МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Івано-Франківська державна медична академія

Глубоченко Олена Володимирівна

УДК 616.366-002:616.33/.342-002]:575-085.322:582.71

Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування препаратів перстачу прямостоячого у хворих на хронічний гастродуоденіт у поєднанні з хронічним некаменевим холециститом

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії, МОЗ України

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор

Волошин Олександр Іванович,

Буковинська державна медична академія,

МОЗ України,

завідувач кафедри пропедевтики

внутрішніх хвороб

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Міщук Василь Григорович,

базовий гастроентерологічний санаторій

"Дністер" Укрпрофоздоровниці

м. Моршин, Львівської області,

головний лікар

- доктор медичних наук, професор

Анохіна Галина Анатоліївна,

Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупика, професор кафедри

гастроентерології та дієтотерапії.

Провідна установа: - Національний медичний університет

ім. акад. О.О. Богомольця, кафедра

пропедевтики внутрішніх хвороб №2,

м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 15 жовтня 2001 року о 1300 год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01. Івано-Франківської

державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної

медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий 10 вересня 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Провідне місце в структурі гастроентерологічної патології займають хронічний гастродуоденіт (ХГД) та хронічний некаменевий холецистит (ХНХ) (А.П. Пелещук і співавт., 1996; П.Я. Григорьєв, Є.П. Яковенко, 1997; Ю.А. Филиппов, З.Н. Галенко, 1997; C.И. Пиманов, 2000). Це надзвичайно поширені захворювання, на які страждають особи працездатного віку (Л.И. Аруин, 1993; А.И. Волошин, Т.Д. Никула, 1997; P.1995; M.W.2001).

Досить часто спостерігається поєднання ХГД і ХНХ та взаємообтяжуючий характер їх перебігу, що пояснюється тісними анатомо-функціональними зв`язками гастродуоденальної та гепатобіліарної зон, спільною системою їх нейроендокринної регуляції (А.М. Уголев, О.С. Радбиль, 1995; Ю.І. Решетілов, 1995). Актуальність проблеми ХГД і ХНХ пов'язана не тільки зі значним зростанням частоти цих захворювань, але й відсутністю єдиної точки зору на основні ланки патогенезу цих недуг, внаслідок чого схеми їх лікування не завжди призводять до бажаного позитивного ефекту.

Сучасні препарати, які здебільшого розроблені методами синтетичної хімії, при лікуванні ХГД та ХНХ іноді негативно впливають на функцію інших органів та систем, їх використання супроводжується небажаними побічними реакціями, в тому числі алергічними та псевдоалергічними. Поєднана гастроентерологічна і біліарна патологія сприяє вимушеному призначенню великої кількості лікарських засобів, що веде до поліпрагмазії.

Одним із ефективних засобів протидії цим явищам є використання в лікуванні даного контингенту хворих препаратів рослинного походження, які природньо, м`яко і багатогранно впливають на важливі патогенетичні ланки захворювань і при цьому не виявляють сенсибілізуючої і токсичної дій (А.А. Крылов, В.А. Марченко., Н.П. Максютина, 1991; А.М. Гродзинський, 1992; Т.А. Виноградова и соавт., 1998). Біологічно і фізіологічно активні речовини лікарських рослин знаходяться у певному співвідношенні, що сприяє оптимальному лікувальному впливу на організм людини (І.М. Щуліпенко, 1999; І.С. Чекман, 1999). Однак використання препаратів рослинного походження і сьогодні базується на давніх емпіричних рекомендаціях, які відрізняються нечіткістю та недостатньою фізіологічною аргументованістю і не завжди є науково обгрунтованими.

Однією з поширених у природі рослин, досить відомою в народній медицині, але маловивченою у наукових колах, є перстач прямостоячий. Біологічна дія цієї рослини зумовлена наявністю дубильних речовин протокатехінової групи, флавоноїдів, кристалічного ефіру торментолу, хінової та елагової кислот, глікозиду торментиліну, лейкоантоцианідінів, амінокислот, вітамінів та мікроелементів (Государственная фармакопея СССР, 9-е изд., 1961; Н.Ф. Гончаров, В.В. Беликов, 1991; А.М. Гродзинський, 1992; Т.А. Виноградова и соавт., 1998; Т.П. Гарник, И.Л. Вихтинская, Т.М. Исакова и соавт., 1998).

Наукових робіт, присвячених вивченню особливостей його лікувального ефекту при ХГД з супутнім ХНХ у доступній нам літературі ми не знайшли. Невідомими залишаються питання про особливості впливу перстачу прямостоячого на шлункове кислотоутворення, жовчовиділення, морфо-функціональні зміни в уражених органах, про- та антиоксидантну системи організму. Важливість наведених аспектів стала підставою для виконання даної наукової роботи та визначила актуальність обраної теми дисертації.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Буковинської державної медичної академії “Вивчення нових сторін механізму терапевтичної дії деяких лікарських рослин (чистотілу великого, перстачу прямостоячого, арніки гірської), пилку квіткового та обгрунтування їх використання в реабілітаційно-етапному лікуванні хворих на первинні і вторинні гастродуоденіти, холецистити та цукровий діабет” (реєстраційний номер .97.V041.960). Дисертантом проведені наукові дослідження з вивчення терапевтичної дії препаратів перстачу прямостоячого у хворих на хронічний гастродуоденіт у поєднанні з хронічним некаменевим холециститом.

Мета дослідження. Клініко-патогенетичне обгрунтування доцільності застосування препаратів перстачу прямостоячого в комплексному лікуванні хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ.

Задачі дослідження:

1. Вивчити вплив препаратів перстачу прямостоячого на кислотоутворюючу функцію шлунка і моторику жовчного міхура в “гострих” фармакологічних дослідженнях та при курсовому лікуванні хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ.

2. Ендоскопічним та гістоморфологічним методами оцінити вплив курсового застосування препаратів перстачу прямостоячого на стан слизової оболонки гастродуоденальної зони, на ступінь її обсіювання Helicobacter pylori (НР) у хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ.

3. Дослідити вплив курсового лікування із застосуванням препаратів перстачу прямостоячого на динаміку показників пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ) та деяких показників системи глутатіону в крові хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ.

4. В умовах норми in vitro вивчити вираженість мембраностабілізуючих властивостей настоянки перстачу прямостоячого на еритроцитах донорів. На моделі експериментального ерозивно-виразкового ураження гастродуоденальної зони у здорових щурів дослідити вплив настоянки перстачу прямостоячого на ПОЛ, деякі показники системи глутатіону, рівень окислювальної модифікації білків, вміст молекул середньої маси та стан слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки (ДПК).

5. Розробити, науково обгрунтувати і апробувати у клініці внутрішніх хвороб спосіб застосування препаратів перстачу прямостоячого у хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ та оцінити їх терапевтичну ефективність.

Об`єкт дослідження – хворі на хронічний гастродуоденіт, поєднаний з хронічним некаменевим холециститом у період загострення – 124 особи; білі щури-самці з моделлю ерозивно-виразкового ураження слизової оболонки шлунка і ДПК – 70 тварин.

Предмет дослідження – настоянка і відвар перстачу прямостоячого в комплексній терапії хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ.

Методи дослідження. З метою оцінки впливу курсового застосування настоянки і відвару перстачу прямостоячого у хворих використовували загальноклінічні методи дослідження, біохімічні показники про- і антиоксидантної систем крові. Для дослідження дії фітопрепарату на секреторну функцію шлунка, гістоморфологічні зміни слизової оболонки шлунка і ДПК, функціональний стан жовчного міхура використовували методи гастроінтестинальної ендоскопії з біопсією слизових оболонок і подальшим гістологічним дослідженням та вивченням ступеня хелікобактерного обсіювання, мікрозондову інтрагастральну рН-метрію, динамічну ехохолецистографію.

У тварин з експериментальною моделлю ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки шлунка і ДПК вивчали в динаміці дію настоянки перстачу прямостоячого, як монотерапевтичного засобу, на параметри про- і антиоксидантних систем у печінці і крові, стан окислювальної модифікації білків та вміст молекул середньої маси в крові, а також морфологічні зміни в слизовій оболонці шлунка і ДПК.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчені особливості та часові аспекти дії настоянки і відвару перстачу прямостоячого на кислотоутворюючу функцію шлунка при одноразовому введенні препаратів, яка проявлялась в стимуляції кислотоутворення при початковій гіпоацидності і нормоацидності. Доведений їх позитивний вплив на зазначені параметри при початковій гіпоацидності в курсовому лікуванні хворих на ХГД із супутнім ХНХ. Виявлено різнонаправлену (холеретично-холецистокінетичну) дію препаратів перстачу прямостоячого на моторно-евакуаторну функцію жовчного міхура у хворих на ХГД із супутнім ХНХ, яка залежала від початкового об`єму жовчного міхура, активності запального процесу в жовчному міхурі та в слизовій оболонці гастродуоденальної зони і стану кислотоутворюючої функції шлунка.

Вперше ендоскопічним та гістоморфологічним методами доведений сприятливий вплив курсового застосування препаратів перстачу прямостоячого на стан слизової оболонки гастродуоденальної зони у хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ, що виявлялося в наявності протизапальних, репаративних, помірних антихелікобактерних властивостей перстачу прямостоячого.

Вперше вивчені зміни інтенсивності вільнорадикального окислення ліпідів та захисних протирадикальних систем (системи глутатіону) у хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ у динаміці курсового прийому препаратів перстачу прямостоячого і доведена наявність антиоксидантної дії фітопрепаратів. Останнє в комплексі з іншими позитивними ефектами перстачу прямостоячого сприяло прискоренню регресу основних клінічних проявів захворювань та дало можливість патогенетично обгрунтувати методику застосування фітопрепаратів у комплексному лікуванні хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ.

Вперше встановлені виражені мембраностабілізуючі властивості настоянки перстачу прямостоячого in vitro на еритроцитах здорових донорів. В умовах експериментального ерозивно-виразкового ураження гастродуоденальної зони здорових щурів вперше виявлені антиоксидантні властивості настоянки перстачу прямостоячого, корегуюча дія на стан окислювальної модифікації білків, вміст молекул середньої маси та доведений її сприятливий протизапальний і репаративний вплив на слизову оболонку шлунка та ДПК.

Практичне значення одержаних результатів. Позитивна стимулююча дія на шлункове кислотоутворення при гіпоацидності та виражений холекінетичний і холеретичний ефекти препаратів перстачу прямостоячого при різних дискінезіях жовчного міхура, дозволяють рекомендувати їх в якості ефективного ад`ювантного лікувального засобу різнопланової дії при лікуванні хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ.

Виявлені антиоксидантні властивості настоянки і відвару перстачу прямостоячого дають підставу для застосування його з метою корекції порушень про- і антиоксидантних систем крові у хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ.

Успішно апробовані та впроваджені у практику лікування ХГД із супутнім ХНХ настоянка та відвар перстачу прямостоячого сприяють покращанню результатів лікування, більш швидкому досягненню клінічної ремісії цих недуг та подовженню її тривалості, спричиняють зменшення частоти рецидивів захворювань, а також усунення вторинних порушень функції кишечника по типу проносів.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджені в клінічну практику терапевтичних відділень 3-ої міської клінічної лікарні м. Чернівці, Чернівецької обласної клінічної лікарні, клінічної міської лікарні м. Херсон, Дунаєвецької районної лікарні Хмельницької області, обласної клінічної лікарні м. Хмельницький. Основні положення та висновки роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрах терапевтичного профілю та медичної хімії Буковинської державної медичної академії. За матеріалами дисертаційної роботи отримана приоритетна довідка про подання заявки на винахід (реєстраційний номер 2001010516 від 23.01.2001р.).

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримання результатів є основним і полягає у визначенні мети та завдань даного дослідження, вибору об`єму та методів дослідження, здійсненні патентно-інформаційного пошуку, аналізі наукової літератури з обраної проблеми. Самостійно проводився підбір і клініко-анамнестичне обстеження 124 хворих, формування груп пацієнтів, вибір та призначення препаратів, виконувались інструментальні (мікрозондова інтрагастральна топографічна рН-метрія) та біохімічні дослідження (визначення показників ПОЛ та антиоксидантних ферментів). Здобувачем особисто проведено формування експериментальної моделі ерозивно-виразкового ураження гастродуоденальної зони у щурів із наступним лікуванням їх настоянкою перстачу прямостоячого та гістологічним і біохімічним обстеженнями тварин.

Самостійно проведені науковий, статистичний аналіз та узагальнення клінічних, інструментальних, лабораторних і експериментальних даних. Особисто написані всі розділи роботи, сформульовані висновки і практичні рекомендації, які впроваджені у практику охорони здоров`я та відображені в опублікованих роботах.

Апробація матеріалів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні терапевтичних кафедр, наукової комісії Буковинської державної медичної академії, Чернівецької обласної асоціації терапевтів ім. В.Х. Василенко.

Основні положення наукового дисертаційного дослідження доповідались та обговорювались на I Міжнародному Білорусько-Польсько-Українському Фальк-симпозіумі “Нові напрямки в діагностиці та лікуванні захворювань печінки та жовчного міхура“ (м. Львів, 1997р.), Всеукраїнській конференції з міжнародною участю “Оздоровчі ресурси Карпат і прилеглих регіонів” (м. Чернівці, 1999р.), IV Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (м. Тернопіль, 2000р.); ІІ Українсько-Шведському симпозіумі “Актуальні питання медичної допомоги населенню” (м. Чернівці, 2000р.), щорічних підсумкових науково-практичних конференціях співробітників Буковинської державної медичної академії (1997-2001 рр.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт, із них 5 статей у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 7 – у матеріалах з`їздів та конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 186 сторінках текстового матеріалу, складаються зі вступу, огляду літератури, опису об`єкту та методик дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 26 таблицями, 21 рисунком. Вказівник літератури включає 366 джерел, з них 245 кирилицею та 121 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Клініко-лабораторні обстеження проводились у 124 хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ (94 хворих основної групи та 30 – контрольної) та у 14 практично здорових осіб, які склали контрольну групу щодо біохімічних показників.

Вік більшості хворих знаходився в межах 16-65 років, у загальній кількості пацієнтів переважали жінки (53,23%), у вікових групах – в юнацькому періоді було 25 (20,16%) обстежених, в зрілому – 82 (66,13%), у похилому – 17 (13,71%).

Для обстеження хворих використовували опитування, фізикальне обстеження, загальноприйняті лабораторні, біохімічні та інструментальні методи. Спостереження проводили на початку та наприкінці лікування. З інструментальних методів обстеження нами були застосовані: фіброгастродуоденоскопія, ультразвукове дослідження гепатобіліарної системи, шлункове та дуоденальне зондування, інтрагастральна топографічна мікрозондова рН-метрія за В.М. Чорнобровим (1988). Морфологічні зміни слизової оболонки гастродуоденальної зони вивчали за допомогою гастродуоденофіброскопії з прицільною біопсією найбільш візуально змінених ділянок на рівні тіла, антрального відділу шлунка та ДПК. Гістологічні препарати фарбували гематоксилін-еозином. Для виявлення НР у слизовій оболонці використовували скринінговий метод за допомогою CLO-testTM, ступінь обсіювання мікроорганізмами слизової оболонки визначали в мазках-відбитках, фіксованих 15 хв у 96% спирті з наступним фарбуванням за Гімза. Вплив перстачу прямостоячого на кислотоутворюючу функцію шлунка і жовчовиділення вивчали за допомогою методики одночасного інтрагастрального рН-моніторингу і динамічної ехохолецистографії з реєстрацією змін об`єму жовчного міхура та рН кожні 10 хв протягом 1-1,5 год. У дослідженнях використовувалась настоянка (1:5) та відвар перстачу прямостоячого, які виготовлені згідно фармакопейних вимог.

При поступленні в стаціонар і на 16-17 день лікування пацієнтам проводилося біохімічне обстеження, яке включало визначення вмісту в крові первинних та проміжних продуктів ПОЛ за И.А. Волчегорским и соавт. (1989), відновленого глутатіону (ВГ) за титраційним методом О.В.Травиной (1955) в модифікації И.Ф. Мещишена, И.В. Петровой (1983), глутатіон-S-трансферази (Г-S-Т) за И.Ф. Мещишеним (1987) та активності каталази за М.А. Королюк и соавт.).

Експериментальні дослідження проводились на 70 безпородних білих статевозрілих щурах-самцях із середньою вагою 190-210 г. Модель ерозивно-виразкового ураження гастродуоденальної зони у тварин викликали шляхом щоденного внутрішньошлункового введення впродовж 10 днів суміші, що складалася з 10% розчину консервованої медичної жовчі (10 мл/кг), індометацину (3 мг/кг) та ацетилсаліцилової кислоти (100 мг/кг) за методикою І.Ф. Мещишена, О.І. Волошина (1992). Стан слизової оболонки шлунка і ДПК аналізувались макроскопічно (за допомогою лупи з п`ятиразовим збільшенням) і мікроскопічно (виготовлялись гістологічні препарати із забарвленням гематоксилін-еозином). Вилучені тканини печінки заморожували, після чого гомогенізували у фізіологічному розчині натрію хлориду і визначали вміст малонового альдегіду (МА) за методикою Ю.А. Владимирова, О.И. Арчакова (1972), активність ферментів: глутатіон-редуктази за І.Ф. Мещишеним (1983), глюкозо-6-фосфатдегідрогенази за A. Kornberg, B.L. Horeker (1955) у модифікації Ю.Л. Захарьина (1967), глутатіон-пероксидази (ГП) за І.В. Геруш, І.Ф. Мещишеним (1998), а також ВГ, Г-S-Т; каталази за вищеперерахованими методиками. У крові визначали вміст МА, ВГ, ГП, церулоплазмін – за методом H.A. Ravin (1969) в модифікації В.Г. Колба и соавт.(1982), молекули середньої маси за М.И. Габриелян, В.И. Липатовой (1984) та стан окислювальної модифікації білків (ОМБ) за І.Ф. Мещишеним (1998).

Вивчення характеру дії настоянки перстачу прямостоячого на проникність мембран еритроцитів здорових донорів за умов гіпотонічного гемолізу in vitro проводилось за методикою І.Ф. Мещишена (1991).

Для об'єктивного судження про ступінь достовірності даних дослідження застосовували варіаційно-статистичний метод аналізу отриманих результатів. При проведенні статистичної обробки обчислювали середню арифметичну величину (М), середнє квадратичне відхилення, середню похибку (m). Достовірність різниць результатів дослідження (Р) визначали на підставі критерію Ст`юдента (Ю.И. Иванов, О.Н. Погорелюк, 1990). Для статистичної обробки напівкількісних даних у зв`язаних і незалежних сукупностях використовували непараметричні методи (критерій знаків, критерій Ван ден Вардена) (О.П. Минцер и соавт., 1982).

Всі математичні розрахунки здійснювались із використанням пакета електронних таблиць MS Excel 2000 for Windows за допомогою комп`ютера на базі Athlon-750 в оперативній системі Windows 95.

Основні результати дослідження. Першим етапом досліджень стало вивчення дії настоянки і відвару перстачу прямостоячого на шлункове кислотоутворення та моторно-евакуаторну функцію жовчного міхура при разовому призначенні засобів. Одноразовий прийом подвоєної дози перстачу прямостоячого до початку лікування, в період максимального загострення у 75,5% хворих викликав достовірну стимуляцію кислотоутворення за умови збереження функції обкладкових клітин. Швидкість появи реакцій в основному залежала від початкового рівня базального рН та ступенів морфологічних змін гастродуоденальної слизової оболонки. Прийом препаратів перстачу прямостоячого викликав статистично достовірний зсув рН у кислу зону на рівні тіла шлунка при початковій нормоацидності та помірно і різко зниженій інтенсивності кислотоутворення. Так у хворих із базальною гіпоацидністю при застосуванні настоянки перстачу латентний період складав 30-40 хв, стимулюючий ефект (період кінетики рН) тривав 25,00±3,43хв (р<0,05), період “плато” (стабільний кислотостимулюючий ефект) складав у середньому 20-30 хв. У пацієнтів із базальною нормоацидністю стимуляція кислотності починалась з 20-25 хв і тривала 45,00±2,24хв (р<0,05) з періодом “плато” – 20-25 хв. У хворих із базальною гіперацидністю латентний період становив 10-15 хв, період кінетики рН склав 50-70 хв, при відсутності достовірних зсувів рН. У групі хворих із початковим інтервалом рН 2,3-3,5 (3,02±0,13) під час дослідження періоду “плато” спостерігались достовірні зниження рН до інтервалу 1,9-2,1 (р<0,05). У пацієнтів із початковим інтервалом рН 1,6-2,2 (1,93±0,06) – відповідно до інтервалу 1,2-1,5 (р<0,05). У групи хворих із вихідним інтервалом рН 3,6-5,0 (4,52±0,11) – визначались зниження рН до інтервалу 3,1-3,5 (р<0,05). Аналогічні тенденції спостерігались і при застосуванні в "гострих" фармакологічних пробах відвару перстачу прямостоячого.

Опосередкований вплив препаратів перстачу прямостоячого на шлункове кислотоутворення можливо пов'язаний з їх впливом на гастриновий механізм збудження діяльності парієтальних клітин та ендогенною активацією простагландинової ланки, яка покращує тканинний кровообіг та метаболізм, у певній мірі посилюючи шлункове кислотоутворення. Це відбувається за рахунок дії флавоноїдів, зокрема кверцетину, який за даними J.(1996), впливає на обмін ейкозаноїдів.

Аналіз впливу препаратів перстачу прямостоячого на моторно-евакуаторну функцію жовчного міхура дозволив визначити наступні типи реакцій: 1) слабкий холекінетичний ефект; 2) холекінетичний ефект середнього ступеня вираженості; 3) холеретичний ефект 4) змішаний ефект (холеретичний ефект із наступною холекінетичною реакцією).

Холекінетична реакція середнього ступеня вираженості спостерігалась у хворих зі збереженим станом секреторної функції шлунка та помірною гіпоацидністю з тривалістю захворювання 1-5 років. Вона проявлялась на 20-30 хв з коефіцієнтом скорочення (КС) жовчного міхура 49,80±1,93% (р<0,001) і утримувалась в середньому 50-60 хв. Слабкий нетривалий холекінетичний ефект (з КС 30,00±2,75%) мав місце у хворих із вираженими явищами гіпотонічної дискінезії. “Чистий” холеретичний ефект зі збільшенням об`єму жовчного міхура на 14,48±1,70% (р<0,05) простежувався у пацієнтів із нормо- та гіперацидністю. У частини хворих була змішана реакція жовчного міхура, яка характеризувалася початковим холеретичним ефектом із подальшим холекінезом.

Виявлено зворотно пропорційну залежність скоротливості жовчного міхура від ступеня атрофічних змін слизової оболонки шлунка. У пацієнтів із вираженими структурними ураженнями біліарної системи (значне збільшення жовчного міхура в об'ємі, потовщення його стінки більше 4 мм, застійні явища і деформації в ньому), з гіпоацидністю (рН>4), значними структурними змінами слизової оболонки шлунка, давністю захворювання більше 10 років спостерігався слабкий, нетривалий холекінетичний ефект. Слабка реакція жовчного міхура при виражених структурних змінах слизової гастродуоденальної зони ймовірно зумовлена гіпофункцією інкреторного апарату ДПК, а точніше І-клітин, що синтезують холецистокінін-панкреозимін, який є основним регулятором моторики жовчного міхура (П.К. Климов, 1983; Д. Полак и соавт., 1989; А.М. Уголев, О.С. Радбиль, 1995). Холекінетична реакція середнього ступеня та змішана відповідь жовчного міхура на введення препаратів перстачу констатувалась в основному у хворих із неглибокими структурними змінами слизової оболонки шлунка.

Проведені дослідження стали підгрунтям для визначення часових параметрів призначення препаратів перстачу прямостоячого у хворих із різними рівнями шлункового кислотоутворення, зокрема за 30-40 хв до їди при початковій гіпоацидності, за 20-25 хв при нормоацидності, за 10-15 хв до їди при гіперацидності. У такому регламенті здійснена апробація фітопрепаратів перстачу в курсовому лікуванні хворих на ХГД із супутнім ХНХ.

Курсове лікування препаратами перстачу прямостоячого на фоні базисної терапії проведено у 94 хворих на ХГД із супутнім ХНХ. Аналіз динаміки клінічної картини показав, що у хворих основної групи значно ефективніше і швидше (на 3-5 днів) зникали прояви больового і диспепсичного синдромів. Позитивна динаміка спостерігалась і при фізичному обстеженні хворих. Відмічені більш суттєві ніж у контрольній групі позитивні зсуви і в перебігу загальносоматичного синдрому. Слід зауважити, що хворі відзначали не тільки сприятливий вплив фітопрепаратів на прояви гастродуоденальної і біліарної патології, але і ліквідацію вторинних функціональних порушень кишечника (проносів) та покращання якісних показників життя: апетиту, загального самопочуття, підвищення загального тонусу організму.

У комплексній оцінці терапевтичної ефективності курсового прийому перстачу прямостоячого у хворих на ХГД із супутнім ХНХ використані дані фракційного шлункового зондування. Як засвідчив статистичний аналіз отриманих даних, курсове лікування з включенням настоянки і відвару перстачу прямостоячого сприяло достовірному (р<0,05) збільшенню показників “дебіт-години” вільної соляної кислоти, “годинної напруги” як базальної, так і стимульованої секреції у групі хворих із початково помірною та вираженою гіпоацидністю. У 64,71% хворих із початковою нормоацидністю реєструвалась лише тенденція до підвищення кислотності (р<0,1), у 35,29% пацієнтів цієї ж групи процеси шлункового кислотоутворення залишились на початковому рівні. У пацієнтів із гіперацидністю суттєвих змін показників кислотної продукції не було.

Аналіз даних інтрагастральної рН-метрії основної групи хворих у динаміці курсового лікування препаратами перстачу прямостоячого підтвердив дані фракційного шлункового зондування.

Результати контрольних дуоденальних зондувань та ультрасонографії біліарної системи засвідчили, що у переважної більшості хворих основної групи більш виражено зменшувались та усувались ознаки запального процесу в жовчному міхурі, зникали дискінетичні явища, нормалізувався функціональний стан жовчовидільної системи та об`єм жовчного міхура.

Ендоскопічними дослідженнями, проведеними в динаміці комплексного лікування хворих на ХГД у поєднанні з ХНХ із призначенням препаратів перстачу прямостоячого, доведене суттєве зменшення ознак запалення слизової оболонки шлунка і ДПК: гіперемії, набряку, слизових нашарувань, частоти дуоденогастрального рефлюксу. Гістологічне дослідження констатувало зменшення підепітеліального набряку, поліморфноклітинної інфільтрації поверхневих і частково глибоких шарів слизової оболонки, зі значним зменшенням деформації залоз. Суттєвим було встановлення факту сприяння препаратів перстачу більш вираженому зменшенню ступеня обсіювання слизової оболонки шлунка Helicobacter pylori, ніж у пацієнтів контрольної групи. Останнє можливо зумовлене як місцевою бактерицидною, так і локальною імуностабілізуючою дією фітопрепарату, а також його загальним впливом на активацію захисних імунних сил організму. Місцеву бактерицидну дію могли викликати дубильні речовини і флавоноїди перстачу прямостоячого, які володіють протизапальною та протимікробною властивостями (Дж.Г. Гоголадзе, Л.И. Личели, 1990; Т. Вадстром, 1999; L.E.2000).

З метою вивчення впливу препаратів перстачу прямостоячого на неспецифічну загальнометаболічну ланку, нами досліджена їх дія на стан ПОЛ та деякі показники системи глутатіону. Встановлено, що комплексне лікування з включенням фітопрепаратів сприяло ослабленню інтенсивності процесів ПОЛ, порушення яких мало місце при ХГД у поєднанні з ХНХ. В основній групі хворих, де в комплексному лікуванні застосовувались фітопрепарати, спостерігалось зниження вмісту ізольованих подвійних зв`язків на 36,62%, дієнових кон`югатів – на 40,36%, кетодієнів та спряжених трієнів – на 37,67При цьому показники пацієнтів основної групи, на відміну від контрольної, достовірно не відрізнялись від нормальних величин.

Аналіз рівня ВГ та активності Г-S-Т і каталази в динаміці лікування препаратами перстачу прямостоячого свідчив про його виражену антиоксидантну активність. Так вміст ВГ підвищився на 21,10%, досягнувши рівня норми. Активність Г-S-Т у пацієнтів основної групи знизилась наприкінці лікування на 17,72%, що відповідало показникам у здорових осіб. У хворих основної групи після лікування спостерігалось зниження компенсаторно підвищеної каталазної активності. Поряд із цим, у контрольній групі пацієнтів позитивні зміни були менш виражені, без достовірної нормалізації.

Для підтвердження факту наявності антиоксидантних властивостей настоянки перстачу прямостоячого, нами на моделі експериментального ерозивно-виразкового ураження гастродуоденальної ділянки у щурів досліджено монотерапевтичний вплив фітопрепарату на ПОЛ, деякі показники антиоксидантної системи, стан ОМБ, вміст молекул середньої маси та ефективність місцевої протизапальної і протиерозивної дії настоянки на слизову оболонку шлунка і ДПК. В умовах норми in vitro вивчено мембраностабілізуючі властивості настоянки перстачу прямостоячого на еритроцитах донорів.

Результати експерименту засвідчили, що настоянка з кореневища перстачу прямостоячого (1:5) у гіпотонічному розчині при дії на мембрани еритроцитів донорів виявляє двохфазний характер та при концентрації, що відповідає 1,34-6,7г дубильних речовин/100г настоянки виявляє оптимальну стабілізуючу дію на мембрани еритроцитів при гіпотонічному гемолізі.

Дослідження стану ПОЛ та основних показників системи глутатіону в групах експериментальних тварин виявило, що лікування настоянкою перстачу прямостоячого протягом 14 діб сприяє активації основних параметрів системи глутатіону в крові і печінці (нормалізації рівня ВГ, активності ГП, Г-S-Т, глутатіон-редуктази, каталази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази) та пригніченню інтенсивності процесів ПОЛ, що виявлялось у зменшенні рівня малонового альдегіду. Також спостерігалась нормалізація стану ОМБ, рівня церулоплазміну, вмісту молекул середньої маси.

Морфологічне дослідження змін слизової оболонки гастродуоденальної зони у експериментальних тварин проведене на 14 добу виявило, що настоянка перстачу прямостоячого сприяє нормалізації патологічних змін слизової шлунка і ДПК, на відміну від групи нелікованих тварин, де навіть на 14 день не наступило повного відновлення слизової оболонки. Курсове лікування фітопрепаратом призвело до зменшення і ліквідації патологічних гістологічних змін слизової оболонки гастродуоденального комплексу, що проявлялося в регресії запального набряку строми, мукоїдного набрякання залозистих та епітеліальних клітин, інфільтрації нейтрофілами, плазматичними клітинами, лімфоцитами. Настоянка перстачу прямостоячого зумовила виражений протизапальний ефект, сприяла покращанню репарантних властивостей, що призвело до епітелізації ерозивних і виразкових пошкоджень слизової оболонки шлунка.

Таким чином, препарати перстачу прямостоячого володіють не тільки прямим позитивним впливом на клінічний перебіг ХГД із супутнім ХНХ, але і спричиняють опосередковану сприятливу дію на патологічні зміни з боку гастродуоденальної та гепатобіліарної систем. Це реалізується шляхом пригнічення збільшеної інтенсивності ПОЛ та покращання стану систем протирадикального захисту. Така антиоксидантна активність перстачу прямостоячого зумовлена комплексною дією і певною природньою комбінацією його складників, що сприяло нормалізації початково порушеного співвідношення між про- та антиоксидантими системами. Антиоксидантна дія може бути пояснена наявністю в складі перстачу флавоноїдів (кверцетину, ізокверцетину, процианідінів, рутину, кемпферолу та ін.), похідних ароматичних кислот (галової, кумарової, протокатехової кислот), дубильних речовин, бета-каротину, мікроелементів: цинку, який є кофактором системи глутатіону – Г-S-Т, міді – складової частини церулоплазміну та супероксиддисмутази, магнію і калію, що є обов`язковими компонентами для синтезу глутатіону. Крім того, амінокислоти, що містяться в кореневищі перстачу прямостоячого, особливо сірковмісні (цистеїн, цистин, метіонин) (Ю. Василяускас, 1982), є метаболічними антиоксидантами.

Слід зазначити, що суттєвих переваг у клінічному застосуванні спиртової настоянки і відвару перстачу прямостоячого нами не відмічено.

Узагальнюючі результати досліджень, можна сформулювати ряд припущень до можливих механізмів дії препаратів перстачу прямостоячого при ХГД в поєднанні з ХНХ:

1. Дубильні речовини (протокатехінової групи), флавоноїди, ароматичні кислоти перстачу прямостоячого мають виражений протизапальний ефект та володіють антимікробною активністю, що сприяє більш ефективній ліквідації запального процесу в гастродуоденальній системі і жовчному міхурі, з покращанням їх моторно-евакуторної функції. Як відомо, протизапальна активність виявляється у захисті клітин від подальшого ушкодження, ослабленні і ліквідації ексудативної фази процесу, лейкоцитарної і макрофагальної інфільтрації, посиленням проліферації клітин. Почасти, така дія перстачу зумовлена антиоксидантним і мембраностабілізуючим ефектами, що було доведено експериментально і клінічно. Завдяки цьому стабілізуються лізосомальні, мітохондріальні і цитоплазматичні мембрани, знижується проникність капілярів. Протизапальний ефект може бути зумовлений здатністю біологічно активних речовин перстачу прямостоячого (процианідінів, катехінів) до інгібіції циклооксигенази та еластази, що підтверджено експериментальними дослідженнями (H. Tunon, C. Olavsdotter, L.1995; M.A. Bos et al., 1996).

2. Флавоноїди, які входять до складу перстачу прямостоячого (кверцетин, ізокверцетин, лейкоантоцианідини, хлорогенова та елагові кислоти та ін.) стимулюють жовчоутворення, викликаючи холеретичний ефект. За рахунок можливого позитивного впливу складників перстачу прямостоячого на інтимні механізми дії гастроінтестинальної системи, покращується моторика жовчного міхура. Найбільш вірогідно це відбувається за рахунок безпосереднього впливу на секрецію холецистокініна, секретина або/і ліквідації запалення слизової дванадцятипалої кишки, як основного місця синтезу, накопичення і екструзії цих гормонів. Внаслідок нормалізації моторно-евакуаторної функції жовчного міхура ліквідується жовчезастійний синдром і підвищений тиск у серединнопечінкових протоках, які анатомічно тісно пов`язані з гепатоцитами.

3. Внаслідок вираженої мембраностабілізуючої і антиоксидантної дій перстачу прямостоячого, здатності нормалізувати стан окислювальної модифікації білків (за даними експериментальних досліджень), завдяки наявності в його складі життєво важливих амінокислот (Ю. Василяускас, 1982), спостерігається позитивний вплив фітопрепаратів на слизову оболонку гастродуоденальної зони. Це реалізується шляхом покращання репаративних, метаболічних процесів у ній, підвищення резистентності слизової до несприятливих факторів. Нормалізація дисбалансу між про- та антиоксидантними системами, попередження і зупинка надмірних патологічних окислювальних змін білкових структур також створює кращі умови для функціонування гепатоцитів та продукції жовчі.

Спостереження за хворими, проведені впродовж року, за віддаленими результатами показало, що в залежності від давності захворювань, віку пацієнтів, вдалося зменшити кількість рецидивів у 1,5-1,7 рази та подовжити тривалість ремісії в 1,4-1,6 рази. При виникненні рецидивів останні характеризувалися м`якістю клінічних проявів, можливістю їх ліквідації в амбулаторних умовах за допомогою лише препаратів перстачу прямостоячого протягом 2-3 тижнів.

Проведені дослідження свідчать про доцільність використання даних фітопрепаратів в комплексному лікуванні хворих на ХГД із супутнім ХНХ та необхідність подальших наукових досліджень і розробки нових лікарських засобів із вмістом перстачу прямостоячого.

Висновки

1. У дисертаційній роботі клініко-патогенетично обгрунтована доцільність і вдосконалена методика застосування настоянки і відвару перстачу прямостоячого в лікуванні хворих на хронічий гастродуоденіт, поєднаний з некаменевим холециститом, що у сукупності вирішує актуальне завдання сучасної гастроентерології.

2. Одноразовий прийом настоянки або відвару перстачу прямостоячого призводить до стимуляції шлункового кислотоутворення при початкових гіпоацидності і нормоацидності та викликає холецистокінетичну і холеретичну дії різнонаправленого характеру. Швидкість появи цих впливів, їх інтенсивність і тривалість залежать від поширеності та глибини морфологічних змін гастродуоденальної слизової оболонки, початкового стану кислотоутворюючої функції шлунка, від вираженості запалення і функціонально-структурних змін у жовчному міхурі.

3. У хворих на хронічний гастродуоденіт у поєднанні з некаменевим холециститом курсовий прийом настоянки та відвару перстачу прямостоячого покращує стан секреторно-кислотоутворюючої функції шлунка при знижених її показниках, сприяє нормалізації ендоскопічної картини та морфологічного стану слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки, здебільшого за рахунок усунення компонентів запально-дистрофічного характеру, зменшує ступінь хелікобактерного обсіювання, викликає зменшення та нормалізацію дискінетичних розладів жовчовивідних шляхів, регресію запальних змін у жовчному міхурі.

4. Курсове застосування препаратів перстачу прямостоячого покращує функціонування антиоксидантної системи організму хворих, активуючи систему глутатіону і послаблюючи інтенсивність процесів пероксидного окислення ліпідів. Це підтверджується також наявністю нормалізуючого впливу настоянки перстачу прямостоячого, яка застосовувалась впродовж 14 днів, на показники оксидантної та протиоксидантної систем печінки і крові експериментальних тварин за умов ерозивно-виразкового ураження гастродуоденальної зони та мембраностабілізуючої дії фітопрепарату в широкому діапазоні in vitro.

5. Комплексне курсове лікування з застосуванням препаратів перстачу прямостоячого у хворих на хронічний гастродуоденіт із супутнім хронічним некаменевим холециститом прискорює регрес основних клінічних синдромів захворювань, сприяє покращанню якісних показників життя. Препарати перстачу прямостоячого спричиняють більш чіткий вплив на прояви хронічного гастродуоденіту, ніж хронічного холециститу, а також усувають супутні функціональні порушення кишечника зі схильністю до проносів. Настоянка та відвар перстачу прямостоячого є важливим ад`ювантним засобом різнопланової дії, застосування якого з лікувально-профілактичною метою покращує ближні та віддалені результати лікування, дозволяє знизити частоту рецидивів захворювань (в 1,5-1,7 рази) та подовжити тривалість ремісії (в 1,4-1,6 рази).

Практичні рекомендації

1. Рекомендується використання препаратів перстачу прямостоячого з метою підвищення ефективності комплексного лікування хворих на хронічний гастродуоденіт у поєднанні з хронічним некаменевим холециститом.

2. У комплексне лікування даного контингенту хворих препарати перстачу прямостоячого доцільно призначати у вигляді настоянки (1:5) по 30-35 крапель або відвару (10,0:200,0) по 30 мл тричі на день за 30-40 хвилин до їди при початковій гіпоацидності, за 20-25 хвилин при нормоацидності, за 10-15 хвилин до їди при гіперацидності. Терміни тривалості прийому лікарських форм перстачу прямостоячого складають від 16 до 28 днів і визначаються вираженістю дискінетичних та морфологічних змін гастродуоденальної слизової оболонки і жовчного міхура, ступенями порушення оксидантних та антиоксидантних систем.

3. З метою зниження частоти рецидивів і подовження тривалості ремісії на амбулаторному етапі пропонуються повторні профілактичні курси застосування препаратів перстачу прямостоячого при появі перших ознак загострення в якості монотерапії, тривалістю 2-3 тижні, два-три рази протягом року в раніше опрацьованій разовій і добовій дозах та часовому регламенті, в залежності від стану шлункового кислотоутворення. Суттєвих переваг у клінічному застосуванні різних форм перстачу прямостоячого не спостерігається.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

на ТЕМу ДИСЕРТАЦІЇ

1. Глубоченко О.В. Вплив препаратів перстачу прямостоячого на шлункове кислотоутворення та моторику жовчного міхура у хворих на хронічний гастродуоденіт із супутнім некаменевим холециститом // Буковинський медичний вісник. – 2000. – Т.4, №1. – С. 32-37.

2. Глубоченко О.В., Мещишен І.Ф. Дія настойки перстачу прямостоячого на про- й антиоксидний стан при гастродуоденальній патології // Медична хімія. – 2000. - Т.2, №4. – С.23-26. Здобувачем проведено формування експериментальної моделі ерозивно-виразкового ураження гастродуоденальної зони у щурів із наступним лікуванням їх настоянкою перстачу прямостоячого та біохімічним обстеженням тварин. Проведений підбір та клініко-лабораторне обстеження хворих на ХГД з супутнім ХНХ у динаміці лікування. Здійснені статистична обробка результатів, аналіз отриманих даних та підготовка статті до друку.

3. Глубоченко О.В. Клінічна ефективність застосування препаратів перстачу прямостоячого в комплексному лікуванні хворих на хронічний гастродуоденіт зі супровідним некалькульозним холециститом // Львівський медичний часопис. – 2001. - Т.7, №1. – С.43-46.

4. Глубоченко О.В., Волошин О.І., Чернявська Н.Б. Корекція порушень шлункового кислотоутворення та жовчовиділення у хворих на хронічний гастродуоденіт із супутнім безкам`яним холециститом настойкою перстачу прямостоячого // Галицький лікарський вісник. – 2000. – Т.7, №3. – С. 21-24. Здобувач провела підбір хворих на ХГД із супутнім ХНХ, їх клініко-лабораторне і інструментальне (інтрагастральна топографічна рН-метрія) обстеження в динаміці лікування, проведені аналіз і статистична обробка результатів та підготовка статті до друку.

5. Тефтюєва Н.Б., Мещишен І.Ф., Глубоченко О.В. Мембраностабілізуюча дія настоянки перстача прямостоячого // Буковинський медичний вісник. – 1998. – Т.2, № 3-4. – С. 145-148. Здобувачем забезпечений та відібраний клінічний матеріал, проведено 40% досліджень in vitro, вивчено та проаналізовано отримані результати.

6. Glubochenko O.V., Volosnin O.I., Lukashevich I.V. Chelidonium majus and Potentilla erecta as a remedy in chronic cholecystitis combined with accompanied gastroduodenitis // Belorussian-Polish-Ukrainian Falk Symposium "New Trends in Diagnosis and Treatment of Liver and Colonic Diseases". – Lviv, 1997. – P.340. Здобувачем проведений підбір хворих на ХГД із супутнім ХНХ для вивчення особливостей впливу настоянки і відвару перстачу прямостоячого в "гострих" клінічних дослідженнях та при курсовому лікуванні, здійснені клінічні і інструментальні дослідження хворих, проведений аналіз, статистична обробка даних і підготовка тез до друку.

7. Глубоченко О.В. Терапевтична ефективність перстачу прямостоячого в комплексному лікуванні хворих на хронічний гастродуоденіт // Матеріали XIV з'їзду терапевтів України. – Київ, 1998. – C. 355-356.

8. Лукашевич І.В., Глубоченко О.В., Чернявська Н.Б. Перспективи використання препаратів чистотілу великого та перстачу прямостоячого при лікуванні хронічного некаменевого холециститу // Матеріали II Української наукової конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології”. - Вінниця, 1998. – С. 190. Здобувачем відібрано клінічний матеріал, проведено формування основної та контрольної груп пацієнтів для клініко-інструментальних досліджень по вивченню особливостей дії та ефективності застосування препаратів перстачу прямостоячого в комплексній терапії хворих. Проведений аналіз та статистична обробка отриманих даних.

9. Лукашевич І.В., Глубоченко О.В., Сенюк Б.П. Чистотіл великий та перстач прямостоячий як лікарські засоби при хронічних холециститах з супутнім гастродуоденітом // Матеріали VII конгресу СФУЛТу. - Ужгород, 1998. – Ч. 1 . – С. 166. Здобувач провела підбір хворих на ХГД із супутнім ХНХ та їх клініко-лабораторне обстеження в динаміці комплексної терапії із застосуванням настоянки і відвару перстачу прямостоячого, здійснила аналіз та статистичну обробку даних.

10.