АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

ГАВРИЛОВА Олена Володимирівна

УДК 615.22:615.03-084:616.12-008.313:616.12-009.72

ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ТА БЕЗПЕЧНОСТІ ФАРМАКОТЕРАПІЇ КОРДАРОНОМ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ, УСКЛАДНЕНОЇ ЧАСТИМИ РЕЦИДИВАМИ МИГОТЛИВОЇ АРИТМІЇ, ЗА ДОПОМОГОЮ МЕТОПРОЛОЛУ

14.01.28 - клінічна фармакологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано у Вінницькому державному медичному університеті ім.М.І.Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ЯКОВЛЕВА

Ольга Олександрівна, Вінницький державний

медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ

України, завідувачка курсом клінічної фармако-

логії кафедри фармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ВІКТОРОВ Оле-

ксій Павлович, Інститут кардіології ім. М.Д. Стра-

жеска АМН України, завідувач відділом клінічної

фармакології

доктор медичних наук, академік АМН України

і РАМН, професор КОРКУШКО Олег Васильович,

Інститут геронтології АМН України, завіду-

вач відділом фізіології і патології внутрішніх органів

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України

Захист дисертації відбудеться "23" жовтня 2001 року о 1300 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикологіі АМН України (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е.Потьє, 14).

Автореферат розіслано "____"_______________2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради І.В. Данова

к.б.н.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Парадокс сучасного лікування аритмій серця полягає в тому, що на тлі зростання кількості доступних антиаритмічних засобів діапазон застосування більшості з них стає дедалі вужчим (М.С. Кушаковский, 1998). При виборі антиаритмічного препарату (ААП) для тривалого застосування особливо важливою є коректна оцінка співвідношення потенційної користі із можливим ризиком у кожному конкретному випадку. Оптимальним є призначення тих ліків, які поєднують високу ефективність з доброю переносимістю та малою ймовірністю аритмогенних ефектів (В.А. Бобров и соавт., 1995; F. Jung et al., 1996; J. Reiffel, 1998, 2000; A. Waldo, 1998). Адже проблема безпеки фармакотерапії - це один з фундаментальних напрямків сучасної клінічної фармакології (О.П. Вікторов, 2000).

В структурі пароксизмальних порушень серцевого ритму провідне місце займає миготлива аритмія (МА) (A. Capucci et al., 1996; S. Levy, 1998; A. Bhatia et al., 2000). Повязані з аритмією вторинні структурні зміни міокарда та серйозні ускладнення (тромбоемболії, серцева, коронарна та церебральна недостатність) ведуть до ранньої інвалідизації хворих і супроводжуються високою смертністю. Тому МА є важливою проблемою охорони здоровя, а питання її профілактики - одним з найбільш актуальних в сучасній кардіології (М.С. Кушаковский, 1998; E. Prystowsky et al., 1996, 1998; S. Levy et al., 1996; S. Hohnloser et al., 1997; G. Cellarier et al., 2000; T.S. Faber et al., 2000).

Одним із ефективних засобів для тривалої профілактичної терапії нападів МА, за даними більшості дослідників, вважається аміодарон (кордарон) - ААП ІІІ класу за класифікацією E. Vaughan-Williams. Кордарону притаманна висока антиаритмічна ефективність в попередженні як надшлуночкових, так і шлуночкових порушень ритму та відносна безпечність при тривалому застосуванні в порівнянні з іншими ААП (М.С. Кушаковский и соавт., 1990; Л.А. Лещинский и соавт., 2000; P. Vardas et al., 1997; G. Kochiadakis et al., 2000; M.K. Chung, 2000; M.R. Miller et al., 2000; D. Roy et al., 2000; G.Q. Villani et al., 2000). Внаслідок антифібриляторних властивостей, препарат значно поліпшує прогноз хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) та серцеву недостатність (СН), ускладнені порушеннями ритму (K. Teo et al., 1993; S. Levy, 1994; S. Singh et al., 1995; J. Cairns et al., 1997; D. Julian et al., 1997; I. Sim et al., 1997; B.N. Singh, 1997; ATMA, 1997; E.N. Prystowsky, 1998; A. Auricchio et al., 2000; A.U. Khand et al., 2000).

Кордарон є економічно доступним для більшості пацієнтів України. Однак у частини хворих він має недостатню ефективність, крім цього, тривале застосування препарату може супроводжуватися появою низки серйозних побічних ефектів. Враховуючи вищезазначене, актуальною залишається проблема пошуку шляхів підвищення антиаритмічної ефективності кордарону та ранніх маркерів кордарон-асоційованої токсичності.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової науково-дослідної роботи Вінницького державного медичного університету: "Удосконалення методів підвищення ефективності та безпеки антиаритмічної терапії миготіння передсердь, екстрасистолії та парасистолії" (№ державної реєстрації 0198U005613, 1998 р.).

Мета і задачі дослідження. Обгрунтування доцільності застосування кордарону разом з метопрололом для підвищення антиаритмічної ефективності кордарону у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами МА.

Для досягнення поставленої мети вирішували наступні задачі:

1. Провести комплексне клініко-інструментальне обстеження хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами МА, з визначенням: структурно-функціонального стану серця за даними ехокардіографії, циркадності порушень серцевого ритму та вегетативної регуляції за даними добового моніторування ЕКГ і стану реполяризації шлуночків серця за допомогою дисперсії інтервалу Q-T.

2. Проаналізувати антиаритмічну ефективність монотерапії кордароном у хворих на ІХС з частими рецидивами МА та безпечність його тривалого призначення.

3. Оцінити фармакодинамічну взаємодію комбінації кордарону з метопрололом у хворих на ІХС з частими рецидивами МА, рефрактерними до монотерапії кордароном.

4. Оцінити вплив монотерапії кордароном та його комбінації з метопрололом на варіабельність ритму серця, дисперсію інтервалу Q-T та стан внутрішньосерцевої гемодинаміки протягом трьох та восьми місяців спостереження.

5. Виявити найбільш інформативні предиктори, які сприяють рефрактерності до терапії кордароном у хворих на ІХС, за допомогою методу покрокової множинної регресії.

6. В експериментальних умовах на моделі тривалого застосування кордарону у щурів виявити біохімічні маркери раннього пошкодження легень та печінки.

Об'єкт дослідження - превентивна антиаритмічна терапія частих рецидивів МА.

Предмет дослідження - ефективність та безпечність фармакотерапії кордароном при тривалому прийомі у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами МА.

Методи дослідження: загальноклінічні дослідження хворих на ІХС; анкетування; інструментальні методи з визначенням структурно-функціонального стану серця, циркадності порушень серцевого ритму та вегетативної регуляції, стану реполяризації шлуночків серця (в клінічних умовах); токсикологічні методи (в експерименті).

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше у вітчизняній практиці проведено аналіз результатів клініко-інструментального обстеження хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами МА. Виявлено, що повторні рецидиви МА частіше спостерігаються у хворих при поєднанні ІХС з гіпертонічною хворобою (ГХ). В більшості цих хворих напади аритмії носять симпатоадреналовий характер.

Виявлені найбільш інформативні інструментальні предиктори виникнення частих рецидивів МА у хворих на ІХС.

Уперше у вітчизняній практиці проаналізовано ефективність превентивної антиаритмічної терапії (ААТ) кордароном у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами МА, в умовах динамічного моніторного спостереження.

Уперше досліджено вплив кордарону при тривалому (8 місяців) призначенні на показники варіабельності ритму серця (ВРС) та їх циркадність у хворих на ІХС, виявлено покращення ВРС через зменшення впливів симпатоадреналової та збільшення активності парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи (ВНС).

Виявлені чинники, що сприяють розвитку рефрактерності до монотерапії кордароном у хворих на ІХС. У випадках МА, рефрактерної до монотерапії кордароном, підвищена антиаритмічна ефективність останнього за допомогою комбінації з метопрололом. Уперше проведена комплексна оцінка призначення комбінації кордарону з метопрололом протягом 3-х місяців, показано його позитивний вплив на деякі інструментальні показники: нормалізацію вегетативного дисбалансу, зменшення дисперсії інтервалу Q-T, зменшення порожнин лівого передсердя (ЛП), лівого шлуночка (ЛШ) та товщини його стінок.

В експериментальних умовах установлено, що в розвитку токсичних проявів застосування кордарону у вигляді пневмопатії та гепатопатії мають значення зрушення на біохімічному рівні, що проявляються фосфоліпідозом, дисбалансом амінокислотного складу та вуглеводних компонентів в тканинах легень та печінки.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлено фактори, що обумовлюють рефрактерність до монотерапії кордароном. Це дає можливість оптимізувати превентивне антиаритмічне лікування у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами МА. Запропоновано спосіб підвищення ефективності превентивної ААТ кордароном шляхом поєднання кордарону з метопрололом. Приведено конкретну схему застосування комбінації кордарону з метопрололом. Виділено критерії для прогнозування рефрактерності до антиаритмічної монотерапії кордароном, що слід розцінювати як покази для призначення комбінації кордарону з метопрололом. Розроблено алгоритм контролю можливої побічної дії кордарону при тривалому застосуванні.

Результати дослідження впроваджено в практику кардіологічних відділень Вінницької міської клінічної лікарні №1, навчальний процес кафедр госпітальної терапії №1 і №2 та курсу клінічної фармакології Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено: патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури з обраної проблеми, підбір і клінічне обстеження хворих згідно з розробленим протоколом; самостійно виконано моніторування ЕКГ за Холтером та визначення ВРС, визначення просторової та часової дисперсії інтервалу Q-T; проаналізовано ехокардіографічне обстеження хворих; особисто виконано статистичну обробку та проведено оцінку отриманих даних.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та представлялись: на конференціях молодих учених ВДМУ (м. Вінниця, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001 рр.); на ІІ-му Міжнародному конгресі з інтегративної антропології (м. Вінниця, 1998р.); на ІІ-й Республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Ефективні методи лікування захворювань серця, судин й інших органів" (м. Вінниця, 1999р.); на III-й Республіканській науково-практичній конференції "Досягнення, проблеми і перспективи розвитку кардіології та пульмонології на рубежі століть" (м. Вінниця, 2000р.); на III-му Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (м. Київ, 2000р.); на III-й Республіканській науково-практичній конференції "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов" (м. Харків, 2000р.); на Українській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів", присвяченій 125-річчю з дня народження М.Д. Стражеска та 65-річчю Інституту кардіології (м. Київ, 2001р.); на Всеукраїнській з міжнародною участю науково-практичній конференції "Актуальні проблеми пульмонології з супутньою патологією серцево-судинної, нефрологічної систем, шлунково-кишкового тракту та ЛОР-органів" (м. Полтава, 2001р.); на Республіканській науково-практичній конференції "Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни" (м. Харків, 2001р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 наукових робіт, з них 7 статтей у наукових фахових журналах.

Структура та обсяг дисертацiї. Дисертацiя викладена на 213 сторінках машинопису та включає вступ, огляд лiтератури, опис матерiалів та методів досліджень, 6 розділів власних дослiджень, обговорення одержаних результатів, висновки та покажчик цитованої лiтератури. Бібліографія містить 359 джерел, з них 107 вітчизняних та 252 іноземних. Робота ілюстрована 40 таблицями та 14 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

Матерiали та методи дослiдження. Клінічна частина роботи базувалась на обстеженні 109 хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами МА (71 чоловік та 38 жінок, вік - 61,6 ± 1,1 років), 24 хворих на ІХС без МА в анамнезі (13 чоловіків та 11 жінок, вік - 60,3 1,3) та 43 практично здорових осіб (24 жінки та 19 чоловіків, вік - 55,5 ± 1,2). Поєднання ІХС та ГХ мало місце у 68 (62,4%) пацієнтів, 47 (43,1%) хворих перенесли в минулому інфаркт міокарда (ІМ). І функціональний клас (ФК) СН за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Серця (NYHA) діагностували у 11 (10,1%), ІІ ФК - у 75 (68,8%) і ІІІ ФК - у 23 (21,1%) пацієнтів. Середня тривалість аритмологічного анамнезу становила 6,4 ± 0,72 років.

Усім пацієнтам, включеним в дослідження, було проведено комплексне клініко-інструментальне обстеження, яке охоплювало загальноприйняті клінічні, лабораторні дослідження, анкетування згідно з власно розробленою аритмологічною анкетою (рацпропозиція № 63 від 28.11.2000 р.) та за допомогою опитувача "Життя хворого з аритмією" (П.В. Дмитрюк та ін., 1997), ЕКГ-дослідження в 12 стандартних відведеннях, добове моніторування ЕКГ за допомогою системи - "Холтерівські системи моніторингу ЕКС "DiaCard" (АТЗТ "Сольвейг", Київ), визначення ВРС програмою "КардіоБіоритм" АТЗТ "Сольвейг" (HRV, 1996), просторової та часової дисперсії інтервалу Q-T, ЕхоКГ-дослідження в М-режимі на апараті Ехокардіоскоп "ЕКС-У-01".

Профілактичне антиаритмічне лікування нападів МА проводили за допомогою аміодарону (Кордарон, фірма "Санофі-Синтелабо", Франція) в два етапи. На першому етапі (етап насичення) доза кордарону підбиралась індивідуально з розрахунку 10 мг/кг маси тіла на добу і складала в середньому 800 мг/доб. Тривалість етапу насичення коливалась від 5 до 10 днів і наближалась в середньому до 7 днів. Критеріями насичення кордарону слугували: ЧСС в стані спокою (не більше 60 за 1 хв) і подовження інтервалу Q-T в динаміці до 0,42-0,44 с. На етапі підтримуючої терапії дозу кордарону призначали за стандартною схемою - 200 мг/доб 5 днів на тиждень з 2-денною перервою (В.И. Метелица, 1996). Антиаритмічна ефективність кордарону оцінювалась через 3 місяці призначення. Вона вважалась повною, якщо на тлі застосування препарату визначалось зникнення або зменшення частоти та тривалості нападів МА на 75%, частковою - при зменшенні частоти та тривалості пароксизмів МА на 75-50%. У випадку ефективності повторна оцінка антиаритмічної дії кордарону проводилась через вісім місяців спостереження.

Контроль безпечності тривалого застосування кордарону здійснювали, виконуючи рентгенографію органів грудної порожнини (через 8 місяців прийому), оцінюючи показники функції зовнішнього дихання (за даними спірографії) 1 раз на 3 місяці та функціональний стан печінки (рівень загального білірубіну, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази) через кожний місяць.

При неефективності монотерапії кордароном додатково призначали метопролол (Корвітол, фірма "Berlin-Chemie", Німеччина) в дозі 50-100 мг/доб в два прийоми. Критеріями визначення індивідуальної дози метопрололу були: рівень систолічного АТ (не нижче 110 мм рт.ст.), ЧСС в стані спокою (не менше 52 за 1 хвилину), тривалість інтервалу P-Q (не більше 0,22 с) та субєктивний стан хворого (переносимість звичного для хворого фізичного навантаження без збільшення ознак серцевої декомпенсації).

Ефективність комбінації кордарону та метопрололу оцінювалась через 3 місяці за критеріями, наведеними для монотерапії кордароном.

Експериментальні дослідження виконано на 95 інтактних нелінійних статевозрілих щурах-самцях популяції Wistar віварію ВДМУ, масою тіла 150-180 г. Кордарон ("Санофі-Синтелабо", Франція) вводили щоденно протягом 5 днів на тиждень внутрішньошлунково на розчині крохмалю в дозі 10 мг/кг - 3 місяці (n=28), в дозі 5 мг/кг - 4 місяці (n=35). Дози кордарону були еквівалентні терапевтичним. Через кожний місяць частину тварин виводили з досліду декапітацією під нембуталовим наркозом.

Вивчали змиви бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ), гомогенати легень, серця та печінки. БАЛ проводили за стандартизованою методикою (О.А. Яковлева, А.А. Пентюк, 1987), оцінювали обєм, біохімічний та клітинний склад (нативні та фарбовані препарати). Препарати фарбували за методом Паппенгейма (В.В. Меньшиков и др., 1987). В змивах БАЛ та гомогенатах легень визначали: концентрацію білка (Г.А. Кочетов, 1980), вміст фосфоліпідів (А.А. Пентюк и др., 1987), рівень малонового диальдегіду (МДА) (И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1977). Параметри всіх біохімічних маркерів пошкодження відносили до маси легень та печінки. В сухій тканині легень та печінки, отриманій після знежирювання її сумішшю хлороформ-етанол та висушування при 600С, визначали вміст оксипроліну, тирозину (Л.И. Слуцкий, 1969), аргініну (И.М. Коренман, 1975), гексозаміну (Э.М. Мэдди, 1979) та гексози (С.Е. Северин и др., 1989).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили класичними методами біометрії з використанням кореляційного аналізу, аналізу множинної покрокової регресії (Sterwise Variable Selection) пакету статистичних програм Statistica for Windows v. 4.3 (StatSoft) та t-критерію Ст?юдента.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ОБГОВОРЕННЯ

Клінічні дослідження. На клінічному етапі роботи для більш детального аналізу аритмологічного анамнезу хворих на МА нами була застосована спеціальна анкета, яка включала перелік питань стосовно чинників, що провокують напади аритмії, хронології виникнення нападів, передвісників, клінічних проявів тощо. Результати опитування хворих виявили, що у 68,8% пацієнтів пароксизми МА виникали переважно в активний час доби (700-2200) при умовах, повязаних з активацією симпатоадреналової системи (фізичне навантаження, психоемоційне напруження, підвищення АТ). При виникненні МА практично у всіх хворих спостерігалось погіршення субєктивного статусу. Найбільш часто воно супроводжувалось розвитком та поглибленням СН (45%), нестабільністю коронарного кровообігу (32,1%). Лише 5 (4,6%) пацієнтів субєктивних проявів аритмії не відчували.

Результати холтерівського моніторування ЕКГ хворих з частими рецидивами МА, проведеного до початку лікування, показали, що у 65 (59,6%) хворих протягом доби реєструвались нестійкі епізоди МА різної тривалості. Середня кількість епізодів МА за добу склала 8,82,4, середня тривалість - 7312 хв. Відношення тривалості аритмії в нічний час до тривалості її в активний час доби складало 1:2,2.

Подальші інструментальні дослідження дозволили виявити предиктори виникнення частих рецидивів МА у хворих на ІХС: 1) збільшення кількості епізодів надшлуночкових екстрасистол (більше 206 за годину); 2) зменшення циркадного індексу (відношення ЧСС в активний період доби до ЧСС в нічний час) менше 1,07; 3) гіперсимпатикотонія (збільшення індексу напруги (ІН), амплітуди моди (АМо), співвідношення LF/HF), зменшення SDNN-Index та гіпопарасимпатикотонія (зменшення RMSSD та тріангулярного індексу (ТІ)) як в активний період доби, так і в нічний час; 4) збільшення індексу лівого передсердя (іЛП) за даними ехокардіографії (більше 2,08 см/м2); 5) збільшення часової дисперсії фактичного та корегованого інтервалів Q-Т (фактичного - більше 0,064 с, корегованого - більше 0,073 с1/2).

З метою профілактики частих рецидивів МА обстеженим пацієнтам призначався кордарон. Аналіз превентивної антиаритмічної монотерапії кордароном, проведений через 3 місяці спостереження, показав ефективність препарату у 80 (73,4%) хворих. Повний антиаритмічний ефект препарату спостерігався у 71 (65,1%) і частковий - у 9 (8,3%) пацієнтів. У 29 (26,6%) хворих монотерапія кордароном мала низьку ефективність.

Аналіз антиаритмічної ефективності кордарону, проведений через 8 місяців спостереження, показав, що ефект препарату зберігався у 77 (70,6%) хворих. У 3 (2,8%) пацієнтів позитивний антиаритмічний ефект кордарону був утрачений, на нашу думку, за рахунок феномену "ухилення аритмії з-під контролю кордароном", описаного М.С. Кушаковським та Г.А. Ребровою (1990).

У 4 (5,0%) хворих після 8 місяців застосування препарат був відмінений внаслідок виникнення побічних ефектів: у двох хворих виникла виражена синусова брадікардія та ознаки синдрому слабкості синусового вузла, у одного хворого - диспептичні розлади та ще у одного - фотосенсибілізація. Слід вказати, що у всіх цих хворих протягом 8 місяців спостереження визначався позитивний антиаритмічний ефект кордарону.

За даними моніторингу, через 3 місяці терапії кордароном спостерігалось достовірне зменшення кількості (на 88,6%, p<0,001) та тривалості (на 79,8%, p<0,01) епізодів МА. При цьому циркадність епізодів МА свідчила про деяку тенденцію до їх збільшення в денний час (4,7:1). Аналогічна картина спостерігалась при 8-мимісячному спостереженні. Так, зменшення кількості та тривалості епізодів МА склало 82,3% і 73,8% (p<0,01), відповідно при циркадності епізодів аритмії 1:4,5. Зменшення кількості та тривалості епізодів МА поєднувалось з достовірним зменшенням кількості надшлуночкових екстрасистол (p<0,05) через 3 та 8 місяців спостереження.

Суттєвого впливу на автоматизм синусового вузла протягом 3-х місяців прийому виявлено не було. Але через 8 місяців прийому кордарону виявлялось достовірне зменшення максимальної (на 15,3%, p<0,01), мінімальної (на 20,1%, p<0,05) та середньодобової ЧСС (на 15,1%, p<0,05). Отримані дані свідчать про суттєвий вплив кордарону на автоматизм синусового вузла при тривалому прийомі препарату.

Клінічні спостереження за хворими на ІХС, що вживали кордарон протягом 8 місяців, показали, що у 52 (65,0%) пацієнтів препарат, крім антиаритмічних властивостей, проявляв і антиангінальний ефект. Так, у цих хворих спостерігалось зменшення частоти нападів та функціонального класу стенокардії. Антиангінальну дію кордарону ми повязували з негативним хронотропним та позитивним антиаритмічним ефектом препарату.

Оцінка змін вегетативної регуляції серцевого ритму (табл. 1) дала можливість виявити, що через 3 місяці прийому кордарону на тлі достовірного зростання тривалості середнього інтервалу R-R за добу (на 17,1%, p<0,01) відмічалось достовірне збільшення SDANN-індексу (на 49,8%, p<0,01), що свідчить про підвищення загальної ВРС. Підвищення тонусу парасимпатичного відділу ВНС відображають достовірні збільшення HFn (на 14,7%, p<0,05), ТІ (на 69,8%, p<0,01) та RMSSD (на 82,3%, p<0,05). На зменшення впливу симпатичного відділу вказували достовірні зменшення ІН (на 77,1%, p<0,001), LF/HF (на 20,9%, p<0,001) та АМо (на 21,4%, p<0,05).

Таблиця 1

Динаміка показників варіабельності ритму серця під впливом антиаритмічної фармакотерапії (Мm)

Показники ВРС | До лікування | Через 3 місяці терапії кордароном | Через 8 місяців терапії кордароном

RRNN, мс | 848,718,02 | 994,552,19** | 1282,060***###

SDNN-Index, мс | 38,23,21 | 68,016,47 | 86,09,5***

SDANN-Index, мс | 82,87,32 | 124,014,3** | 122,010,6**

RMSSD, мс | 37,33,63 | 68,014,0* | 96,017,0***

pNN50, % | 11,911,54 | 15,44,27 | 22,86,1

AMo, од. | 47,071,95 | 37,04,0* | 28,03,2***

ІН, од. | 297,018,08 | 68,037,0*** | 29,04,0***

ТІ, од. | 5,30,35 | 9,01,1** | 12,01,5***

LF/HF, од. | 1,720,03 | 1,360,08*** | 1,230,09***

LFn, % | 63,51,4 | 57,72,47* | 55,14,8

HFn, % | 36,51,32 | 42,42,47* | 44,84,8

Примітки. 1. Значком * позначена вірогідна різниця у порівнянні з показниками до призначення препарату (*-р<0,05; **-p<0,01; ***-p<0,001).

2. Значком # позначена вірогідна різниця в динаміці спостереження (між 8-м та 3-м місяцями терапії кордароном).

При аналізі циркадного розподілу показників ВРС було виявлено, що достовірні зміни спостерігались в обидва періоди доби, але все ж таки вони були більш суттєвими в активний час доби.

При прийомі кордарону впродовж 8-ми місяців спостерігалось подальше достовірне зростання тривалості інтервалів R-R (табл. 1), навіть в порівнянні із 3-м місяцем, яке супроводжувалось покращенням загальної ВРС (достовірне збільшення SDNN- та SDANN-Index) як за рахунок зменшення впливу симпатичної ланки ВНС (збільшення АМо, ІН, LF/HF), так і за рахунок підвищення тонусу парасимпатичної ланки (збільшення RMSSD, TI). Слід відзначити той факт, що вплив на парасимпатичний відділ ВНС через 8 місяців був значніший, ніж через трьохмісячний термін. Аналіз циркадних особливостей цих змін показав, що достовірне подовження тривалості інтервалів R-R спостерігалось рівномірно протягом всієї доби і було більш суттєвим у порівнянні із 3-м місяцем. Суттєве покращення ВРС відбувалося, перш за все, за рахунок збільшення відповідних показників в активний час доби. При тривалому прийомі більш суттєві зміни в підвищенні парасимпатичного тонусу та зменшенні впливу симпатоадреналової регуляції спостерігались в нічний період доби.

Аналіз показників внутрішньосерцевої гемодинаміки дозволив виявити достовірні відмінності лише через 8 місяців прийому кордарону, а саме антиремоделюючий ефект: зменшення індексу кінцево-систолічного розміру (іКСР) ЛШ (на 9,6%, p<0,05), товщини міжшлуночкової перетинки (на 14,0%, p<0,05) та іЛП (на 11,2%, p<0,01). При цьому скоротлива здатність міокарду ЛШ не погіршувалась.

Суттєвого впливу кордарону на показники дисперсії інтервалу Q-T протягом 3-х та 8-ми місяців прийому виявлено не було.

З метою підвищення ефективності кордарону у пацієнтів, у яких монотерапія протягом 3-х місяців виявилась недостатньо ефективною, була застосована комбінація кордарону з метопрололом. Середня тривалість спостереження за пацієнтами, що отримували комбіновану ААТ, склала 3,220,36 місяці.

Комбінація кордарону з метопрололом була ефективною у 19 (65,5%) хворих. У 3 (10,3%) випадках дану комбінацію довелося відмінити в звязку з вираженою синусовою брадікардією (середня ЧСС за добу у цих пацієнтів складала біля 46 за 1 хв); ще у 2 (6,9%) хворих пароксизмальна форма МА перейшла в постійну, при цьому у обох пацієнтів визначалась значна дилатація порожнини ЛП (іЛП перевищував 2,8 см/м2). Слід відмітити, що при комбінації кордарону з метопрололом порушення атріовентрикулярної провідності нами не реєструвались.

При добовому моніторуванні ЕКГ достовірних відмінностей в показниках проміжних спостережень протягом трьох місяців виявлено не було.

Дослідження показників ВРС при призначенні комбінації кордарону з метопрололом показало суттєве зменшення симпатичного тонусу нервової системи (зменшення LF/HF) вже через місяць прийому. В подальшому значення LF/HF та LFn зменшувались на 22,5% та 9,3% (p<0,05) через два місяці і на 28,0% та 12,1% (p<0,001), відповідно, через три місяці. Достовірне збільшення ТІ та HFn (на 42,9% та на 22,0%, p<0,05, відповідно) через три місяці свідчить про збільшення впливу парасимпатичної нервової системи.

Аналіз циркадних особливостей змін ВРС під впливом комбінованої ААТ показав, що достовірне зменшення LF/HF через місяць прийому спостерігалось в активний час доби. Ця тенденція простежувалась і в наступні місяці фармакотерапії. Тобто, значне зменшення тонусу симпатичної нервової системи (зменшення АМо та LF/HF) спостерігалось в активний час доби, а в нічний час збільшувався тонус парасимпатичної нервової системи (достовірне збільшення значення ТІ та HFn, p<0,05). Така нормалізація вегетативного дисбалансу зберігалася при прийомі комбінації кордарону з метопрололом через три місяці фармакотерапії.

Результати ЕхоКГ-дослідження через три місяці терапії кордароном і метопрололом виявили суттєве зменшення (p<0,05) розмірів ЛШ (іКСР на 20,1% та іКДР на 16,0%) і товщини його стінок (ТМШПд на 19,7% та ТЗСЛШд на 23,4%). Позитивна динаміка спостерігалась і в зміні розміру ЛП (достовірне зменшення іЛП на 14,2%, p<0,001). Фракція викиду збільшувалась не суттєво.

При аналізі показників дисперсії інтервалу Q-T достовірних змін виявлено не було, однак мала місце тенденція до зменшення всіх показників дисперсії інтервалу Q-T (як просторової, так і часової).

Для виявлення чинників, сприяючих розвитку рефрактерності до монотерапії кордароном, проведено множинний регресійний аналіз з включенням 10 клінічних і 91 інструментального показників. Було виявлено, що розвитку рефрактерності до кордарону сприяють (рис. 1): 1) підвищений рівень систолічного АТ (вище 147 мм рт.ст.); 2) високий функціональний клас хронічної серцевої недостатності (ФК ХСН), який виявлено до початку лікування; 3) низька якість життя, оцінена субєктивно за допомогою опитувача "Життя хворого з аритмією" ( 38 балів); 4) збільшення показника HFn в нічний час ( 40%); 5) відсутність ознак гіпертрофії ЛП на ЕКГ. Цим хворим доцільно в якості превентивного антиаритмічного лікування частих нападів МА застосовувати комбінацію кордарону з метопрололом.

Рис. 1. Чинники, що сприяють розвитку рефрактерності до фармакотерапії кордароном.

Експериментальні дослідження. Превентивна ААТ у пацієнтів з частими рецидивами МА вимагає постійного прийому препарату (кордарону). Але загальноприйнятими інструментальними та лабораторними обстеженнями у наших пацієнтів явних побічних ефектів з боку легень та печінки виявлено не було. Швидше за все, цей позитивний момент слід віднести на рахунок застосування нами оригінальної схеми прийому препарату, коли навіть на етапі насичення індивідуальна добова доза не перевищувала 10 мг/кг маси тіла. Однак через 8 місяців прийому кордарону у частини хворих (10%) індивідуальна активність аланінамінотрансферази перевищувала верхню межу референтного інтервалу, а середнє значення загального білірубіну було вірогідно (p<0,01) більшим. Ці дані насторожують у відношенні безпеки даного препарату при тривалій терапії. Використані нами інструментальні та загальноприйняті лабораторні методи контролю за безпечністю кордарону були скринінговими, тобто неспецифічними, і, можливо, недостатньо чутливими. Тому метою наших подальших досліджень було виявлення в експериментальних умовах біохімічних маркерів раннього пошкодження органів-мішеней - легень та печінки.

При проведенні БАЛ у щурів, що отримували кордарон, виявлено дозозалежне зниження виходу розчину змивів, яке прогресувало у відповідності з подовженням терміну введення препарату. Так, при дозі кордарону 5 мг/кг обсяг змиву БАЛ зменшився до 58,72,2; 49,95,6 та 41,62,6% (p<0,01), а при дозі кордарону 10 мг/кг він складав 51,34,4; 45,44,09 (p<0,05) та 35,72,29% (p<0,001) через один, два та три місяці введення відповідно. Ці дані свідчать про здатність кордарону впливати на стан аерогематичного барєру (АГБ) і підвищувати його проникливість. Дослідження клітинного складу змивів БАЛ у щурів, що отримували кордарон в дозі 10 мг/кг протягом 3 місяців, показали зменшення кількості альвеолярного епітелію майже наполовину у порівнянні з контрольною групою - 55,20,44% проти 90,56,4% (p<0,01) і зростання кількості лімфоцитів до 28,13,36% проти 5,754,77% (p<0,01) та альвеолярних макрофагів до 16,712,06% проти 3,751,65% (p<0,01). Морфологічні ознаки кордаронових альвеолярних макрофагів характеризувалися збільшеною цитоплазмою з накопиченням фагоцитованих ліпідів та фосфоліпідів, що відповідає морфологічним ознакам "пінявих макрофагів" - основних морфологічних маркерів кордаронової пневмопатії (О.В. Федорченко, 1996).

Дослідження вмісту фосфоліпідів та білка в змивах БАЛ показало прогресивне зменшення їх паралельно тривалості застосування кордарону. Причому на ранніх етапах (через 1-2 місяці) при меншій дозі кордарону 5 мг/кг на поверхні АГБ ще зберігалися можливості до збільшення фосфоліпідів (на 73,1%, p<0,05) і білка (на 80%, p<0,05) в змивах БАЛ, але вже до 3-го місяця експерименту вони були втрачені і обсяг секреції фосфоліпідів і білка значно знижувався - а саме, зменшення рівня фосфоліпідів на 23,7%, p<0,05 при дозі кордарону 10 мг/кг, а вміст білка в рідині БАЛ зменшувався на 26,9%, p<0,05. Для оцінки метаболічного дисбалансу аналізували динаміку рівня МДА. По мірі зростання термінів спостереження (через 3 місяці) мало місце пригнічення детоксикаційних можливостей АГБ: вміст МДА дозозалежно зменшувався і складав 59,3% (p<0,01) та 47,1% (p<0,01) в порівнянні з контролем для двох доз кордарону відповідно.

Співставлення цих результатів з біохімічними змінами в гомогенатах легень підтвердило виявлені закономірності. Спостерігалось зростання вмісту фосфоліпідів у гомогенатах легень. Так, рівень фосфоліпідів через 1 місяць збільшувався в 1,09 та 1,4 рази (при дозах кордарону 5 і 10 мг/кг відповідно); через 2 місяці - в 1,85 та 2,04 рази; через 3 місяці він перевищував контрольну групу в 2,72 (p<0,001) та в 2,5 разів (p<0,01). Отже, спостерігається накопичення фосфоліпідів в гомогенатах, поряд із зменшенням їх виходу на поверхню АГБ в змиви БАЛ.

Деякі відмінності спостерігаються при аналізі вмісту білка в гомогенатах легень: спочатку вміст його знижувався, але потім до третього місяця він зростав, що може віддзеркалювати зростання ступеня деструктивних процесів в легенях. Через 3 місяці спостереження паралельно підвищеннню рівня фосфоліпідів, спостерігалось накопичення вмісту білка в гомогенатах легень, яке складало 145,7% (p<0,05) у порівнянні з контролем.

Така динаміка різнонаправлених змін в тканинах легень та змивах БАЛ свідчить про різний ступінь виведення токсичних метаболітів на поверхню АГБ на різних стадіях досліду. Так, при дозі кордарону 5 мг/кг у перші місяці спостереження вихід МДА в змиви БАЛ ще зростав, перевищуючи рівень контролю на 21,9-33,8%. Але до третього місяця ця тенденція вже зникала, хоча рівень МДА залишався підвищеним в гомогенатах.

Таким чином, отримані нами дані, перш за все, довели адекватність експериментальної моделі кордаронової пневмопатії у інтактних тварин при тривалому його застосуванні (на біохімічному рівні). Вдалося відтворити головні метаболічні ознаки кордаронової пневмопатії - фосфоліпідоз легень. Крім того, динамічні спостереження підтверджують, що тривале прогресуюче пошкодження підпорядковано закономірностям стресової адаптації і тому відрізняється на різних етапах процесу.

Для більш поглибленого вивчення механізмів пошкодження при тривалому введенні кордарону на другому етапі експериментальних досліджень було проведено пошук метаболічних порушень амінокислотного та вуглеводного складу сполучної тканини в гомогенатах легень та печінки щурів.

Проведені дослідження виявили збільшення вмісту оксипроліну в гомогенатах легень в групі щурів, що отримували кордарон в дозі 5 мг/кг протягом 4-х місяців, на 63,5% (p<0,05). Подібна тенденція спостерігалась і при більшій дозі кордарону (10 мг/кг), але приріст був меншим (129,3%, p<0,05), можливо за рахунок короткого терміну досліду (три місяці).

В гомогенатах печінки підвищення рівня оксипроліну було навіть більш значним, ніж в легенях, він зростав на 169,3% (p<0,001). Отримані дані свідчать про розвиток фіброзних процесів в тканинах легень та печінки при тривалому застосуванні кордарону, оскільки синтез проколагену в фібробластах включає гідроксилювання проліну та лізину (з участю кофакторів - вітаміну С, кисню, Fe2+) з утворенням оксипроліну та оксилізину: обидва ці хімічні маркери колагену можуть складати четверту частину всіх амінокислот (В.В. Серов, А.Б. Шехтер, 1981). Аналогічні тенденції були характерні і для динаміки інших амінокислот в легенях: вміст тирозину зростав до 117-119,9%, аргініну - до 101,4-119,5%. Очевидно, що тривале застосування кордарону викликає амінокислотний дисбаланс в легенях. Мало місце також значне накопичення аргініну в тканинах печінки при дозі кордарону 10 мг/кг.

Вуглеводні компоненти сполучної тканини існують в комплексах з білками, до поліпептидних ланцюгів яких приєднані різні оліго- та моносахариди. Характерним для утворення фіброзної тканини є накопичення глікозаміногліканів, серед них найбільш розповсюдженим є гексозамін, що було передумовою його визначення в експерименті. Кордарон сприяв дозозалежному вірогідному накопиченню в легенях гексозаміну: рівень складав 122,99 (p<0,05) та 141,01% (p<0,001) порівняно з контролем; в печінці при більшій дозі кордарону рівень гексозаміну був більшим на 34,93% (p<0,01). Для визначення рівня глікопротеїнів певний інтерес мав вплив кордарону на рівень моносахаридів в тканинах. Встановлено, що при дозі 5 мг/кг в гомогенатах печінки рівень гексози складав 36,15% (p<0,05), в порівнянні з контролем. Збільшення дози до 10 мг/кг сприяло збідненню тканин гексозою - зниження її рівня в легенях до 83,6% (p<0,05), в печінці - до 51,49% (p<0,001) в порівнянні з контролем.

Таким чином, проведені дослідження дозволяють вважати, що вивчені параметри метаболічного дисбалансу - рівень оксипроліну, гексозаміну, гексози - також можуть розглядатися як біохімічні маркери кордаронового пошкодження, поряд з відомими даними про розвиток фосфоліпідозу.

Тривале застосування кордарону супроводжується дозозалежним накопиченням фосфоліпідів в легенях та метаболічним дисбалансом в таких важливих органах, як легені та печінка, що беруть участь в метаболічній детоксикації екзо- та ендогенних сполук, в тому числі і лікарських засобів. Отримані дані націлюють на застосування кордарону лише в безпечних дозах та постійний контроль метаболічного гомеостазу в клінічній практиці на тлі його тривалого використання, з метою своєчасної діагностики цих розладів та подальшої їх корекції.

ВИСНОВКИ

У дисертації вирішується проблема ефективної та безпечної превентивної антиаритмічної терапії у хворих на ІХС, ускладнену частими рецидивами миготливої аритмії, в двох варіантах: монотерапія кордароном та комбінована терапія - кордарон+метопролол.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.