КиЇвський національний університет

імені ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

ГУБІНА КАТЕРИНА ЄВГЕНІВНА

УДК 547.256.5-6+547’118+543.422.8+546.732+543.422.4

КООРДИНАЦІЙНІ СПОЛУКИ ДЕЯКИХ МЕТАЛІВ З АНАЛОГАМИ АНТИРАКОВИХ ПРЕПАРАТІВ ФОСФОРАМІДНОГО ТИПУ

02.00.01 – неорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ-2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі неорганічної хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка.

Науковий керівник | кандидат хімічних наук, доцент,

Амірханов Володимир Михайлович,

Київський національний університет імені Тараса Шевченка,

доцент

Офіційні опоненти: | доктор хімічних наук, професор,

Калібабчук Валентина Олександрівна,

національний медичний університет

ім.О.О.Богомольця,

завідуюча кафедрою загальної хімії

кандидат хімічних наук, науковий співробітник

Федоренко Майя Альбертівна,

Інститут фізичної хімії імені Л.В. Писаржевського НАН України

провідний науковий співробітник

Провідна установа | Інститут загальної та неорганічної хімії ім.В.І.Вернадського НАН України, м.Київ

Захист відбудеться 28 квітня 2001 року o 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .001.03 Київського національного університету імені Тараса Шевченка (01033, м.Київ-33, вул.Володимирська, 64, хімічний факультет, Велика хімічна аудиторія).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка, 01033 (м.Київ-33, вул.Володимирська, 58).

Автореферат розісланий "12" березня 2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Олексенко Л.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одними з найпоширеніших галузей застосування досягнень хімії були й залишаються медицина, фармакологія, біологія. Проблеми, пов’язані із здоров’ям людини, були найважливішими в усі часи. Надзвичайно актуальною у рамках медичних та хімічних наук є проблема онкологічних захворювань.

Вирішенню цієї проблеми сприяють дослідження хімічних сполук, накопичення інформації про їх властивості та спектр дії, що дозволяють запропонувати нові ліки та матеріали.

Доцільним є вивчення біологічних властивостей координаційних сполук 3d-та f-металів із біоактивними лігандами. Особливий інтерес становить використання комплексів на основі фосфорорганічних сполук, таких як карбациламідофосфати, які вже сьогодні застосовуються в протипухлинній лікувальній практиці. Наприклад, карбациламідофосфати з азиридиновими замісниками є алкілувальними агентами та являють собою найбільш поширену групу з усіх протипухлинних препаратів, які використовуються у наш час. Їх біохімічна дія пов’язана безпосередньо з атакою ДНК.

Хімія карбациламідофосфатів набула активного розвитку наприкінці 1960_х років, хоча вперше фосфазосполуки були отримані в 1919 р. Х.Штаудингером дією органічних азидів на сполуки тривалентного фосфору. З 1950 р. А.В.Кірсанов із співробітниками систематично вивчали фосфазосполуки. Ними була запропонована фосфазореакція, яка дала можливість легко отримувати різні типи таких сполук. Становить інтерес простежити процеси комплексоутворення такого типу лігандів з РЗЕ та d-металами. Інформація щодо таких координаційних сполук майже відсутня.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота була виконана у відповідності до науково-дослідних робіт кафедри неорганічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка (тема №263 “Синтез та дослідження фізіологічно активних сполук – потенційних медичних препаратів”).

Мета і задачі дослідження

синтезувати ряд органічних лігандів - аналогів антиракових препаратів фосфортриамідного типу;

встановити особливості координаційної поведінки одержаних лігандів в розчині та у кристалічному стані;

встановити основні типи комплексів, що утворюються в системах , які містять фосфортриамідні ліганди та катіони f- та d- металів.

Об’єкт дослідження. Для досягнення встановленої мети в якості об’єктів дослідження були вибрані координаційні сполуки з аналогами антиракових препаратів на основі фосфорамідних лігандів з f- та d-металами.

Предмет досліджень:

синтез нових карбацилфосфортриамідних похідних та аналіз їх структурних і хімічних властивостей;

синтез та аналіз комплексних сполук лантаноїдів і d-металів на їх основі;

встановлення особливостей будови синтезованих координаційних сполук;

вивчення їх активності.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених задач були використані сучасні методи досліджень такі як ЕСП, ІЧ-, 1Н та 31Р ЯМР спектроскопії. Кристалічна будова синтезованих органічних лігандів, а також комплексів з ними встановлена за допомогою повного РСтА. Склад отриманих сполук було визначено за допомогою елементного аналізу. Вивчення біохімічних властивостей деяких синтезованих сполук проводилось у рамках програми Брюссельського Університету по боротьбі із раковими хворобами (National Cancer Institute, Maryland).

Наукова новизна одержаних результатів. На основі проведеного систематичного аналізу отриманих результатів встановлені закономірності утворення координаційних сполук f- та d- металів з карбациламідофосфатами та фактори, що впливають на їх склад, стійкість та будову.

Отримано в індивідуальному стані 46 нових сполук. Проведено повний рентгеноструктурний аналіз 10 органічних та координаційних сполук.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані результати розвивають та поглиблюють уявлення про реакції утворення координаційних сполук з аналогами антиракових препаратів фосфорамідного типу, про фактори, що визначають їх склад, стійкість та будову. Встановлені в роботі закономірності мають досить загальний характер та можуть бути використані:

- для цілеспрямованого синтезу біологічно активних координаційних сполук;

- для передбачення фармакокінетичних особливостей поведінки антиракових фосфорамідних препаратів алкілувальної дії;

- для підвищення селективності дії препаратів та її оцінки на основі отриманих моделей;

- для розробки та оптимізації методів синтезу нових каркасних сполук d_металів.

Одержані в роботі дані, в тому числі про бідентатний спосіб координації нейтрального фосфортриамідного ліганду, можуть бути використані при побудові моделей ряду біопроцесів та визначення ролі в них f- та d-металів.

Особистий внесок здобувача в роботи, які виконані в співавторстві, полягав в обґрунтуванні та загальній постановці питання в рамках напрямку, що розвивається, участі у всіх експериментальних та теоретичних етапах досліджень, узагальненні, аналізі та інтерпретуванні їх результатів.

Рентгеноструктурні дослідження виконані у співавторстві з проф. Й.Сілером (Лейпцігський університет, Німеччина), проф. Г.Козловським (Вроцлавський Університет, Польща), проф. Г.Фішером (Університет м.Констанс, Німеччина).

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені у вигляді секційних та стендових доповідей на міжнародній конференції 37th IUPAC Congress (Germany, 1999), 14th Summer School on Coordination Chemistry (Poland, 1999), The XIII-th Conference “Physical Methods in Coordination and Supramolecular Chemistry” (Moldova, 1999), на I Всеукраїнській конференції “Сучасні проблеми неорганічної хімії” (Україна, Київ, 1999), 3rdConference on Progress in Inorganic and Organometallic Chemistry (Poland, 2000), 4th International Conference on f-elements (Spain 17-21, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 статей та 6 тез доповідей на вітчизняних та міжнародних наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, 5_х розділів, висновків, списку цитованої літератури (178 найменувань) та додатків. Робота викладена на 172 стор. друкованого тексту і містить 35 рисунків, 30 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Перший розділ містить розгляд літературних даних про фізичні та хімічні властивості відомих біологічно активних фосфорильних лігандів. На підставі проведеного огляду літератури запропоновані можливі схеми синтезів нових фосфортриамідних лігандів заданого складу, а також комплексів із РЗЕ та деякими 3d_металами. В цьому розділі також наведено огляд літератури про електронну та кристалічну будову карбациламідофосфатних комплексів з лантаноїдами та перехідними металами, розглянуті геометричні критерії віднесення координаційних поліедрів до того чи іншого типу. Основну увагу приділено розгляду координаційної поведінки сполук, які містять фрагмент –С(О)NH(P(O)_як в нейтральному, так і в депротонованому стані. Зроблено висновок, про можливість таутомерної рівноваги, значну конформаційну рухливість молекул лігандів, тонкий баланс стеричних та електронних ефектів замісників при атомі фосфору, а також складну електрону будову трьохзарядних йонів РЗЕ, що обумовлює значну складність та нетривіальність об’єктів дослідження.

У другому розділі наведені розроблені методики синтезу нових фосфортриамідних лігандів та координаційних сполук на їх основі (табл.1).

Ліганди фосфорамідного типу, які наведені нижче, були синтезовані за загальною схемою, що базується на відомій фосфазореакції, яка була запропонована Кірсановим:

HМet* НEth НMfD*

N,N’-тетраметил-N’’- N,N’-тетраетил-N’’- диморфолідо-N-

-бензоїлфосфортриамід -бензоїлфосфортриамід _бензоїлфосфортриамід

НMetF* НMetCl* НMfT

орто-фторо-N,N’-тетраметил- пара-хлоро-N,N’-тетраметил N-(диморфолідо-

N’’-бензоїлфосфортриамід -N’’-бензоїлфосфортриамід фосфоніл) морфолідо-

карбодиамід

* -сполуки, синтезовані вперше.

Для сполуки НMfD проведені біологічні дослідження на предмет виявдення протипухлинної активності. Дослідження проведені на трьох лініях ракових клитин: NCI-H460 (печінка) відсоток приросту 135%, MCF-7 (молочна залоза) – 97%, SF-268 (CNS) – 105%.

Таблиця 1.

Синтезовані координаційні сполуки d- та f- металів на основі фосфорамідних лігандів та методи їх дослідження

Синтез комплексних сполук деяких d-металів проводили за загальною схемою:

де М = Co(II), Cu(II); Solv =2O чи CH3OH.

Після кристалізації комплексу, з розчину починає кристалізуватись ліганд, який ідентифіковано за ІЧ-спектрами.

Далі в цьому розділі коротко описані методи дослідження та умови експерименту, зазначені використані реактиви та прилади.

В третьому розділі наведені дослідження ІЧ-, ЯМР- та РСтА синтезованих фосфорамідних лігандів, а також проведена порівняльна характеристика їх фізико-хімічних та структурних особливостей. За даними, що отримані при вивчені синтезованих лігандів методами 31Р, 1Н ЯМР, ІЧ- спектроскопії та РСтА можна зробити висновок про їх своєрідну структурну схожість з іншими відомими карбациламідофосфатами. Кристалічні структури описаних вище чотирьох органічних лігандів побудовані з центросиметричних димерів (крім НМetCl та НMfT). Молекули фосфортриамідних лігандів зв’язуються в димери за рахунок водневих зв’язків, які виникають між фосфорильним атомом кисню та амідним атомом водню. Цей факт має відображення в ІЧ-спектрах, у вигляді широкої смуги в області 3060-3100 см-1. До валентних коливань групи Р=О слід віднести сигнал в області 1194-1270 см-1. В спектрах натрієвих солей спостерігається зсув цієї смуги в область низьких частот ((РО)=14?95 см_). Смуга коливань (СО) зазнає найбільшого зсуву який складає в середньому 145 см_ ((СО)HL=16651685 см-1, (СО)NaL=1520-1545м-1).

Для всіх синтезованих фосфортриамідних лігандів спостерігається анти положення фосфорильної та карбонільної груп (напевно, така конформаційна форма найбільш енергетично вигідна).

В четвертому розділі представлені результати ІЧ-, 1Н- та 31Р- ЯМР, ЕСП досліджень та результати РСтА синтезованих координаційних сполук з РЗЕ.

Порівняння положень основних смуг поглинання в ІЧ-спектрах 2-х рядів комплексів загальних формул Ln(NO3)3(HMet)2 та Ln(NO3)3(HEth)3 зі спектрами нейтральних лігандів HMet та HEth, свідчить про те, що зсуви характеристичних смуг валентних коливань фосфорильної та карбонільної груп при комплексоутворенні складають:  (PO) = 5-25 см-1 та  (CO) = 20-40 см-1 для першого ряду координаційних сполук та  (PO) = 100-110 см_,  (CO) = 15-30 см-1, для другого. Значний низькочастотний зсув полоси (РО) в комплексах складу Ln(NO3)3(HEth)3 свідчить про монодентатний спосіб координації фосфорильного ліганду через фосфорильну групу.

Зміщення широкої смуги NH коливань область 3270-3300 см-1 в порівнянні з вільним лігандами (3060 см-1) вказує на те, що амідний атом водню в структурі останніх бере участь в утворенні водневих зв’язків. В ІЧ спектрах координаційних сполук складу Ln(NO3)3(HMet)2 та Ln(NO3)3(HEth)3 в області 1490, 1385 та 1295 см-1 спостерігаються інтенсивні смуги коливань, які відносимо до коливань нітратних груп. Зробити однозначний висновок про спосіб координації нітрат-йонів з ІЧ-спектрів не є можливим.

Спектрофотометричним методом були досліджені серії ацетонітрильних розчинів з постійною концентрацією перхлорату неодиму 0.1 М та з різним співвідношенням метал : ліганд. В області переходу 4I9/2  2P1/2 в спектрах (рис.1) при додаванні лігандів HМet та HЕth спостерігаються дві смуги. Інтенсивність смуги, яка відповідає сольватованому йону неодиму (428.1 нм) зменшується при збільшенні концентрації фосфорильного ліганду, інтенсивність смуги (429.84 нм), яка відповідає комплексу, збільшується із зростанням концентрації фосфорильних лігандів.

1 2

Рис. 1. Перехід 4I9/22P1/2 в спектрах поглинання ацетонітрильних розчинів компексу3+; [Nd3+]=0.1 М.

Співвідношення метал : ліганд дорівнює:

a – розчин4)3; b –  ; c –  ; d –  ,5; e –  ; f –  ,5

1-для комплексу Nd(NO3)3(HMet)2; 2-для комплексу Nd(NO3)3(HEth)3.

За рівнянням lg[ML]/[M] =n -[L] були побудовані графіки залежності величини lg[ML]/[M]  від lg[L]. Лінійна апроксимація за МНК приводить до рівнянь прямих y=1.67-2.13x (R=0.99) з лігандом HМet та y=2.56-3.28x (R=0.99) з лігандом HЕth. Коефіцієнти в рівняннях прямих при “х” вказують на склад комплексів, що утворюються в розчині (1 : 2 для HМet та 1 : 3 для HЕth), а вільний член в рівнянні вказує константу стійкості комплексів (1.67 для HМet та 2.56 для HЕth). З отриманих даних випливає, що йон Nd3+ утворює малостійкі комплекси з наведеними лігандами. Таким чином, в ацетонітрильних розчинах мають місце рівноваги:

Nd[(Solv)n]3+ + 2HMet n-m(HМet)2] + mSolv.

Nd[(Solv)n]3+ + 3HЕth n-m(HEth)3] + mSolv

Координаційне оточення центрального атому в кристалічному стані і в ацетонітрильних розчинах зберігається (рис.2 а,б).

Для трис-комплексів неодиму складу NdL3 інтенсивність смуг та їх розподіл в електронних спектрах поглинання ацетонітрильних розчинів в областях надчутливого переходу 4I9/2  4G5/2,2G7/2 є характерним для КЧ 7 (рис.2, с).

а б c

Рис. 2. Електронні спектри поглинання комплексів в області надчутливого переходу 4I9/24G5/2,2G7/2

а-Nd(NO3)3(HMet)2 1-ацетонірильний розчин (0.0859М), 2-твердий стан (КЧ=10);

б-Nd(NO3)3(HEth)3: 1-ацетоновий розчин (0.1М), 2-твердий стан (КЧ=9);

c- NdL3 : 1_Nd(Eth)3, 2_Nd(MfD)3 (КЧ=7).

Широкий діапазон хімічних зсувів у спектрах ЯМР синтезованих сполук пов’язаний із парамагнітними властивостями рідкісноземельних йонів. В спектрі ПМР ацетонових розчинів діамагнітних комплексів Ln(NO3)3(HEth)3 (Ln=,,) спостерігаються сигнали метилових (1.12 м.д.), метиленових протонів (3.243.26 м.д.) та ароматичних протонів (8.64 8.88 м.д.), а в спектрі La(NO3)3(HMet)2 - сигнали метилових (2.41 м.д.) та ароматичних протонів (7.82 м.д.). Широкі сигнали протонів амідних груп присутні в 1Н ЯМР- спектрах для всіх комплексів.

В ЯМР 31Р- спектрах ацетонових розчинів комплексів ряду Ln(NO3)3(HMet)2 та Ln(NO3)3(HEth)3 спостерігається один синглет, що свідчить про магнітну еквівалентність всіх атомів фосфору в молекулі.

Для координаційних сполук Ln(NO3)3(HEth)3 за методом розділення ізотропного хімічного зсуву в спектрах 1Н та 31Р ЯМР на контактну та псевдоконтактну складові було встановлено існування однакових за будовою комплексів в ацетонових розчинах та розраховані константи НТВ (рис. 3, а,б).

Рівняння для розрахунків константи НТВ має такий вигляд:,

де Р та Н – ізотропні хімічні зсуви фосфору та протонів відповідно.

Величина R є функцією тільки структурних параметрів. Таким чином, графік залежності величини від повинен мати прямолінійний вигляд, а перетин з віссю ординат визначати величину константи НТВ.

а б

Рис. 3. Графік залежності величини від  для протонів при температурі 25С:

а-метильних, б-метиленових в сполуках Ln(NO3)3(HEth)3

Умові існування ізоморфної серії комплексів в розчинах відповідають сполуки лантаноїдів підгрупи церію Ce3+, Pr3+, Nd3+ та Tb3+. Середнє значення константи НТВ дорівнює 0.276. МГц.

При застосуванні цього методу для сполук загальної формули Ln(NO3)3(HМet)2 нам не вдалося визначити існування ізоморфних комплексів у розчинах. Цей факт можна пояснити наявністю кубічної симетрії оточення центрального атому або існуванням у розчині кількох різних за симетрією комплексів, час перетворення яких менший за шкалу часу ЯМР. Підтвердженням цього є присутність, як мінімум, двох смуг в електронних спектрах поглинання комплексних сполук Nd3+ та Pr3+ в області переходів 4I9/2 - 2Р1/2та 3Н43Р0, терми яких не розщеплюються в кристалічному полі.

Результати попередніх досліджень відносно будови зазначених рядів комплексів були підтверджені методом РСтА для сполук Се(NO3)3(HМеt)2, Се(NO3)3(HЕth)3 та Pr(NO3)3(HЕth)3. В першій сполуці спостерігається бідентатний спосіб координації ліганду HМеt через фосфорильний та карбонільний атоми кисню, з утворенням шестичленного металоциклу. Для другої та третьої сполуки реалізується монодентатна координація ліганду HЕth через кисень фосфорильної групи. У всіх випадках нітратні групи координовані бідентатно. Бідентатна координація фосфортриамідного нейтрального ліганду в координаційній сполуці складу Се(NO3)3(HМеt)2 фіксується вперше. Напевно, замісники при атомі фосфору не мають істотного впливу на від’ємний заряд на карбонільному атомі кисню та на координаційну здатність карбонільної групи.

Координаційний поліедр центрального атому Ce в координаційній сполуці Се(NO3)3(HМеt)2 було інтерпретовано як клінокорону (КЧ=10, 4O[HMet] + 6O[NO3_] ) (рис.4, а). Чотири кисневих атоми двох бідентатно координованих нітратних груп O(5), O(6), O(11), O(12) та двох атомів кисню O(3), O(4) координованих фосфорильних лігандів утворюють гофрований гексагон в екваторіальній площині поліедра. Ребра координаційного поліедра, які утворюються за рахунок двох кисневих атомів О(1), О(2) бідентатно координованого фосфорильного ліганду та кисневих атомів О(8), О(9) третьої бідентатної нітратної групи знаходяться в аксіальних позиціях по обидва боки гексагона з бісфеноїдною орієнтацією. З іншого боку, при заміні амідних замісників при атомі фосфору на більш об’ємні, етильні, при координуванні до йону лантаноїду відбувається типова монодентатна координація ліганду HEth через фосфорильний атом кисню.

Застосування геометричних критеріїв дозволило інтерпретувати будову координаційної сфери церію та празеодиму в молекулах Pr(NO3)3(HEth)3 та Ce(NO3)3(HEth)3 як викривлені тришапкові тригональні призми (КЧ=9) (рис.4, б).

а б

Рис. 4. Координаційні поліедри

а-Ce(NO3)3(HМеt)2; б-Ln(NO3)3(HEth)3, де Ln=Ce,Pr

Нітратні групи координуються до центрального атома симетрично, тому координаційний поліедр Се(NO3)3(HEth)3 та Pr(NO3)3(HEth)3 можна умовно розглядати і як викривлений псевдооктаедр, якщо вважати, що нітратні групи займають по одній вершині координаційного поліедра (3O(HEth) + 3X, де Х _ центр лінії, що з'єднує координовані атоми кисню нітратної групи). Симетрія такого найближчого оточення наближається до С3. При такому способі координації нейтральних і ацидних лігандів спостерігаються найбільш правильні поліедри.

На відміну від координаційних сполук Ce(NO3)3(HEth)3 та Pr(NO3)3(HEth)3, в яких ліганди координовані монодентатно через атоми кисню фосфорильної групи із збереженням конформації вільного ліганду (рис.5, б), у випадку Ce(NO3)3(HМet)2 при координації ліганду спостерігається зміна його конформації, тобто С=О та Р=О групи мають син-розташування відносно одна одної (рис.5, а), тоді як у вільному ліганді, має місце їх анти-розташування.

Для комплексів Ce(NO3)3(HEth)3 та Pr(NO3)3(HEth)3 ці групи розташовані в трьох взаємно перпендикулярних площинах (кути між цими площинами складають у середньому 84).

а б

Рис.5. Молекулярна структура комплексів

а-Ce(NO3)3(HМеt)2, б-Ln(NO3)3(HEth)3, де Ln=Ce, Pr

В п’ятому розділі розглядаються координаційні сполуки 3d-металів з аналогами антиракових препаратів фосфорамідного типу.

Для координованої фосфорильної групи в сполуках d-металів загальної формули Со4L4(OCH3)4(HOCH3)4, спостерігається низькочастотний зсув смуги поглинання (РО) = 30-45см-1 (при порівнянні ІЧ- спектрів комплексів і натрієвих солей) для Со4(MfD)3(OCH3)4(OH)(H2O)5·3Н2О, смугу поглинання, що відповідає фосфорильної групі однозначно віднести не вдалося. Смуга коливань карбонільної групи зміщується в низькочастотну область ((CO) = 5 – 60 см1 при порівнянні ІЧ- спектрів комплексів і натрієвих солей лігандів), що свідчить про координацію карбонільних груп.

За даними електронних спектрів дифузного відбиття зроблено висновок про октаедричне оточення центрального атому в координаційних сполуках. Положення смуг, що відповідають переходу 4T1g(P)4T1g, спостерігаються в області 18000, 19000, 21000 см-1 для Со4(MfD)3(OCH3)4(OH)(H2O)5·3Н2О, Co4(Met)4(OCH3)4(HOCH3)4, Co4(Eth)4(OCH3)4(HOCH3), відповідно.

Висновки про будову синтезованих сполук, зроблені на підставі ІЧ-, електронної спектроскопії та термогравіметрії, вдалося підтвердити методом РСтА для сполук складу Co4(Eth)4(OCH3)4(HOCH3)4 та Со4(MfD)3(OCH3)4(OH)(H2O)5·3Н2О.

Тетрамерний каркас утворюють в обох сполуках (рис.6, а, б) чотири атоми кобальту і чотири атоми кисню метокси_груп. Для сполуки Co4(Eth)4(OCH3)4(HOCH3)4 кожний атом кобальту, а для Со4(MfD)3(OCH3)4(OH)(H2O)5·3Н2О три атоми кобальту координовані трьома атомами кисню метокси-груп, фосфорильними та карбонільними киснями лігандів HEth, HMfD, відповідно, і атомами кисню молекули спирту у випадку Co4(Eth)4(OCH3)4(HOCH3)4 та води у випадку Со4(MfD)3(OCH3)4(OH)(H2O)5·3Н2О.

а б

Рис. 6. Будова кубаноподібного тетрамеру

а-Co4(Eth)4(OCH3)4(HOCH3)4 б-Со4(MfD)3(OCH3)4(OH)(H2O)5·3Н2О

В структурі останньої сполуки четвертий атом кобальту Со(2), який розташований у частній позиції на поворотній осі 3_го порядку, зв'язаний із трьома атомами кисню метокси-груп і трьома атомами кисню молекул води, одна з яких, депротонована, тому саме цей атом кобальту Со(2) залишається з некомпенсованим зарядом. Атоми кисню метокси-груп в обох структурах виконують тридентатно-місткову функцію, координуючи по три атоми кобальту.

У наведених координаційних сполуках кобальту атом фосфору має дещо деформоване тетраедричне оточення. Найбільше відхилення має кут O(1)-P(1)-N(1), який в обох структурах має значення 118.7, 118.37, що пов'язано з участю атомів, які утворюють даний кут, у -спряженні та утворенні шестичленного металоциклу.

Виходячи із структури комплексу Со4(MfD)3(OCH3)4(OH)(H2O)5·3Н2О, можна передбачити, що ця сполука є продуктом подальшого гідролізу М4(L_)4(OCH3)4(HOCH3)4, причому замість одного ліганду в координаційну сферу входить гідроксид-йон, тим самим конкуруючи з ОСН3— йоном.

Спираючись на дані, які отримані за методом СHN-аналізу, електроних спектрів відбиття, а також термогравіметричних досліджень, ми приписуємо аналогійну будову і комплексу Со2+ з N,N’-тетраметил-’’-бензоїлфосфортриамідом, а також координаційним сполукам Сu(ІІ) з лігандами HMet, HEth та HMfD.

Аналіз геометричних характеристик в хелатному вузлі -OCNPO- для нейтрального ліганду HMet з бідентатною координацією в сполуці Ce(NO3)3(HМеt)2 та ацидних форм лігандів HMet, HEth та HMfD з бідентатною координацією в сполуках Со2+ з’ясовує зміни електронної будови зазначеного фрагменту. Так координація карбациламідофосфатів в ацидній формі супроводжується утворенням шестичленних металоциклів, які мають площину будову, що можна пояснити виникненням делокалізованої -електронної системи, що приводить до зменшення порядку зв'язків CO і PO і збільшенню порядку зв'язків CN і NP на хелатному фрагменті -OCNPO-.

Порівняння структурних особливостей нейтральних карбациламідофосфатних лігандів HMet та HEth у випадках моно- та бідентатного способу координації, дозволяє припустити, що різниці в способі координування лігандів в нейтральній формі з диметиламідними замісниками (бідентатна координація) від схожого ліганду з диетиламідними замісниками обумовлені, на наш погляд, із стеричними факторами: більш об’ємні диетиламідні замісники при атомі фосфору приводять до монодентатної координації.

Висновки

Вивчені процеси комплексоутворення аналогів антиракових препаратів фосфорамідного типу (4 з яких синтезовано вперше) з лантаноїдами та деякими перехідними металами (Co(ІІ), Сu(II)). З’ясовані особливості координаційної поведінки та встановлені основні типи комплексів, що утворюються в досліджених системах.

Показано, що синтезовані органічні ліганди є слабкими NH- кислотами і проявляють амполідентатні властивості і здатні координуватись до центрального атому, як в нейтральній, так і в ацидо- формі.

Вперше одержано координаційні сполуки лантаноїдів (La,Ce,Pr,Nd,Sm,Eu) з бідентатно координованим нейтральним фосфортриамідним лігандом (НMet). Комплекси досліджені методами ІЧ-, електронної, 1Н,31Р ЯМР-спектроскопії та за допомогою рентгенофазового та рентгеноструктурного аналізу.

Методом 1Н, 31Р ЯМР-спектроскопії ацетонових розчинів координаційних сполук Ln(NO3)3(HEth)3 виявлена серія однакових за будовою аксіально симетричних комплексів йонів церію (ІІІ), празеодиму (ІІІ), неодиму (ІІІ) та тербію (ІІІ), визначено значення константи НТВ.

Проведений повний рентгеноструктурний аналіз всіх синтезованих органічних лігандів та координаційних сполук на їх основі: Сe(NO3)3(HMet)2 Ce(NO3)3(HEth)3, Pr(NO3)3(HEth)3, Co4(Eth)4(OCH3)4(HOCH3)4, Со4(MfD)3(OCH3)4(OH)(H2O)5·3Н2О. Показано що:

всі синтезовані фосфортриамідні ліганди побудовані з димерів і мають анти розташування фосфорильної та карбонільної груп;

в залежності від об’єму амідних замісників при фосфорильній групі в нейтральних бензоїлфосфортриамідних лігандах (HМet та HЕth) відбувається бі- (через С=О та Р=О групи) або монодентатна (через Р=О групу) координація до йонів лантаноїдів. Причому у випадку бідентатної координації нейтральнотго ліганду HМet реалізується син розташування Р=О та С=О груп;

ліганди фосфортриамідного типу утворюють координаційні сполуки з кобальтом (ІІ) тетрамерної каркасної будови загального складу Со4L4_n(OCH3)4(OH)n·mSolv (Solv =2O чи CH3OH).

ПУБЛІКАЦІЇ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Gubina Kateryna E. , Ovchynnikov Vladimir A., Amirkhanov Vladimir M., SlivaTatyana Yu., Skopenko Viktor V., Glowiak Tadeusz , Kozlowski Henryk. Carbacylamidophosphates: Structure and Properties of Bis (N,N’-morpholido)-[(N’’-morpholido)-carboxamido] phosphat // Z.Naturforsch. – 1999.-54b.- P.1357-1359.

2. Губина Е.Е., Амирханов В.М, Овчинников В.А. Синтез и свойства N,N’-тетраметил- N’’-бензоилфосфотриамида и комплексов неодима (ІІІ) на его основе // ДАН України – 2000.-Т.,№7.-C.143-148.

3. Gubina Kateryna E., Ovchynnikov Vladimir A., Amirkhanov Vladimir M., Skopenko Viktor., Shishkin Oleg V. Carbacylamidophosphates: Synthethis and structure of N,N’-tetramethyl-N’’-benzoylphosphortriamide and Dimorpholido-N- benzoylphosphortriamide // Z.Naturforsch.– 2000.-55b.- P.495-498.

4. Gubina Kateryna E., Amirkhanov Vladimir M. Carbacylamidophosphates: Synthethis and Structure of N,N’-Tetramethyl-N’’-p-clorobenzoylphosphoryltriamide аnd N,N’-Tetramethyl-N’’-o-fluorobenzoylphosphoryltriamide // Z.Naturforsch.– 2000.-55b.- P.1015-1019.

5. Gubina Kateryna E., Ovchynnikov Vladimir A., Amirkhanov Vladimir M., Skopenko Viktor., Fischer Helmut., Stumpf Rьdiger. Lanthanide Complexes with Carbacylamidophosphates: the First Registration of Chelate Coordination of the Ligand Neutral Form in the Structure of Di ___benzoylphosphoryltriamide) Ce(III) Nitrate // Z.Naturforsch.– 2000.-55b.- P.576-582.

6. Gubina Kateryna E., Shatrava Julia А., Ovchynnikov Vladimir A., Amirkhanov Vladimir M. Research оf Lantanides Complexes With N,N'-Tetraethyl-N''-Benzoylбphosphoryltriamide. Crystal Structre Of Cerium Nitrate Complex With N,N'-Tetraethyl-N''-Benzoylphosphoryltriamide // Polyhedron.– 2000.-v.19.-P.2203-2209.

7. Gubina Kateryna E., Amirkhanov Vladimir M., Skopenko ViktorSynthesis of the new ligand of Anticancer Drugs and their Coordination Compounds // Book of Abstracts. 37th IUPAC Congress.- Berlin, (Germany).-1999.-P.1039.

8. Gubina Kateryna E., Amirkhanov Vladimir M., Skopenko ViktorSynthesis and Spectroscopic Properties of the New Coordination Compounds of Neodymium with - N,N’-tetramethyl- N’’-benzoilphosphotriamid // Book of Abstracts. 14th Summer School on Coordination Chemistry. .- 1999.-P.78.

9. Gubina Kateryna E., Ovchynnikov Vladimir A., Amirkhanov Vladimir M., Skopenko ViktorCarbacylamidophosphates: Structure and Properties of Dimorpholido-N-(Morpholido urea)Phosphotriamide // Book of Abstracts. The XIII-th Conference “Physical Methods in Coordination and Supramolecular Chemistry”.- Moldova.- 1999.-P.91.

10. Амірханов В.М., Овчинніков В.А., Губіна К.Є., Труш В.А., Скопенко В.В., ТимошенкоТ.П., Труш Є.А. Дослідження координаційних сполук d- та f-металів з карбациламідофосфатами методами електронної спектроскопії та рентгеноструктурного аналізу // Збірник тезисів I Всеукраїнської конференції “Сучасні проблеми неорганічної хімії”.-Київ (Україна).- 1999.-С.82.

11. Gubina Kateryna E., Ovchynnikov V.A., Amirkhanov V.M. UV-VIS Spectroscopic investigations of complex formation of carbacylamidophosphate ligands with lanthanide ions in non-aquaous solutions // Book of Abstracts. 3rd International Conference on Progress in Inorganic and Organometallic Chemistry.-Poland.- 2000.- P.63.

12. Gubina Kateryna E., Amirkhanov Vladimir M., Kozlowski Henryk. Coordination Compounds of Lanthanide Nitrate with Benzoylamidophosphate Type Ligands // Book of Abstracts. 4th International Conference on f-elements.- Madrid- 2000.-P.BP36.

Губіна К.Є. Координаційні сполуки деяких металів з аналогами антиракових препаратів фосфорамідного типу.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.01 – неорганічна хімія.- Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2000.

Дисертацію присвячено вивченню координаційних сполук f- та 3d- металів з аналогами антиракових препаратів фосфортриамідного типу та з'ясуванню основних факторів, які впливають на утворення комплексів з лігандами в нейтральній та депротонованій формі. За даними ЕСП доведено існування в неводних розчинах комплексів складу 1 : 2 з N,N’-тетраметил-N’’-бензоїлфосфортриамідом та комплексів складу 1 : 3 з N,N’-тетраетил- N’’-бензоїлфосфортриамідом з константами стійкості даних комплексів 1.67 та 2.56 відповідно. Підтверджено існування у неводневих розчинах координаційних сполук такого ж складу як і у кристалічному стані, загальних формул Ln(NO3)3(HMet)2 та Ln(NO3)3(HEth)3. Вперше синтезовано 46 сполуки, які досліджені методами ІЧ-, 1Н та 31Р ЯМР спектроскопії, електронної спектроскопії поглинання, термогравіметрії, рентгенофазового аналізу. Проведено повний рентгеноструктурний аналіз 10 органічної та координаційної сполуки і показано, що на спосіб координації фосфортриамідного ліганду впливає природа замісників біля атома фосфору. Методом РСтА доведено утворення координаційних сполук кобальту (ІІ) з лігандами фосфорамідного типу каркасної будови загального складу Со4L4-n(OCH3)4(OH)n·mSolv (Solv =2O чи CH3OH).

Ключові слова: карбацилфосфортриаміди, лантаноїди, кобальт, кристалічна будова, електронні спектри поглинання, ІЧ-спектри, ЯМР-спектри.

Губина Е.Е. Координационные соединения некоторых металлов с аналогами антираковых препаратов фосфорамидного типа. -Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.01 – неорганическая химия. Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко.

Диссертация посвящена изучению координационных соединений f- и d- металлов с аналогами антираковых препаратов фосфортриамидного типа та установлению основных факторов, которые влияют на образование комплексов с лигандами в нейтральной и депротонированной форме. По данным ЕСП доказано существование в неводных растворах комплексов состава 1 : 2 с N,N’-тетраметил-N’’-бензоилфосфортриамидом, а также комплексов состава 1 : 3 с N,N’-тетраэтил- N’’-бензоилфосфортриамидом с константами стойкости этих комплексов 1.67 и 2.56 соответственно. Подтверждено существование в неводных растворителях координационных соединений такого же состава, как и в кристаллическом состоянии, общих формул Ln(NO3)3(HMet)2 и Ln(NO3)3(HEth)3. Впервые синтезировано 46 соединений, которые исследованы методами ІК-, 1Н и 31Р ЯМР спектроскопии, ЕСП, термогравиметрии, рентгенофазового анализа. Проведен полный рентгеноструктурный анализ 10 органических и координационных соединений. Показано, что на способ координации фосфортриамидного лиганда влияет природа заместителей возле атома фосфора. Методом РСтА доказано образование каркасных координационных соединений кобальта (ІІ) с карбациламидофосфатами общей формулы Со4L4-n(OCH3)4(OH)n·mSolv (Solv =2O или CH3OH).

Ключевые слова: карбацилфосфортриамиды, лантаноиды, кобальт, кристаллическое строение, электронные спектры поглощения, ИК-спектры, ЯМР-спектры.

Gubina K.E. Coordination compounds of some metals with analogues of аnticancer drugs phosporamide type. -Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree in chemistry by speciality 02.00.01 – Inorganic chemistry. – Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv, 2000.

The dissertation is devoted to study of new f- and d-metal coordination compounds with analogues anticancer drugs phosphoramide type. The factors have an influence on complex formation with ligands in acidic and natural forms were determined. On the base of UV-VIS spectral data it was shown that Nd3+ complexes with the ratio metal  (N,N’-tetramethyl-N’’-benzoylphosphotriamide) and 1 (N,N’-tetraethyl-N’’-benzoylphosphotriamide) are exist (stability constant = 1.66, 2.56 respectively). The ratio of intensities and character of splitting of links in the hypersensitive transition 4I9/2  4G5/2,2G7/2 region testifies to similarity of an environment of central atom in solid state and solutions Ln(NO3)3(HMet)2 and Ln(NO3)3(HEth)3. 46 new compounds have been prepared and characterized by means of IR, 1Н, 31Р NMR, UV-VIS spectroscopies, thermogravimetry and X-ray powder diffraction studies.

According to polycrystalline X-ray diffraction, the following number of complexes general formula Ln(NO3)3(HMet)2 and Ln(NO3)3(HEth)3 are isostructural crystalline compounds.

The series of isomorphic axial symmetric complexes general formula Ln(NO3)3(HEth)3 for ions Ce3+, Pr3+, Nd3+ and Tb3+ were reveal by means 1Н, 31Р NMR in acetone solutions. The lanthanide phosphorous hyperfine-coupling constant was determined for this series (0.276

The crystal and molecular structure of 10 organic and coordination compounds have been determined by X-ray diffraction studies. The way of phosphortriamide ligands coordination depends on the nature of substituents near phosphorus atom. For acidic forms of carbacylamidophosphates six membered metal cycles have plain structure; it may be explained by appearance of delocalized -electron system and as consequence decreasing of CO and PO bonding orders and increasing of CN and NP bonding orders in the chelate fragment-OCNPO-. Coordination in neutral form doesn’t lead to the essential changes in the bond lengths (in the electron density distribution in the fragment -OCNPO-) and as a result metalcycles can have non-planar structure. Structural regularities are reflected in IR spectra of considered compounds. Delocalization of electron density in the fragment -OCNPO- is caused mainly by "deprotonation effect”. By the X-ray diffraction method the formation of skeleton-type Co2+ complexes of general formula Со4L4-n(OCH3)4(OH)n·mSolv (Solv2O or CH3OH) was proved.

Keywords: carbacylamidophosphates, lanthanides, cobalt, crystal structure, IR, 1Н, 31Р NMR, UV-VIS spectroscopies.