 1,4-дигідропіримідину, що вказуе на єнамінну будову цих сполук у твердій фазі. Спектри ПМР сполук 9в-м характеризують індивідуальні сполуки і відповідають дигідроформі Б цих сполук. У випадку ж дигідротетразолопіримідинів 9а,б спостерігається накладення спектрів таутомерів А та Б у співвідношенні інтегральних інтенсивностей сигналів ~ 5 % : 95 % для 9а і 25 % : 75 % для 9б. Зіставлення рівноважних таутомерних складів сполук 4, 6 и 9 дозволяє відмітити ріст відносної стабільності єнамінних таутомерів у ряді дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів < дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів Ј дигідротетразоло[1,5-a]піримідини, тобто симбатно змінам електронного характеру азольного циклу.

8,9 а-в R = H, г R = CH3, д,е,к-м R = C6H5, ж R = п-CH3OC6H4, з R = п-СlC6H4,

и R = п-BrC6H4; а,г,е-и R1 = C6H5, б,к R1 =п-CH3OC6H4, в, м R1 = п-BrC6H4,

д R1 = CH3, л R1 = п-ClC6H4.

Синтез тетрагідропохідних 10 здійснено дією NaBH4 на суспензію 9г-ж,и,к,м в метанолі.

Відновлення дигідропохідних 9г-ж,и,к,м приводить до зникнення у ІЧ спектрах смуги nС=С. Наявність у молекулах сполук 10г-ж,и,к,м двох хіральних центрів припускає можливість їх утворення у вигляді суміші диастереомерів. Проте спектри ПМР цих речовин (в тому чіслі і неочищених зразків) характеризують індивідуальні сполуки; ознаки додаткового подвоєння сигналів у них відсутні. Цей факт вказує на те, що при відновленні дигідропохідних 8 утворюється тільк один з можливих просторових ізомерів. Величини КССВ J5H-НA і J7H-НA (10,8...11,4 Гц) типові для констант типу Jаа, що вказує на діекваторіальну орієнтацію замісників R и R1 в переважних конформерах цих сполук і дозволяє їх віднести до цис-ізомерного ряду. Цис-структура сполук 10м підтверджена за допомогою ядерного ефекту Оверхаузера: додаткове опромінення на частоті резонансу протону 5-Н приводить до зростання інтенсивності сигналу протону у 7 положенні біциклу.

Практично єдиним, описаним у літературі синтетичним шляхом, що дозволяє селективно отримати 4,5-дигідропохідні азолопіримідинів (потенціальні продукти перегрупування сполуки 11a через азидну форму), є трьохкомпонентна конденсація аміноазолів з метиленактивними карбонільними сполуками. Ми здійснили спробу синтезу сполуки 12б взаємодією 5-амінотетразолу з циклогексаноном. Однак, в конденсаціях 5-амінотетразолу 6 як з циклогексиліденциклогексаноном, так і циклогексаноном спостерігалось утворення однієї і тієї ж сполуки 11б, будову якої доведено рентгеноструктурним аналізом (РСА).

7, 11 ,12: a X=CН, б X=N

В той же час, реакції 3-аміно-1,2,4-триазолу з циклогексаноном та циклогексиліденциклогексаноном протікають за різними напрямками (шляхи “а” і “б”) і приводять до утворення ізомерних гексагідротриазолохіназолінів 12a і 11a. На наш погляд, різницю у будові дигідропіримідинового фрагменту кінцевих продуктів взаємодії циклогексанону з 5-амінотетразолом та 3-аміно-1,2,4-тріазолом слід по'вязати з вираженою здатністью похідних тетразолу до перегрупування через відкриту азідну форму. У випадку вивченої реакції, це перегрупування з'вязує ізомерні структури 11б та 12б.

Для перевірки можливості реалізації такого роду перегрупувань було досліджено тетрагідропохідні 10г,д,ж,и,к,м, для яких слід чекати близьких енергетичних характеристик ізомерів, що відрізняються тільки положенням замісників R і R1. Дійсно, після витримування розчинів сполук 10г,д,ж,и,к,м у ДМСО-d6 на протягом години при 120 0С спектри ПМР одержаних зразків вказували на утворення у розчині сумішей ізомерів 10г+10д (співвідношення концентрацій 70:30), 10ж+10к и 10и+10м (~50:50).

10г,д,ж,и,к,м 9

Спектри ПМР дигідропохідних 9г,д,ж,и,к,м в цих же умовах залишалися незмінними, що слід повязати з більшою термодинамічною стабільністю 4,7-дигідроструктур 9 по порівняно з їх 4,5-дигідроізомерами. Зворотний процес (перегрупування 12®11), на наш поляд, і реалізується у процесі циклоконденсації 5-амінотетразолу з циклогексаноном.

Таким чином, нами показано, що для частково гідрованих похідних тетразоло[1,5-a]піримідину, як і для їх вивчених раніше гетероароматичних аналогів, можливе перегрупування через відкриту азидную форму. Це перегрупування з'вязує ізомерні системи, відмінні положенням замісників у піримідиновому циклі. Напрямок цього перегрупування у випадку дигідротетразолопіримідинів вказує на більш термодинамічну стабильність 4,7-дигідросистем порівняно з 4,5-дигідропохідними.

Дигідропохідні 1,2,3-триазоло-, 1,2,4-триазоло- и тетразоло[1,5-a]піримідину, що вміщують a-тієнильний замісник

Сполуки 16 а,б,д,е, 17 a-д, одержано конденсацією 4-аміно-5-фенил-1,2,3-триазола 1, 3-аміно-1,2,4-триазолу 13 або 5-амінотетразолу 7 з тіофеновими аналогами халкона 14 а,б,д,е, 15 a-д шляхом кипятіння розчинів еквимолярних кількостей початкових речовин у ДМФА протягом 10-15 хв. При цьому спостерігається помітне зниження виходів продуктів реакції аміна 1 з кетонами 15 a-д і особливо 14 а,б,д,е, порівняно з аналогічними конденсаціями на основі 1,3-діарилпропенонів (халконів) : через 20-30 хв у реакційній суміші методом ТСХ продовжують фіксуватися помітні кількості вихідних сполук.

14-21: а R = H, б R = CH3, в R = CH3O, г R = (CH3)2N,

д R = Cl, e R = Br.

Таблиця 2.

Вміст таутомера А сполук 16-21

у розчинах ДМСО-d6 і CDCl3 (%)

Сполу-ка X Y R

Розчинник H CH3 OCH3 N(CH3)2 Cl Br

16 N CC6H5 ДМСО-d6 90

CDCl3 100

17 N N ДМСО-d6 0 0 0

CDCl3 0 5 0

18 CH N ДМСО-d6 0 0 5 0 0

CDCl3 0 10 25 10 5

19 N CC6H5 ДМСО-d6 100

CDCl3 100

20 N N ДМСО-d6 30 5 20 40 30

CDCl3 80 60 65 60 60

21 CH N ДМСО-d6 50 50 60 60 60

CDCl3 30 5 0 0 70

ІЧ спектри сполук 17,18,20,21 (у KBr) містять інтенсивні смуги валентних коливань фрагмента -NH-C=C- дигідроформ Б у області 1650-1670 см-1, типовій для 1,4-дигідроазинових систем. У спектрах дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів 16, 19 поглинання у данній області відсутнє, що свідчить про відсутність 4,7-дигідроформ у твердій фазі.

Спектри ПМР сполук 17а,б,д у ДМСО-d6 та 17а,20в,г у дейтерохлороформі характеризують індивідуальні сполуки, які існують у вказаних розчинниках виключно у вигляді єнамінної форми Б. Спектри ПМР сполук 17,18,20,21, записані як у дейтерохлороформі, так і у ДМСО-d6, є спектрами сумішей таутомерів (табл. 2).

Рівноважний таутомерний склад в ряду тієнільних заміщених дигідроазолопіримідинів (табл. 2), як і у випадку їх ароматичних аналогів, визначається, в першу чергу, електронними характеристиками анельованого азольного ядра і замісника в положенні 5 біцикла. При цьому, зміщенню рівноваги в бік іминних форм спряє підвищення електронодонорної дії вказаних фрагментів. Сольватаційні єфекти, що проявляються, зокрема, у різниці у таутомерному складі вивчених сполук в ДМСО-d6 и CDCl3 в більшості випадків визначаються закономірною стабілізацією єнаміних таутомірних форм за рахунок водневих зв'язків NH...Sol. Проте, у випадку окремих тієнілзаміщених дигідроазолопіримідинів зафіксовано сутєвий вплив на таутомірний склад також неспецифічних сольватаційних єфектів. Це виявилося у “зворотній” дії на таутомірну рівновагу переходу від ДМСО-d6 до CDCl3 (сполуки 21, табл. 2). Ефекти диференційної сольватації є також імовірною причиною помітних змін таутомірного складу при введенні замісників до насиченої частини молекул (у рядах сполук 20, 21).

Синтез и конденсация с 1,2-бинуклеофилами

6-ацетилтетразоло[1,5-a]пиримидина.

При кип'ятінні розчинів еквімолярних кількостей 5-амінотетразола 7 з бензілиденацетоном 22 у ДМФА одержано 6-ацетилпохідне тетразоло- [1,5-а]піримідину 23. Встановлено, що сполука 23, також як і її 3-дезазааналог, взаємодіють з гідразином і гідроксиламіном при кип'ятінні у метанолі протягом 8 годин.

Виділити із реакційного середовища трициклічний продукт гетероциклізації – ізоксазололін 24 вдалося лише в реакції “а”. Взаємодія 23 з гідразином приводить до продукту, ідентифікованому нами як (5-амінотетразол-1-іл)(3,5-диметилпиразол-4-іл)фенілметан 26. Механізм утворення цієї речовини очівидно, включає гетероциклізацію, що протікає “звичним шляхом” в піразолін 25, який в умовах реакції зазнає гідрамінне розщеплення за зв'язком 9-9а. Сполуки 23-26 ідентифіковані на підставі їх спектральних характеристик і зіставлені з літературними характеристиками їх дезазааналогів, що описані раніше.

Незважаючи на наявність в молекулі 24 трьох хиральних центрів, його ПМР-спектр засвідчує індивідуальність речовини. Відносна конфігурація сполуки встановлена за допомогою ядерного ефекту Оверхаузера. Додаткове опромінення на частоті резонансу протона 3а-Н приводить до зростання інтенсивності сигналів 9а-метильної групи і протона 4-Н, тоді як на інтенсивність сигналів о-протонів фенильного ядра не впливає. Опромінення на частоті резонансу протона 4-Н також приводить до зростання інтенсивності сигналів протона 3а-Н. Результати ЯЕО вказують на реалізацію в молекулі 24 цис-згленування тетрагідроциклів з трансоїдною ориєнтацією замісників у положенні 3а і 4 (див. схему). Цій стереохімічній моделі добре відповідає і константа спин-спинової взаємодії JН3а-Н4 = 8.3 Гц (отримане за допомогою молекулярного моделювання значення Jрозр. = 9.5 Гц).

Циклоконденсація аміноазолів

з 1-фенил-4,4,4-трифторметилпроп-1-ен-3-оном

Витримування розчинів амінів 7,13,27 і кетону 28 у метанолі або ацетоні протягом двох діб призвело до утворення гідроксізаміщених тетрагідроазолопіримідинів 29а-с. Цільова дегідратація сполук 29а-с у дигідроазолопіримідини 30a-c була здійснена кип'ятінням у бензолі або толуолі у присутності п-толуолсульфокислоти.

Спектри ПМР тетрагідропохідних 29 характеризуються наявністью сигналів ароматичних протонів, NH і ОН-протонів, а також АВХ-системи протонів фрагменту СН2СН тетрагідропіримідинового ядра. В спектрах сполук 30 відсутній синглет гідроксильного протону, сигнал протону NH закономірно зсувається в область більш слабких полей, сигнали CH-протонів проявляються у вигляді двох дублетів, один з яких (=СН) розширений в наслідок дальньої спін-спінової взаємодії з протоном іміногрупи.

13 X= N, Y = CH ; 7 X = N, Y = N ; 27 X+Y = o-C6H4

29, 30: a X= N, Y = CH ; б X = N, Y = N ; в X+Y = o-C6H4

Наявність у молекулах 29 двох хіральных центрів порушає питання про стереоселективність реакцій їх утворення і про просторову конфігурацію отриманих речовин. Відомо, що конденсація кетону 28 з бінуклеофілами протікає, як правило, стереоселективно і призводить до гетероциклів з транс-конфігурацією фенильного і трифторметильного замісників. Дійсно, у спектрах ПМР сполук 29a,б (у тому чіслі і неочищених продуктів реакції) ознаки подвоєння однотипних груп сигналів відсутні, що свідчить про утворення лише одного з можливих діастереомерів. В той же час, спектр сполуки 29в характеризує суміш просторових ізомерів X і Y цієї речовини з співвідношенням концентрацій ~ 3:1 (за інтегральними інтенсивностями відповідних сигналів). Значення константи спін-спінової взаємодії JAX (5.27-5.54 Гц.) як сполук 29a,б, так і обох діастереомерів сполуки 3c типове для констант типу Jaa і свідчить про екваториальну орієнтацію фенильного замісника в молекулах цих речовин (у тому числі і в обох діастереомерних формах 29в). Хімічні зсуви усіх протонів тетрагідропіримідинового циклу сполук 29а,б і діастереомеру X сполуки 29в близькі за своїм значенням. У той же час, сигнал протону HB діастереомера Y сполуки 29в помітно (на ~ 0.3 м.ч.) зсунутий в область більш слабких полей відносно сигналу цього протона як у спектрах ізомера X, так і у спектрах сполук 29a,б. Це явище слід пов'язувати зі зміною в ізомері Y просторової орієнтації гідроксильної і трифторметильної груп відносно екваторіального протону НВ, що дозволяє віднести молекули сполук 29а,б і переважаючого діастереомеру (X) сполуки 3c до одного ізомерного ряду.

Будова сполуки 29б (в тому числі і його відносна конфігурація) однозначно встановлена рентгеноструктурним дослідженням. Його результати вказують на транс-конфігурацію фенильного и трифторметильного замісників у молекулі 29б. З урахуванням особливостей спектрів ПМР сполук 29a-в, до цього ж ізомерного ряду слід віднести молекули 29a і ізомеру X cполуки 29в. Таким чином, в реакціях кетону 28 з амінами 7,13 і 27 зберігається закономірність переважного утворення в реакціях цього кетону з бінуклеофілами тетрагідроциклічних систем з транс-конфігурацією СF3- и С6Н5-груп.

Комп'ютерне прогнозування та фізіологічна активність

синтезованих сполук.

Для попередньої оцінки можливих видів фізіологічної активності синтезованих сполук було здійснене комп'ютерне прогнозування за допомогою комп'ютерної системи ASS-C&T 4.00 (http://www.ibmh.msk.su/PASS).

Отримані дані показують, що серед рядів синтезованих сполук найбільш перспективними є гідроксизаміщені тетрагідроазолопіримідини, які містять трифторметильну групу. Для цих речовин найбільш очікуваними видами фізіологичної активності є такі, що пов'язані з дією на центральну нервову систему (седативна та ноотропна дії). Також можно очікувати прояву противогіпертонічної активності деяких синтезованих сполук.

Вивчено протипухлинна активність трьох отриманих тієнілзаміщених 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідинів.

ВИСНОВКИ

1. Запропоновано синтетичні підходи до синтезу нових дигідропохідних 1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідину, 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину і тетразоло- [1,5-a]піримідину; вивчені особливості їх тонкої хімічної будови.

2. Взаємодія ароматичних ненасичених кетонів або їх синтетичних еквівалентів з заміщеними 3-аміно-1,2,3-триазолами приводить до 6,7(4,7)-дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів - вперше отриманим дигідропохідним даної гетероциклічної системи.

3. Розроблено методи синтезу нових ди- та тетрагідропохідних тетразоло- [1,5-a]піримідину. Встановлено, що відновлення 5,7-диарилзаміщених дигідротетразоло[1,5-a]піримідину борогідридом натрію приводить виключно до транс-ізомерних тетрагідропохідних.

4. Частково гідровані похідні тетразоло[1,5-a]піримідину виявили здатність до перегрупування через азидну форму. Перегрупування зв'язує ізомерні системи, які різняться положенням замісників у піримідиновому циклі. Напрямок перегрупування дигідропохідних тетразоло[1,5-a]піримідину вказує на більшу термодинамічну стабільність 4,7-дигідросистем у порівнянні з 4,5-дигідроізомерами.

5. Положення імин-єнаминої таутомерної рівноваги у ряді дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів та їх азааналогів визначається електронними характеристиками азольного ядра і замісників в дигідропіримідиновому циклі. При цьому відносна стабільність імінних таутомерів зростає у ряду дигідротетразоло[1,5-a]піримідинів Ј дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів < дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідинів, а також з підвищенням електронодонорного характеру ароматичного замісника у п'ятому положенні біциклу. Стабілізації єнамінних дигідроформ сприяє утворення внутрішньо- або міжмолекулярних водневих зв'язків за участю іміногрупи.

6. Здійснено синтез дигідропохідних 1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідину, тетразоло[1,5-a]піримідину і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину, що містять a-тієнільний замісник. У рядах отриманих речовин на рівноважний склад додатково впливають неспецифічні сольватаційні ефекти.

7. Циклоконденсація аміноазолів з 1-фенил-4,4,4-трифторметилпроп-1-ен-3-оном призводить до гідроксізаміщених тетрагідроазолопіримідинів – вперше виділено інтермедіати циклоконденсації аміноазолів з ненасиченими карбонільними сполуками. Встановлено, що просторова будова сполук які утворюються відповідає переважному утворенню ізомерів з цисоїдною оріентацією фенильної і трифторметильної груп. Здійснено цільову дегідратацію гідрокситетрагідроазолопіримідинів у відповідні дигідропохідні.

8. Єнонова система 6-ацетил-5,7-дифенилтетразоло[1,5-а]піримідину здатна до циклоконденсації з 1,2-бінуклеофілами. Взаємодія з гідроксіламіном приводить до утворення похідного нової гетероцикличної системи – 3а,4,9,9а-терагідро-3,9а-диметил-4-фенилізоксазоло[5,4-d]тетразоло[1,5-а]піримідину. На підставі спектрів ПМР з використанням ефекту Оверхаузера встановлено відносну конфігурацію отриманої речовини – цис-зчленування оксазолінового і тетрагідропіримідинового циклів і трансоїдна конфігурація замісників у насичених атомів вуглецю. У реакції 6-ацетил-5,7-дифенилтетразоло- [1,5-а]піримідину з гідразином спостерігаються вторинні процеси деструкції тетрагідропіримідинового ядра, що призводять до утворення (5-амінотетразол-1-іл)(3,5-диметилпіразол-4-іл)фенилметану.

9. За допомогою комп'ютерного аналізу можливих типів фармакологічної активності синтезованих сполук виявлено приоритетні напрямки їх біоскринінгу. Вивчена протипухлинна активність окремих представників отриманих речовин.

Основні результати дисертації опубліковано в роботах:

1. Десенко С. М., Гетманский Н. В., Гладков Е. С., Землин И. М., Орлов В. Д., Имин-енаминная таутомерия дигидроазолопиримидинов. 6. Синтез и таутомерия тиенилзамещенных дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидинов // Журнал ”Химия гетероцикл. соед." -1999. -№ 5. -С. 678

2. Десенко С.М., Гладков Е.С., Кагановский А.С., Комыхов С.А., Орлов В.Д., Синтез и тетразоло-азидная таутомерия 5,7-диарилтетразоло[1,5-а]пиримидинов // Вісник Харківського державного університету. - 1999. -N437. Хімія. Вип. 3(26). - С. 103-106.

3. Десенко С. М., Гладков Е. С., Комыхов С. А., Чебанов В. А., Митичкин А. И., Орлов В. Д., Синтез и таутомерия 6,7-дигидро-(1,2,3)-триазоло-[1,5-а]пиримидинов // Фізіологічно активні речовини. 2001. № 1 (31). - С. 14-16

4. C.М. Десенко, Е.С. Гладков, С.А. Комыхов, О.В. Шишкин, В.Д. Оpлов. Частично гидрированные ароматические замещенные тетразоло[1,5-а]пиримидина // Журнал "Химия гетероцикл. соед." -2001. -№ 6. - С. 811-819

5. Десенко С. М., Гладков Є. С. Синтез та таутомерія тіенілзаміщених дигідро-1,2,4-триазоло [1,5-a] піримідину // Тези доповідей Української конференції з хімії азотвмісних гетероциклів. Харків. - 1997р. - С. 139.

6. Десенко С. М., Гладков Є. С., Комихов С. О. Дигідропохідні

1,2,3-триазоло[1,5-а]піримідину та їх азааналоги // Тези доповідей XVIII Української конференції з органічної хімії. Дніпропетровськ. - 1998р. – С. 164.

7. Десенко С. М., Липсон В. В., Карножицкая Т. М., Широбокова М. Г., Комыхов С.А., Гладков Е.С., Черненко В.Н., Зиновьева Л.И., Орлов В. Д. Конденсация 3-амино-1,2,4-триазолов с ароматическими непредельными кетонами, эфирами коричных кислот и арилиденпроизводными кислоты Мельдрума // Тези доповідей Міжнародної наукової конференції "Органический синтез и комбинаторная химия". Москва. - 1999р. – С. П-48.

8. Гладков Е. С., Комыхов С.А., Ханецкий Б.Б., Кагановский А.С.,

Десенко С.М. Синтез и свойства дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов // Тези доповідей регіональної конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. Дніпропетровськ. - 1999. - С. 25.

9. Десенко С.М., Гладков Е.С., Комыхов С.А., Кагановский А.С. Дигидропроизводные 1,2,3-триазоло[1,5-a]пиримидинов и их 3-азааналоги. // Тези доповідей другої міжнародної конференції молодих вчених “Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры”. С.-Петербург. -1999. - C. 62.

10. Десенко С. М., Комыхов С. А., Гладков Е. С., Черненко В. Н., Орлов В. Д. Новые гетероциклические системы на основе дигидроазолопиримидинов с узловым атомом азота. // Тези доповідей "1-я Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста". Суздаль. - 2000 р. - С. 168

11. Десенко С. М., Гладков Є. С., Шишкин О. В., Шишкина С. В., Ненайденко В. Г. Трифторметилзаміщені ди- та тетрагідроазолопіримідини. // Тези доповідей XIX Української конференції з органічної хімії. Львів. – 2001 р. – С. 505

АНОТАЦІЯ

Гладков Е. С. Дигідро-1,2,3-триазоло[1,5-a]піримідини та їх азааналоги. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Харківський національний університет ім. В. Н. Каразіна, Харків, 2001.

Дисертаційна робота присвячена синтезу дигідропохідних 1,2,3-триазоло[1,5-а]піримідину та їх азааналогів – тетразоло[1,5-а]піримідину, вивченню їх реакцій та таутомірних рівноваг. Імін-єнамінні таутомірні рівноваги вивчено на прикладі 1,2,3-триазоло[1,5-а]піримідинів та тетразоло[1,5-а]піримідинів, а також вивчено азідо-тетразольні таутомірні рівноваги на прикладі тетрагідротетразоло[1,5-а]піримідинів. Виявлено можливість здійснення перегрупування Дімрота у ряді тетрагідротетразоло[1,5-а]піримідинів. Запропоновано синтез піразоло- та ізоксазолотетразоло[1,5-а]піримідинів ціклоконденсацією 6-ацетилпохідного тетразоло[1,5-а]піримідину з гідразином або гідроксиламіном. Вперше одержані 6-гідроксіпохідні 1,2,4-триазоло-, тетразоло[1,5-а]піримідину та піримідо[1,2-а]бензімідазолу.

Ключові слова: аміноазоли, a,b-ненасичені карбонільні сполуки, циклоконденсація, таутомерія.

АННОТАЦИЯ

Гладков Е. С. Дигидро-1,2,3-триазоло[1,5-a]пиримидины и их азааналоги. – Рукопись.

Дисертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Харьковский национальный университет им. В. Н. Каразина, Харьков, 2001.

В рамках работы осуществлен синтез дигидропроизводных 1,2,3-триазоло-, 1,2,4-триазоло- и тетразоло[1,5-а]пиримидинов. Полученные соединения идентифицированы спектральными методами.

Проанализированы таутомерные равновесия синтезированных дигидроазолопиримидинов в растворах. Установлено преимущественное существование дигидропроизводных 1,2,3-триазоло[1,5-а]пиримидинов в виде иминных таутомерных форм, а 1,2,4-триазоло и тетразоло[1,5-а]пиримидинов в енаминных формах. Выявлены и систематизированы факторы, влияющие на положение таутомерного равновесия в ряду дигидропроизводных 1,2,3-триазоло[1,5-а]пиримидина и их азааналогов. Проанализировано влияние электронного характера азольного ядра и заместителей в дигидропиримидиновом цикле. При этом установлено, что относительная стабильность иминных таутомеров возрастает в ряду дигидротетразоло[1,5-a]пиримидины Ј дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидины < дигидро-1,2,3-триазоло[1,5-a]пиримидины, а также с повышением электронодонорного характера ароматического заместителя в 5-ом положении бицикла. Стабилизации енаминных дигидроформ способствует образование внутри- либо межмолекулярных водородных связей с участием иминогруппы. В рядах a-тиенилзамещенных дигидроазолопиримидинов дополнительное воздействие на таутомерный состав оказывают неспецифические сольватационные эффекты.

Синтезированы ди- и тетрагидропроизводные тетразоло[1,5-а]пиримидина. Установлена возможность реализации в рядах частично гидрированных тетразоло[1,5-а]пиримидинов перегруппировки Димрота, связывающей изомерные 5-R-7-R' и 5-R'-7-R-дизамещенные данного бицикла. Показана большая термодинамическая стабильность 5,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов по сравнению с их 4.5-дигидроизомерами.

Осуществлен синтез 6-ацетилпроизводного дигидротетразоло- [1,5-а]пиримидина. Исследованы его реакции c 1,2-бинуклеофилами – гидразином и гидроксиламином. Установлена стереохимия полученного производного изоксазолина с помощью яденого эффекта Оверхаузера.

Впервые получены и выделены гидроксипроизводные 1,2,4-триазоло-, тетразоло[1,5-а]пиримидина и пиримидо[1,2-а]бензимидазола. Разработан метод их целевой дегидратации в соответствующие дигидропроизводные. Проанализирована стереохимия синтезированных соединений.

Выполнено компьютерное прогнозирование возможных видов физиологической активности некоторых синтезированных соединений. Исследована противоопухолевая активность трех синтезированных соединений.

Ключевые слова: аминоазол, a,b-непредельное карбонильные соединения,

циклоконденсация, таутомерия.

ABSTRACT

Gladkov E.S. Dihydro-1,2,3-triazolo[1,5-a]pyrimidines and their aza analogues. – Manuscript.

Thesis for а candidate degree of science in chemistry by speciality 02.00.03 – Organic Chemistry.-Kharkov National University of V.N. Karazin, Kharkov, 2001.

The present thesis is devoted to the synthesis of dihydro derivatives of some 1,2,3-triazolo[1,5-a]pyrimidine and their aza analogues – tetrazolo[1,5-a]pyrimidine and to the investigation of their reactions and tautomerizm. Imine-enamine tautomeric equilibriums for 1,2,3-triazolo[1,5-a]pyrimidines and tetrazolo[1,5-a]pyrimidine as well azido-tetrazole tautomeric equilibriums for tetrahydrotetrazolo[1,5-a]pyrimidines were studied. Possibility of realization of ring-open rearrangement for some tetrahydrotetrazolo- [1,5-a]pyrimidines was displayed. Synthesis of pyrazolo- and isoxazolotetrazolo- [1,5-a]pyrimidines by means of cyclocondensation of 6-acetyl derivative of tetrazolo- [1,5-a]pyrimidine with hydrazine or hydroxylamine was proposed. At first time some 6-hydroxi derivatives of 1,2,4-triazolo-, tetrazolo[1,5-a]pyrimidine and pyrimido- [1,2-a]benzoimidazole was obtained.

Key words: aminoazole, a,b-unsaturated carbonyl compound, cyclocondensation, tautomerizm