IНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГIЇ ТА ОБМIНУ РЕЧОВИН

IМ. В.П. КОМIСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ

ГЕНДЕЛЕКА Григорiй Федотович

УДК 616. 379- 008. 64- 085. 252. 349

МЕХАНIЗМИ РОЗВИТКУ ВТОРИННОЇ

СУЛЬФАНIЛАМIДНОЇ РЕЗИСТЕНТНОСТI

У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ

ТА МЕТОДИ ЇЇ КОРЕКЦIЇ

14.01.14 - ендокринологiя

А в т о р е ф е р а т

дисертацiї на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті

МОЗ України та на базі ендокринологічного відділення Одеської обласної

клінічної лікарні

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН України.

Єфімов Андрій Семенович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України, завідувач діабетологічного відділу

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Боднар Петро Миколайович,

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця,

завідувач кафедри ендокринології;

доктор медичних наук, професор Полторак Вікторія Віталіївна,

Інститут проблем ендокринної патології ім.В.Я.Данилевського

АМН України, завідувач лабораторії патології;

доктор медичних наук, доцент Паньків Володимир Іванович,

Буковинська державна медична академія, доцент кафедри клінічної

імунології, алергології та ендокринології

Провідна установа:

Львівський державний медичний університет ім.Данила Галицького,

кафедра ендокринології, МОЗ України, м.Львів

Захист відбудеться “4” грудня 2001 року о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 в Інституті ендокринології та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України (04114, Київ-114, вул.Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий 3 листопада 2001 року

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор біологічних наук Калинська Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНIСТЬ ТЕМИ

Цукровий дiабет належить до числа одного з найпоширенiших хронiчних захворювань нашого часу. У переважної бiльшостi хворих на цукровий дiабет (85%) спостерігається так званий iнсулiнонезалежний тип захворювання (IНЗЦД) (Єфiмов А.С., 1996, 1999; М.Д. Тронько i спiвавт., 1996; Н.Bibergeil, 1989; V.Jorgens, 1998). Для лiкування цiє форми хвороби, в основному, використовуються дiєта, сульфанiламiди, бiгуанiди та фiзичнi навантаження. Досвiд використання пероральних цукрознижувальних препаратiв показав, що дiєвiсть похiдних сульфанiлсечовини обмежена в часi. Пiсля деякого термiну лiкування розвивається вторинна сульфанiламiдна резистентнiсть (ВСР) (А.С. Єфiмов, 1990; М.I. Балаболкiн, 2000; G.Sachse, 1999). Явище ВСР при лiкуваннi iнсулiнонезалежного цукрового дiабету знаходиться в центрi уваги клiнiчної дiабетологiї (K.Ratzmann, 1990; L.Groop, 1998). Ця група хворих на цукровий дiабет має важливе значення для клiнiчної практики, оскільки вона формує бiльшiсть тих осiб, яким вперше призначається iнсулiнотерапiя. Дотепер недостатньо повно вивчено механiзм розвитку вторинної резистентностi. Припускається, що в її виникненнi певну роль вiдiграють порушення секреторної функцiї iнсулярного апарату пiдшлункової залози, рецепторного апарату та пострецепторного механiзму периферiйних тканин, захворювання печiнки, секрецiя аномальних iнсулiнiв (А.С. Єфiмов i спiвавт., 1996; А. Алмагамбетова i спiвавт., 1991, 1992; М.Hanefeld, 1998).

Предметом особливої уваги для практичних лiкарiв-ендокринологiв i для науковцiв є терапевтична тактика в разi розвитку ВСР i шляхи подолання цього стану. В лiтературi дискутується декiлька пiдходiв до лiкування дiабету II типу при зниженнi ефективностi сульфанiламiдної терапiї (W.Bachmann, 1981, 1988; V.Jorgens, 1998; M.Berger, 1999). Недостатньо розробленi показання до призначення iнсулiнотерапi i використання комбiнованого застосування сульфанiламiдiв i iнших пероральних цукрознижувальних препаратiв, а також нефармакологiчних методiв лiкування ВСР. Зовсiм не розроблено заходи щодо попередження зниження чи зникнення ефекту вiд використання похiдних сульфанiлсечовини, а також прогностичнi критерiї тривалого збереження ефективностi перорально терапiї.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Роботу виконано в Одеському державному медичному університеті у відповідності до плану науково-дослідних робіт: епідеміологія цукрового діабету та фактори ризику його розвитку [№№ держреєстрації 0.190.0006594].

МЕТА РОБОТИ

Вивчити механiзми розвитку вторинної резистентностi до пероральних цукрознижувальних препаратiв типу сульфанiламiдiв i на основi результатів дослiдження розробити методи профiлактики i корекцiї цього ускладнення пероральної терапiї IНЗЦД.

ОСНОВНI ЗАВДАННЯ ДОСЛIДЖЕННЯ

1. Вивчити розповсюдження ВСР серед госпiталiзованих та амбулаторних хворих на цукровий дiабет II типу, якi приймали пероральнi препарати.

2. Дослiдити функцiональну активнiсть бета-клiтин iнсулярного апарату пiдшлунково залози.

3. Вивчити розповсюдження гепатопатiй серед хворих з ВСР i роль уражень печiнки в патогенезi зниження ефективностi сульфанiламiдiв.

4. Виявити асоцiацiї гаплотипiв головного комплексу гiстосумiсностi i ВСР, а також можливiсть прогнозування перспективних наслідків пероральної терапiї.

5. На основi одержаних результатiв розробити практичнi рекомендацiї щодо рацiонального використання комбiнованої терапiї сульфанiламiдами та iнгiбiтором альфа-глюкозидаз акарбозою (глюкобай) з метою подолання ВСР.

6. Дослiдити ефективнiсть включення iндуктора мiкросомальних ферментiв карбамазепiну в комплекс лiкування хворих на IНЗЦД.

7. Розробити рекомендацiї щодо рацiонального використання препаратiв сульфанiлсечовини при лiкуваннi IНЗЦД з метою профiлактики ВСР.

Об’єкт дослідження

Патогенетичні механізми розвитку вторинної резистентності до сульфаніламідів і методи її лікування.

Предмет дослідження

Інсулярний апарат підшлункової залози та поширення гепатопатій у хворих на цукровий діабет ІІ типу.

Методи дослідження

Виходячи з мети та основних задач роботи, проведено загальноклінічні, лабораторні, біохімічні, імуногенетичні та інструментальні дослідження.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТIВ

·

·

·

·

·

·

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

Отриманi результати мають практичне значення, оскільки дають змогу здiйснити диференцiйований пiдхiд до дiагностики, лікування ВСР i прогнозування віддалених наслідків пероральної терапiї. Розроблено дiагностичнi критерiї вторинної резистентностi до сульфанiламiдiв i детально змальована клiнiчна картина цього ускладнення антидiабетичної терапiї залежно вiд динамiки маси тіла i ступеня інсулiнової забезпеченостi органiзму.

Продемонстровано позитивний клiнiчний ефект комбiнованого застосування похiдних сульфанiлсечовини i iнгiбiтору альфа-глюкозидаз акарбози (глюкобая) при лiкуваннi ВСР. Встановлено потенцiювання гіпоглікемiзуючого ефекту сульфанiламiдiв при включеннi в комплекс лiкування iндуктора мiкросомальних ферментiв карбамазепiну i показання щодо його використання. Своєчасна корекцiя i адекватна терапiя ВСР надасть можливостi попередити прогресування дiабетичних ангiопатiй i ускладнень з боку внутрiшнiх органiв i систем, разом з тим сприятиме зменшенню iнвалiдизацiї i збереженню працездатностi хворих на цукровий дiабет II типу.

Результати роботи впровадженi в лiкувальну практику лiкарiв-ендокринологiв Одеської області, а також включенi в навчальний процес кафедр факультетської та госпiтальної терапiї Одеського державного медичного унiверситету.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА

Здобувач брав безпосередню участь у розробці програми досліджень та виконанні всіх клінічних досліджень, результати яких викладені в дисертації. Автор дисертації самостійно проводив обстеження, лікування та спостереження за хворими на цукровий діабет, а також провів статистичну обробку результатів дослідження, їх аналіз та обговорення.

Роботу виконано на базі ендокринологічного відділення Одеської обласної клінічної лікарні і кафедри факультетської терапії Одеського державного медичного університету.

АПРОБАЦIЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ

Матерiали дисертацiї доповiдалися i обговорювалися на засiданнях Одеського обласного товариства ендокринологiв i товариства терапевтiв (1992, 1993, 1994, 1995, 1996), на науковiй конференцiї, присвяченiй 75-рiччю заснування НДI фармакотерапiї ендокринних захворювань (Харкiв, 1994), обласних науково-практичних конференцiях "Сучаснi препарати iнсулiну i засоби для його введення" (Одеса, 1995), "Глюкобай - новий пiдхiд до лiкування цукрового дiабету" (Одеса, 1997), на V з'їздi ендокринологiв України (Iвано-Франкiвськ, 1994), на VI конгресi Мiжнародної Федерацiї Укранських лікарських товариств (Одеса, 1996), Мiжнародних днях дiабету (Одеса, 1997), на XIV з`їзді терапевтів України (Київ, 1998), на VI з‘їзді ендокринологів України (Київ, 2001). Дисертація пройшла апробацію на спільному засіданні апробаційної комісії з клінічної ендокринології та профільних відділів і лабораторій Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України 6 червня 2001 року.

ПУБЛІКАЦІЇ

За матерiалами дисертацiї опублiковано 30 наукових робiт, з них 21 стаття в спецiалiзованих журналах та збiрниках (15 самостiйних i 6 у спiвавторствi), методичнi рекомендацiї "Основнi принципи лiкування хворих на iнсулiнонезалежний цукровий дiабет" (Одеса, 1996), iнформацiйнi листи: "Лiкування вторинної сульфанiламiдорезистентностi у хворих на цукровий дiабет II типу", "Використання рослинних цукрознижувальних засобiв в комплексному лiкуваннi хворих на цукровий дiабет", оформленi 3 рацiоналiзаторськi пропозицiї: Спосiб дiагностики вторинної сульфанiламiдної резистентностi при дiабетi II типу (N2443 вiд 25.10.95), Спосiб лiкування вторинної сульфанiламiдної резистентностi у хворих на IНЗЦД (N2344 вiд 25.02.95) i Спосiб профiлактики вторинної сульфанiламiдної резистентностi при лiкуваннi дiабету II типу (N2471 вiд 20.02.96).

ОБ’ЄМ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦIЇ

Дисертацiя викладена на 251 сторiнці машинописного тексту, складається з вступу, огляду лiтератури, роздiлiв "Методи дослiдження" та "Клiнiчна характеристика хворих", 6 роздiлiв власних дослiджень, обговорення отриманих результатiв, висновкiв, практичних рекомендацiй, показника лiтератури, який включає 503 джерела, в тому числi 113 вiтчизняних та 390 iноземних. Робота iлюстрована 12 малюнками, 38 таблицями.

ЗМIСТ РОБОТИ

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСТЕЖЕНИХ I МЕТОДИ ДОСЛIДЖЕННЯ

З метою реалізації поставлених завдань нами було обстежено 427 хворих на цукровий дiабет, якi лiкувалися в ендокринологiчному вiддiленнi обласної клiнiчної лiкарнi i полiклiнiцi Суворовського району мiста Одеси. Причиною госпiталiзацiї в вiддiлення була декомпенсацiя цукрового дiабету в зв'язку з розвитком вторинної резистентностi на фонi прийому максимальних доз препаратiв сульфанілсечовини. Крiм цього вивчено 622 iсторiй хвороб госпiталiзованих хворих i 226 медичних карт амбулаторних хворих. Iз 243 хворих, якi лiкувалися в ендокринологiчному вiддiленнi, жiнок було 173 (71,2%), а чоловiкiв - 70 (28,8%). Серед хворих переважали жiнки старше 41 року. Тривалiсть захворювання становила вiд 1 до 20 рокiв. Серед обстежених хворих у 121 (49,8%) вiдзначено ожирiння рiзного ступеня, у 49 (20,7%) зниження маси тiла, а у решти - нормальна маса тiла. Всi хворi з вторинною резистентнiстю залежно вiд динамiки маси тiла були розділені на 2 групи: iз зменшенням маси тiла в процесi лiкування сульфанiламiдними препаратами, iз збiльшенням та подальшим збереженням надмiрної маси тiла. На момент обстеження особи, в яких вiдзначалася негативна динамiка маси тiла, мали нормальну чи знижену нижче норми масу, а в iншiй групi було ожирiння рiзного ступеня.

До першої групи хворих увійшло 46 (28 жiнок i 18 чоловiкiв) з прогресуючою втратою маси тiла. Середнiй вiк хворих склав 52,9+1,3 роки, а середня тривалiсть захворювання - 12,3+0,8 роки i не відрiзнялася залежно вiд статi. Середня маса тiла становила - 64,1+1,9 кг. Iндекс маси тiла (ІМТ) Кетле перебував у межах норми i становив 23,6+0,6 кг/м2. Середня втрата маси тiла в цiй групi за весь перiод хвороби досягала 16,3+1,3 кг. Особливо значна втрата маси тiла спостерігалася впродовж року-пiвтора перед обстеженням. Цей показник становив 8,6+1,0 кг, причому був бiльшим у жiнок - 10,3+1,4 кг проти 5,9+1,9 у чоловiкiв (Р<0,01). Середній рівень глiкемiї становив загалом по групi 11,8+0,6 ммоль/л.

Нами встановлено факт, що незважаючи на вiдсутнiсть ефекту вiд максимальних доз пероральних препаратiв, хворi продовжували їх приймати впродовж доволi тривалого часу вiд 1,5 до 4 рокiв, в середньому - 3,0+0,3 роки.

Незважаючи на те, що у хворих цiєї групи стан хвороби був декомпенсованим, на перший план виступали неспецифічні для цукрового дiабету скарги загального плану. Розвиток вторинної резистентностi пiсля успiшної антидiабетичної терапiї сульфанiламiдами супроводжувався, насамперед, загальною i зростаючою слабкiстю, неможливiстю виконувати свої професiйнi обов'язки.

Iншу групу обстежених становили 43 особи, у яких ВСР асоцiювалася зi збереженням надмiрної маси тіла чи збiльшенням останньої в процесi пероральної терапiї. Середнiй вiк хворих був майже таким же - 52,2+3,8 роки, як в попереднiй групi, середня тривалiсть захворювання - 10,8+2,2 роки. Середня маса тiла становила 88,6+3,6 кг, а ІМТ - 31,8+0,9 кг/м2, істотно перевищуючи аналогічний показник серед хворих першої групи (Р<0,01). Середнє збiльшення маси тiла за перiод хвороби становило 9,8+1,8 кг. Середнiй рівень глікемії становив 12,0+0,6 ммоль/л. В якостi контролю були обстежені хворі з ефективною дiєю сульфанiламiдних препаратiв, хворi з вперше виявленим до призначення iнсулiну цукровим дiабетом I типу, а також група здорових осiб. Групи обстежених хворих були практично тотожними за вiковою, статевою ознаками i тривалістю захворювання, а вiдрiзнялися лише ефективнiстю сульфанiламiдних препаратів i масою тiла.

В роботi використанi методи дослiдження, сукупнiсть яких дозволила дати комплексну оцiнку стану функцiональної активностi бета-клiтин iнсулярного апарату i стану функцiї печiнки. Вивчення iнсулiнопродукуючої функцiї бета-клiтин проводили шляхом визначення iмунореактивного iнсулiну (IРI) в процесi тесту толерантностi до глюкози. Для визначення IРI використовували набiр реактивiв iнституту бiохiмiї АН Бiлорусiї – “Рио-ИНС-ПГ-125 І”. Для розширення можливостi отримання бiльш достовiрної iнформацiї ми проводили обчислення абсолютної площини пiд кривою IРI диференцiйовано для двох часових iнтервалiв: П-IРI (0 -30) хв i П-IРI (30-120) хв i пiд кривою глюкози для часового iнтервалу - (30-120) хв. Також проводилася оцiнка типiв реакцiї IРI на глюкозний стимул за наступною шкалою:

1. Нормосекреторна реакцiя.

2. Гiпосекреторна реакцiя.

3. Гiперсекреторна реакцiя.

Обчислення абсолютних площин пiд кривою IРI та глюкози i оцiнку типiв секреторної реакцiї проводили за Michaelis D. (1989).

Вивчення стану печiнки проводилося з допомогою визначення активностi ферментiв аланiнової та аспарагiнової амiнотрансфераз (за F.Reutman-Frenkel, 1967), гама-глютамилтранспептидази (за I.Szasz, 1975), функцiональних проб.

Верифiкацiя нозологiчної форми захворювання печiнки проводилася з допомогою сканування (його виконували на гама-томографi пiсля внутрiшньовенного введення колоїду Тс99m) та ехотомоскопiї (двомiрний апарат "Алока", виробництва Японiї) по загальноприйнятою методикою.

Для виявлення антигенiв головного комплексу гiстосумiсностi використовували метод комплемент-залежного лiмфоцитолiзу, запропонований Терасакі і Мак Клеланд (1964). Умови iнкубацiї та дози реагентiв вiдповiдають стандартнiй методицi, яка прийнята в Нацiональному iнститутi охорони здоров'я США (Ю.М. Зарецька, В.Ю. Абрамов, 1986). Визначали антигени I класу - локус А, В, С i II класу- локус DR.

Визначення глюкози в кровi i сечi проводили глюкозооксидазним методом з допомогою апарату "Ексан Г.".

Ступінь ожиріння хворих оцiнювали за допомогою iндексу маси тiла Кетле.

Статистична обробка отриманих даних проводилася за допомогою засобiв варiацiйної статистики (Д.Сепетлiєв,1968, В.К. Кузнєцов,1978, С.К. Лванга,1989). Для порiвняння середнiх абсолютних величин застосовували параметричний критерій (t) Ст'юдента. При порiвняльному аналiзi вiдносних величин було використано Х2 тест.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛIДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Аналiз отриманих даних засвiдчив, що серед осiб з ВСР значно переважали жiнки (71,2%) віком понад 41 рік, що узгоджується з результатами iнших авторiв (K.Bergis,1985, А. Алмагамбетова, 1991). Iз всiєї сукупностi хворих з ВСР найбiльш багаточисельною була група з надмiрною масою тiла i ожирiнням - бiля 50%. По сутi причиною резистентностi у цих хворих було подальше збiльшення маси тiла, пов'язане з безпiдставним i передчасним призначенням сульфанiламiдних препаратiв. Мову можна вести про неадекватну терапiю цукрового дiабету IIБ типу (F.Gries, 1993). Для бiльшостi iз них зниження маси тiла могло бути надiйним засобом досягнення компенсацiї обмiну речовин.

При виборi терапевтичної тактики необхiдно дотримуватись рекомендацiй Європейської групи по лiкуванню IНЗЦД, яка вважає пріоритетними немедикаментознi методи терапiї цього типу захворювання (K.Alberti , 1988). На практицi майже кожному хворому з дiагнозом цукрового дiабету II типу вiдразу призначаються сульфанiламiднi препарати. Це свiдчить про те, що розвиток цього типу ВСР пов'язаний з первинно невiрною тактикою лiкування даного пiдтипу дiабету i має, по сутi, ятрогенне походження. Цей тип ВСР має зворотний характер i при правильному пiдходi до лiкування її вдається успiшно подолати. Достатньо втрати 5-10 кг маси тiла для того, щоб в значному числi випадкiв подолати резистентнiсть такого плану до сульфанiламiдiв (G.Sachse, 1991). Важливим завданням є формування у хворого стiйкої мотивацiї дотримання впродовж тривалого часу гiпокалорiйної дiєти.

Другою за значенням (20,2%) була група хворих, у якої не було видимих причин ВСР, а клiнiчно вона характеризувалася стрімким зниженням маси тiла. Приєднання iнтеркурентної iнфекцiї спiвпало з виникненням резистентностi до сульфаніламідних препаратiв у 12,8%. Супутнi соматичнi хвороби, якi пiдвищували потребу в iнсулiнi, дiагностованi у 10% осiб з ВСР, а у 7% хворих неефективність лікування можна було пов'язати з прийомом лiкарських засобiв, яким була властива контрiнсулiнова дiя.

Вивчення частоти ВСР серед хворих на діабет, які лікувалися в ендокринологiчному вiддiленні показало, що майже половина (47%) осiб, якi отримували iнсулiн, до призначення останнього, лiкувалися дiєтою i сульфанiламiдами, тобто були "вторинно iнсулiнозалежними". Основна маса осiб (80%), яким вперше в умовах стацiонару призначався iнсулiн, рекрутувалася за рахунок хворих ВСР.

Оскільки клiнiчний досвiд та експериментальнi дослiдження свiдчать про те, що антидiабетична дiя сульфанiламiдних препаратiв пов'язана з певним ендогенним резервом iнсулiну, то нами було проведено вивчення стану iнсулiносекреторної функцiї бета-клiтин у хворих з ВСР залежно вiд динамiки маси тiла в процесi пероральної терапiї. Данi представлено в таблицi 1.

Як видно iз представлених даних, рiвень IРI в усiх хворих як з I, так i II типом дiабету (за винятком групи з ефективним використанням препаратiв) був суттєво нижчим від нормальних величин.

Рiвень IРI в групi зi зниженою масою тiла натщесерце i через 60 та 120 хв виявився низьким i практично не вiдрiзнявся вiд таких показникiв у хворих на перший тип дiабету (Р0,05). У хворих з ВСР без втрати маси тiла рiвень IРI дещо збiльшувався через 60 хв як порiвняно з iнсулiнозалежним дiабетом, так i попередньою групою. А через 120 хв вiн був вищим, ніж при визначенні натще. В той час, коли у хворих зi збереженим цукрознижувальним ефектом сульфанiламiдiв рiвень IРI як через 60 хв, так i через 120 хв перевищував аналогiчнi показники усiх попереднiх груп, але не досягав рiвня здорових осiб. Рiвень глюкози знаходився вiдповiдно в зворотнiй залежностi вiд рiвня IРI (таблиця 2). Бiльш рельєфне вiдображення секреторної функцiї бета-клiтин дає обчислення середньої площини пiд кривою IРI i глюкози (таблиця 3).

Якщо у здорових осiб показник середньої площини пiд кривою IРI в часовому iнтервалi (0-30) хв був достатньо високим, то у хворих на цукровий дiабет I типу вiн зменшувався майже в 10 разiв (P<0,001). В той час, як площа пiд кривою IРI в часовому iнтервалi (30-120) хв була суттєво зменшеною у хворих на дiабет першого типу i при ВСР, асоцiйованiй зi зменшенням маси тiла, то у осiб з ВСР зi збiльшенням маси тiла i особливо у хворих з ефективним використанням сульфанiламiдних препаратiв цей показник був вищим, проте не досягав нормальних величин (P<0,01). Особливу зацiкавленiсть для оцiнки ендогенного резерву iнсулiну має вивчення частоти типiв секреторної реакцiї IРI на глюкозний стимул. Цi данi наведенi в таблицi 4.

Як видно iз таблицi 4, у здорових людей переважала нормосекреторна реакцiя (80%), як у першу, так і в другу фази. У хворих на дiабет II типу зi збереженою чутливiстю до пероральних препаратiв домiнував гiпосекреторний тип реакцiї, що свiдчить про значне зменшення ендогенного резерву iнсулiну навiть за умов успiшного використання сульфанiламiдiв, порiвнюючи їх зi здоровими особами. У групi хворих з ВСР зi збiльшенням маси тiла тип реакцiї був в основному гiпосекреторним (95%), а в хворих зi зниженою масою тiла в 100 вiдсотках випадкiв реєструвалася гiпосекреторна реакцiя, як у першу, так i другу фази. Така ж картина спостерігалася у хворих на дiабет I типу. Цi данi свiдчать про те, що кiлькiсть жирової тканини в органiзмi хворого на цукровий дiабет II типу має прямий зв'язок з ефективнiстю дiї сульфанiламiдiв на функцiональний стан бета-клiтин iнсулярного апарату пiдшлункової залози. Iнсулiн, як основний та універсальний анаболiчний гормон людини, сприяє асимiляцiї всiх основних макронутрiєнтiв i в кiнцевому рахунку вiн визначає масу тiла i кiлькiсть жирової тканини в органiзмi (Р.Bjorntrop,1971, К.Ratzman, 1979). Отже, сама маса тiла i особливо iндекс маси тiла за iнших рiвних умов може слугувати в якостi непрямого показника ендогенного резерву цього гормону. Доцiльно використовувати iндекс маси тiла, який найбiльш адекватно вiддзеркалює вмiст жиру в органiзмi людини (В.Г.Музиченко, 1984, El-Koradi, 1977). Збереження надмiрної маси тiла, як правило, поєднується з наявнiстю певного ендогенного резерву iнсулiну, а втрата маси тiла супроводжується рiзким зменшенням цього резерву до рiвня хворих на iнсулiнозалежний тип (тип I). У цих випадках розвиток ВСР обумовлений рiзким зменшенням продукцiї ендогенного резерву iнсулiну. Так, втрата маси тiла в цiєї категорiї хворих, як вже згадувалося вище, була майже такою, як у хворих на перший тип цукрового дiабету i становила вiдповiдно 8,6+1,5 кг i 12,0+2,0 кг (P>0,05). Таким чином, втрата маси тiла є зовнiшнiм показником втрати iнсулiнопродукуючої функцiї бета-клiтин, а iнсулiнонезалежний цукровий дiабет набуває рис перебiгу iнсулiнозалежного зi всiма витiкаючими звiдси наслiдками. З практичної точки зору є дуже доцiльним в подiбних ситуацiях якомога ранiше переходити на iнсулiнотерапiю i не випробувати всiх iснуючих методів подолання ВСР.

Таблиця 1

Вмiст IРI в сироватцi кровi (мкОд/мл) при проведеннi перорального тесту толерантностi до глюкози у хворих на цукровий дiабет першого та другого типу (М ±m)

Група обстежених | Середнiй вмiст IРI при проведеннi тесту толерантностi до глюкози

натще | через 60 хв | через 120хв

Здоровi особи

= 15 | 13,0 2,2 | 43,0 5,1

p1 < 0,001 | 23,6 3,1

p1 < 0,05

p2 < 0,001

Хворi із уперше виявленим діабетом

типу,

=20 | 7,3 1,2

p0 < 0,05 | 8,0 1,5

p1 > 0,05

p3 < 0,001 | 8,5 1,0

p1 > 0,05

p2 > 0,05

p4 < 0,001

Хворi з ВСР зi зменшенням маси тiла

=46 | 6,7 1,2

p0 > 0,05 | 13,3 2,3

p1 < 0,05

p3 > 0,05 | 9,8 1,4

p1 > 0,05

p2 > 0,05

p4 > 0,05

Хворi з ВСР зi збiльшенням маси тiла

=43 | 10,7 2,3

p0 > 0,05 | 20,6 3,0

p1 < 0,01

p3 < 0,05 | 15,3 3,0

p1 > 0,05

p2 > 0,05

p4 > 0,05

Хворi з ефективним використанням сульфанiламiдiв

=33 | 13,6 2,1

p0 > 0,05 | 24,0 2,5

p1 < 0,01

p3 > 0,05 | 23,6 2,6

p1 < 0,01

p2 > 0,05

p4 < 0,05

Примітка:

P0 - порiвняно з показниками натще попередньої групи;

Р1- порiвняно з показниками натще тiєї ж групи;

Р2 - порiвняно з показниками через 60 хв тiєї ж групи;

Р3 - порiвняно з показниками через 60 хв попередньої групи;

Р4- порiвняно з показниками через 120 хв попередньої групи.

Таблиця 2

Вміст глюкози в крові (ммоль/л) в процесі проведення перорального тесту толерантності до глюкози у хворих на перший та другий тип цукрового діабету (M±m) |

Вміст глюкози

Групи обстежених | Натще | Через 60 хв | Через 120хв

Здорові особи,

n=15 | 3,6 0,5 | 5,6 0,6 | 3,8 0,4

Хворi із уперше виявленим діабетом

типу, =20 | 12,7 0,7

p < 0,001 | 20,5 1,3

p < 0,001 | 19,5 1,5

p < 0,001

Хворі з ВСР зі

зменшенням маси тіла, n=46 | 11,8 0,6

p < 0,001

p1 > 0,05 | 18,9 0,6

p < 0,001

p1 > 0,05 | 18,2 0,9

p < 0,001

p1 > 0,05

Хворі з ВСР зі

збільшенням маси тіла, n=43 | 12,0 0,6

p < 0,001

p1 > 0,05

p2 > 0,05 | 17,3 1,3

p < 0,001

p1 > 0,05

p2 > 0,05 | 18,5 0,9

p < 0,001

p1 > 0,05

p2 > 0,05

Хворі з ефективним використанням

сульфаніламідних препаратів, n=33 | 7,5 0,6

p < 0,001

p1 < 0,001

p2 < 0,001

p3 < 0,001 | 13,9 0,7

p < 0,001

p1 < 0,001

p2 < 0,001

p3 < 0,05 | 12,0 0,6

p < 0,001

p1 < 0,001

p2 < 0,001

p3 < 0,001

Примітка:

р - порівняно зі здоровими особами;

р1 - порівняно з хворими на I тип діабету;

р2 - порівняно з хворими з ВСР зі зменшенням маси тіла;

р3 - порівняно з хворими з ВСР зі збільшенням маси тіла.

Таблиця 3

Середні величини абсолютних площин під кривою ІРІ (мкОД/мл/хв) та глюкози (ммоль/л/хв) під час перорального тесту в різних групах (М ±m) |

Площа під кривою

Групи обстежених | П-ІРІ

(0 – 30) хв | П-ІРІ

(30 – 120) хв | П-глюкози

(30 – 120) хв

Здорові особи,

n = 15 | 1210 66 | 3660 240 | 475 18

Хворi із уперше виявленим діабетом

типу, n = 20 | 124 33

p < 0,001 | 520 121

p < 0,001 | 2180 125

р < 0,001

Хворі з ВСР зі зменшенням маси тіла n = 46 | 211 48

p < 0,001

p1 > 0,05 | 845 103

p < 0,001

p1 > 0,05 | 1964 124

p < 0,001

p1 > 0,05

Хворі з ВСР зі збільшенням маси тіла n = 43 | 277 73

p < 0,001

p1 > 0,05

p2 > 0,05 | 1112 112

p < 0,001

p1 < 0,001

p2 > 0,05 | 1738 66

p < 0,001

p1 < 0,01

p2 > 0,05

Хворі з ефективним використанням сульфаніламідних препаратів

n = 33 | 455 52

p < 0,001

p1 < 0,05

p2 < 0,001

p3 < 0,05 | 1530 146

p < 0,001

p1 < 0,05

p2 < 0,01

p3 < 0,05 | 1274 52

p < 0,001

p1 < 0,001

p2 < 0,01

p3 < 0,01

Примітка:

р - порівняно зі здоровими особами;

р1 - порівняно з хворими на I тип діабету;

р2 - порівняно з хворими з ВСР зі зменшенням маси тіла;

р3 - порівняно з хворими з ВСР зі збільшенням маси тіла.

Таблиця 4

Абсолютна та відносна частота типів реакції ІРІ (%) у першу та другу секреторні фази. |

Перша секреторна фаза | В

c | Друга секреторна фаза

Групи | гіпо- | нормо- | гіпер- | ь

о | гіпо- | нормо- | гіпер-

обстежених | секреторна реакція | г

о | секреторна реакція

Здорові особи | 1

6,7 % | 12

80 % | 2

13,3% | 15 |

1

6,7 % | 12

80 % | 2

13,3%

Хворі зі збереженою чутливістю до сульфаніламідів | 25

75,7% | 8

24,26 % | 0 | 33 | 23

69,6% | 10

30,4% | 0

Хворі з ВСР зі збільшенням маси тіла | 40

95,3% | 3

4,7 % | 0 | 43 | 43

100 % | 0 | 0

Хворі з ВСР зі зменшенням маси тіла | 46

100 % | 0 | 0 | 46 | 46

100 % | 0 | 0

Хворi із уперше виявленим діабетом

типу,

=20 | 20

100 % | 0 | 0 | 20 | 20

100 % | 0 | 0

Вивчення пiзнiх результатiв тривалого лiкування сульфанiламiдними препаратами засвiдчувало, що через 10 рокiв з моменту початку терапiї остання була ще ефективною тiльки в 10% хворих на дiабет II типу. Випадки резистентностi розподiлялись впродовж перiоду вивчення дуже нерiвномiрно, досягаючи максимуму на шостому роцi (рис.1.).

Розподiлення всiх випадкiв ВСР за перiод спостереження дало середню частоту студiйованого явища - 9 вiдсоткiв на рiк. Значний iнтерес мало вивчення ролi вихiдних критерiїв в розвитку неефективностi сульфанiламiдiв. Знайдено, що манiфестацiя цукрового дiабету в вiцi 60 рокiв i бiльше асоцiювалася з статистично достовiрною вiрогiднiстю успiшного лiкування, ніж манiфестацiя в вiцi 40-59 рокiв (P<0,05). Тривалiсть чисто дiєтичного попереднього лiкування не чинила чiткого впливу на частоту ВСР. Це свiдчить проти думки деяких авторiв (W.Bruns, 1986, K.Oberdisse, 1987), якi наполягають на ранньому призначеннi СП для лiкування цукрового дiабету II типу на стадiї порушення толерантностi до глюкози. Тiльки явна декомпенсацiя хвороби є показанням до призначення сульфанiламiдiв. Розподiл хворих на осiб з нормальною масою тiла, надмiрною i ожирiнням засвiдчував, що надмiрна маса тiла на момент призначення пероральних препаратiв є бiльш сприятливим фактором, ніж ожирiння чи норма. Аналiз первинної реакцiї на терапiю сульфанiламiдами показав, що первинно досягнена нормоглiкемiя i аглюкозурiя пiдвищували шанси на тривале успiшне лiкування порiвняно з особами, у яких вмiст цукру в кровi натще перевищував 8,5 ммоль/л, а добова глюкозурiя сягала навiть 10,0 г і більше. Вивчення стану вуглеводного обмiну при тривалому успiшному лiкуваннi впродовж 10 рокiв виявляло чiтку направленiсть погiршення обмiну речовин, особливо на 9-10 роцi, яке проявлялося поступовим i неухильним збiльшенням вмiсту цукру в кровi натще, яке неможливо було попередити, незважаючи на постiйне пiдвищення дози сульфанiламiдних препаратiв (рис. 2).

Клiнiчнi повiдомлення про ефективнiсть використання похiдних сульфанiлсечовини i випадках розвитку ВСР у хворих на дiабет II типу мають не тiльки суто практичне значення, але i теоретичний iнтерес (J.Horton,1983). Вивчення ВСР надає в розпорядження клiнiцистiв цiнний матерiал по еволюцiї дiабету II типу. Якщо дiя сульфанiламiдiв пов'язана з певним ендогенним резервом iнсулiну, то продукцiя останнього у хворих на дiабет II типу зi збiльшенням тривалостi терапiї повинна зменшуватися (I.West, 1987). Це повинно проявлятися обмеженою в часi ефективнiстю пероральних препаратiв. Пiдтвердженням цього факту слугує виявлена на нашому та iнших авторiв (K.Bergis, 1987, B.Willms, 1992) клiнiчному матерiалi частота ВСР - 9% на рiк. Отже, тiльки неповна недостатнiсть бета-клiтин може бути передумовою успiшного використання похiдних сульфанiлсечовини, i саме ця обставина повинна обмежувати терапевтичну широту дiї цього роду лiкарських засобiв.

Враховуючи, що печiнка вiдiграє центральну роль в обмiнi вуглеводiв, нами було проведено вивчення розповсюдження гепатопатiй серед хворих на цукровий дiабет i їх роль в патогенезi ВСР. Вивчення показало, що той чи iнший вид гепатопатiй виявлявся у кожного четвертого хворого на цукровий дiабет. Частота уражень печiнки залежала вiд виду антидiабетичної терапiї. Вона була низькою при лiкуваннi iнсулiном (14,5%) i суттєво вище у осiб, якi приймали пероральнi цукрознижувальні препарати (44%). В разi розвитку ВСР у хворих на IНЗЦД частота гепатопатiй значно зростала i складала 87,4%. У всiх хворих зi зменшеною масою тiла з ВСР виявлялася та чи iнша форма патологiї печiнки. Основну частку серед гепатопатiй в разi розвитку ВСР займав жировий гепатоз (52%), значно менше - цироз печiнки (20%), i хронiчний персистуючий гепатит - бiля 13%. Частота гепатопатiй поступово зростала кожнi 10 рокiв i досягла свого пiку в вiцi 50-59 рокiв. На раннiх етапах розвитку дiабету II типу переважав жировий гепатоз, а через 10 рокiв iснування хвороби пiдвищувалася частота цирозу печiнки. Проведений аналiз дозволив дiйти висновку, що 2/3 гепатопатiй у хворих з ВСР не було розпiзнано на догоспiтальному етапi, а дiагноз захворювання печiнки при тривалому його перебігу вперше встановлювався нами в стацiонарi. Дiагноз "дiабетична гепатопатiя" необхiдно розцiнювати як попереднiй з подальшим детальним дослiдженням i верифiкацiєю окремої нозологiчної форми.

Важливим є питання механiзму впливу на розвиток резистентностi "печiнкового" фактора. Цей механiзм рiзний залежно вiд характеру гепатопатiй. Жировий гепатоз, з одного боку, сприяє манiфестацiї дiабету II типу, а з другого боку - розвитку ВСР, асоцiйованої з ожирiнням. Жировий гепатоз необхiдно розцiнювати не як самостiйне захворювання при цьому типi хвороби, а в рамках метаболiчного синдрому (синдрому Х) (М.Hanefeld, 1979, І.Rett, 1993). При жировому гепатозi, як свiдчать дослiдження (R.Lochwood i спiвавт., 1979), зменшується зв'язування iнсулiну печiнковими мембранами. Цей процес зменшує елiмiнацiю iнсулiну печiнкою i досягає свого пiку при розвитку ВСР (D.Bonore i спiвавт., 1983). Дещо iнша картина розвитку ВСР при приєднаннi цирозу печiнки. Так, за даними D.Shankar i спiвавт. (1986), зниження толерантностi до вуглеводiв у хворих на цироз печiнки характеризується гiперiнсулiнемiєю, гiперглюкагон-емiєю i суттєвим пiдвищенням концентрацiї соматотропного гормону. У хворих цiєї категорiї вiдзначається достовiрне пiдвищення резистентностi до iнсулiну, що пiдтверджується зменшенням опосередкованої iнсулiном утилiзацiї глюкози в тканинах (R.Rogos, 1982, A.Nygren, 1995).

Виходячи з того, що гени головного комплексу гiстосумiсностi тiсно пов'язанi з контролем iмунологiчних функцiй органiзму, нами було проведено вивчення асоцiацiї гаплотипiв цiєї системи i ВСР, що може мати прогностичне значення. Дослiдження показало, що частота антигенiв комплексу гiстосумiсностi I класу А1, А2, В8, В15 i II класу- DR3 i DR4 була практично однакова серед хворих на цукровий дiабет II типу з ВСР i осiб з ефективним використанням сульфанiламiдiв, що вiдповiдає повiдомленням L.Groop i спiвавт. (1989). Проте серед хворих зi збереженою ефективнiстю пероральних препаратiв частiше зустрiчався гаплотип А3-В7-DR2, який чинить протективний ефект на бета-клiтини.

Нами вперше було проведено аналiз розповсюдження антигенiв цiєї системи залежно вiд тривалостi ефективної терапiї сульфанiламiдами. Вiн показав, що у всiх хворих з коротким перiодом (до 3-х рокiв) останньої виявлявся той чи iнший антиген II класу - DR4 чи DR3. Характер вiдповiдної реакцiї IРI на глюкозний стимул у осiб з коротким перiодом збереження ефекту був тотожним такому у хворих з вперше дiагностованим дiабетом першого типу, а манiфестацiї хвороби передувала значна втрата маси тiла. Переважна бiльшiсть цих хворих, незважаючи на терапiю, яка проводилася, продовжувала втрачати масу тiла. У групi хворих з ВСР, яка виникла пiсля тривалого ефективного використання пероральних препаратiв частiше зустрiчався антиген I класу - В7 і II класу - DR2. Їх частота була майже вдвічі бiльшою порiвняно з середньопопуляцiйною. У групi з ВСР вiдмiчалося зниження частоти антигенiв II класу DR2 - 10,8% проти 33,3% (P<0,001) в осiб зi збереженим ефектом.

Таким чином, вивчення розповсюдження антигенiв головного комплексу гiстосумiсностi залежно вiд тривалостi ефективної пероральної терапiї сульфанiламiдами дає змогу говорити про генетичну гетерогеннiсть хворих з ВСР. Оскільки гени цього комплексу i його продукти тiсно пов'язанi з контролем iмунологiчних функцiй органiзму, то генетичне зчеплення мiж ВСР i системою лейкоцитарних антигенiв повинно мати патогенетичне значення (І.Сiнклейр, 1982). Антиген DR3 знаходиться в тiсному зв'язку з ендокринними аутоiмунними захворюваннями, тобто вiддзеркалює генетичну схильнiсть до аутоiмунних процесiв, асоцiюється з персистуванням антитiл проти антигенiв острiвцевих клiтин (J.Gudword, 1978). В той же час DR2-антиген розцiнюється як протективний, який захищає бета-клiтини вiд iмунологiчного руйнування (A.Ziegler, 1992). Цей ген визначає низьку реактивнiсть на рiзнi мiкробнi i немiкробнi антигени i може забезпечити селективну перевагу, попереджаючи небажанi явища. Зокрема, у хворих на цукровий дiабет II типу цей ген забезпечує бiльш повiльне i тривале руйнування бета-клiтин, а, отже, поступове виснаження ендогенного резерву iнсулiну. Звiдси, ВСР у цих хворих формується через тривалий час.

Данi Е.Sotaniemi i спiвавт. (1983, 1986) показали, що рiвень метаболiзму лiкiв у хворих, якi отримують пероральнi цукрознижувальнi препарати нижчий, чим у здорових, що пов'язано зi зменшенням активностi мiкросомальної окисної системи. Нами вперше проведено вивчення впливу такого iндуктора мiкросомальних ферментiв як карбамазепiн на ефективнiсть лiкування сульфанiламiдними препаратами хворих з ВСР. Група хворих розподiлялась на двi пiдгрупи: зi зменшеною масою тiла (I група) i надмiрною масою та ожирiнням ( ІІ група). В якостi iндуктора використовували препарат фiрми AWD фiнлепсин, який призначали по 200 мг двічі на добу впродовж 14-21 дня. Пiсля проведеного курсу лiкування в групi хворих зi зниженою масою тiла як рiвень глiкемiї натщесерце, так i середня постпрандiальна глiкемiя не зазнавали суттєвої динамiки, а рiзниця з показниками до прийому препарату була недостовiрною (P>0,05). Добова глюкозурiя, як iнтегральний показник, також суттєво не змiнювалася за час лiкування. Єдиним показником iз функцiональних проб, який достовiрно збiльшився, був цитоплазматичний фермент гамаглютамил-транспептидаза - з 41,2+2,9 Од/л до 76,3+4,3 Од/л (P<0,001). Зовсiм iншою була реакцiя на включення фiнлепсину хворих з надмiрною масою i ожирiнням. В цiй групi хворих спостерiгалася доволi чiтка динамiка. Глiкемiя натще зменшилася з 12,6+0,8 ммоль/л до 8,1+0,9 ммоль/л (P<0,01), а середня постпрандiальна з 13,8+0,8 до 10,8+0,9 ммоль/л (P<0,01). Суттєвою була динамiка з боку добової глюкозурiї, яка зменшилась з 36,3+7,4 г до 6,4+2,0 г (p<0.001). Динамiка вмiсту IРI в процесi лiкування не зазнавала суттєвих змiн (P>0,05).

Аналiз ефективностi iндукцiї мiкросомальних ферментiв залежно вiд вiку, тривалостi хвороби i маси тiла дав такi результати. Порiвняння респондентiв i нереспондентiв на iндукцiю мiкросомальної окисної системи показало наявнiсть взаємозв'язку мiж iндексом маси тiла з одного боку i ефективнiстю включення фiнлепсину з iншого. Тобто, чим бiльша маса тiла, тим бiльше шансiв досягнення успiху в корекцiї ВСР. I навпаки, чим ближчим був iндекс Кетле до нормальних показникiв, тим меншою була вiрогiднiсть, що iндукцiя ферментiв призведе до будь-якого позитивного результату. Ефективнiсть iндукцiї