ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ГЕРЗАНИЧ СВЯТОСЛАВ ОМЕЛЯНОВИЧ

УДК 618.3:616.379-008.64:616

КОРЕКЦІЯ КЛІНІКО-ПАРАКЛІНІЧНИХ ЗРУШЕНЬ ПРИ ПРЕЕКЛАМПСІЇ ВАГІТНИХ

З УРАХУВАННЯМ ЇХ ДОБОВОЇ ДИНАМІКИ

14.01.01 – Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології Академії медичних наук України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Дашкевич Валентина Євдокимівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник акушерського відділення екстрагенітальної патології вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри акушерства і гінекології №1

доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології

Захист дисертації відбудеться “ 28 “ лютого 2002 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “17” вересня 2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність проблеми прееклампсії вагітних обумовлена високою частотою розвитку даної патології, відсутністю суттєвої тенденції до її зниження, а також високими показниками материнської та перинатальної захворюваності і смертності (Г.К.Степанківська, 1989; Б.М.Венцковський та співавт., 1994; А.Г.Коломійцева та співавт., 1996; В.І.Кулаков, Л.Е.Мурашко, 1998).

Достовірна залежність особливостей перебігу прееклампсії від сезонних коливань біологічно активних речовин в організмі жінки (Р.Г.Полянська, Е.В.Канська, М.К.Крюкова, 1987; Е.П.Гребенніков та співавт., 1991), дає змогу судити про важливість впливу періодичних процесів метаболізму на перебіг вагітності, ускладненої прееклампсією.

В останній час постає цілий ряд проблем, пов`язаних із необхідністю адекватного урахування добової динаміки стану регуляторних систем організму в процесі їх відповіді на дії патогенних подразників. При цьому наголошується, що ритмічний характер впливу зовнішнього середовища формує синхронний йому ритм біологічних процесів в організмі (Е.Т.Михайленко, М.Я.Чернега, 1988). Найбільш чітко періодичні процеси прослідковуються при вивченні циркадіанних (навколодобових, 244 год) ритмів. В свою чергу, порушення нормального ритму (десинхроноз) є проявом загальної дезадаптації організму.

При дослідженні хронобіологічних явищ встановлено близько 600 параметрів людського організму, що мають ритмічний характер. Вивчено характер добових коливань рівня естрогенів фетоплацентарного комплексу при переношеній вагітності (А.І.Лялькіна, 1982), вплив річного і добового фотоперіодизму на рівень овуляції і запліднення, стать плода і перебіг вагітності, а також було встановлено вплив добових ритмів на ефективність родозбудження і стимуляції родової діяльності (Е.Т.Михайленко, М.Я.Чернега, 1981). В даний час вже існують схеми лікування, в основу яких покладені принципи хронофармакології. Так, Р.Г.Полянська та співавт. (1987) запропонували схему лікування гіпертензії вагітних і поєднаних гестозів із урахуванням добових ритмів, взявши за основу терапії заходи, направлені на нормалізацію показників артеріального тиску.

На сьогодні існують лише поодинокі роботи, що стосуються впливу біоритмів біологічно активних речовин і гормонів на особливості перебігу та прояви клінічних симптомів прееклампсії (А.Г.Разбойникова, 1992; G.Bellomo at al., 1995; D.E.Ayala at al., 1997). Практично відсутні рекомендації щодо корекції проявів десинхронозу та патогенетично обгрунтовані модифікації загальноприйнятих схем лікування прееклампсії вагітних.

Враховуючи надзвичайну актуальність проблеми прееклампсії вагітних в сучасному акушерстві, відсутність на сьогоднішній день достатньо ефективних заходів профілактики та лікування даного захворювання, слід вважати доцільним вивчення перебігу вагітності, ускладненої прееклампсією, із врахуванням хронобіологічних особливостей метаболічних процесів в організмі вагітної. Це, з одного боку, дасть більш чітку уяву про окремі ланки патогенетичного механізму прееклампсії, а з іншого, дозволить розробити принципи фармакологічної корекції клініко-параклінічних порушень, як з боку матері, так і з боку плода.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (№ державної реєстрації 0197V004885, № 0196И016153) і кафедри акушерства та гінекології Ужгородського державного університету (№ державної реєстрації 0198V007798).

Мета роботи: розробити принципи фармакологічної корекції клініко-параклінічних зрушень при прееклампсії вагітних на підставі врахування добової динаміки метаболічних процесів.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження – перебіг вагітності та пологів при прееклампсії.

Предмет дослідження – функціональний стан системи адаптаційного захисту організму вагітної та фетоплацентарної системи з урахуванням їх добової динаміки.

Методи дослідження – клінічні, функціональні, біохімічні, радіоімунологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено характер добової динаміки показників системи адаптаційного захисту, фетоплацентарної системи, електролітного обміну при прееклампсії та їх роль у виникненні ускладнень з боку вагітної, плода та новонародженого. Виявлена залежність між ступенем тяжкості клінічної симптоматики і хронобіологічними змінами показників гомеостазу вагітних з прееклампсією. Вперше представлено математичну модель сезонного характеру захворюваності прееклампсією. На підставі оцінки виявлених порушень дано наукове обгрунтування та розроблено лікувальний комплекс в основу якого покладено ритморегулюючі властивості препаратів. Розроблено принципи фармакологічної корекції порушень циркадіанних ритмів при прееклампсії із врахуванням впливу добових біоритмів мікроелементів та антиоксидантів. На підставі застосованого якісно нового підходу отримання та аналізу клініко-лабораторної інформації, суттєво розширені уявлення про роль порушень в периферичній ланці системи адаптаційного захисту організму у патогенезі прееклампсії вагітних.

Практичне значення одержаних результатів. Показана необхідність урахування добової динаміки показників діяльності серцево-судинної системи, системи адаптаційного захисту та фетоплацентарного комплексу при оцінці стану вагітної і плода. Показана важливість урахування періодичних характеристик системи перекисного окислення ліпідів - антиоксидантного захисту та електролітного обміну при проведенні лікувально-профілактичних заходів. Розроблено лікувальний комплекс із включенням препаратів Магне В6 і Фенібут, в основу якого покладено його ритморегулюючі властивості.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи родопомічних закладів м.Ужгород та Закарпатської, Львівської, Київської областей. Теоретичні положення та практичні рекомендації використовуються в лекційному курсі для студентів Ужгородського державного університету, на курсах інформації та стажування при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Одержані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором проаналізована наукова література і патентна інформація. Проведено клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності і пологів, стану плода і новонародженого у жінок з прееклампсією в залежності від ступеня тяжкості захворювання; комплексне клініко-параклінічне обстеження 115 вагітних з прееклампсією і 30 здорових вагітних жінок - група порівняння.

Самостійно проведено забір та підготовку біологічного матеріалу, аналіз отриманих даних та їх математичну обробку. Автором проведено лікування вагітних згідно запропонованого комплексу лікувально-профілактичних заходів з подальшою оцінкою їх ефективності.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та висновки дисертаційної роботи представлено на 53 і 54 конференціях професорсько-викладацького складу Ужгородського держуніверситету (Ужгород, 1999, 2000); XIV конгресі Європейської асоціації акушерів-гінекологів (EAGO) - Гранада, Іспанія (1999), науково-практичних конференціях Асоціації акушерів-гінекологів України (Ужгород, 1999; Івано-Франківськ, 2000), XII Всесвітньому конгресі міжнародної асоціації по дослідженню артеріальної гіпертензії вагітних (Париж, 2000), науково-практичній конференції молодих вчених (Київ, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 робіт: 7 – у журналах, 2 - у збірниках наукових праць, 2 - у матеріалах міжнародних конференцій, 1 – тези доповіді на конференції.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 148 сторінках, складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та списку використаних джерел, який включає 245 літературних посилань. Робота ілюстрована 32 таблицями та 31 рисунком, які розміщені на 20 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Відповідно до мети і задач нашого наукового дослідження було проведено клініко-статистичний аналіз частоти, структури, основних причин акушерської і перинатальної патології у 523 вагітних з прееклампсією, а також характер сезонних коливань частоти та структури даного захворювання.

Комплексно обстежено 145 вагітних, із них 115 – з прееклампсією і 30 практично здорових, які склали групу порівняння. Структура основної групи була представлена наступним чином: 73 (63,48 %) із прееклампсією легкого ступеня, 30 (26,1 %) із прееклампсією середнього ступеня, 12 (10,42 %) із прееклампсією тяжкого ступеня. Обстеження вагітних проводили в терміні гестації 33-38 тижнів.

Для встановлення ролі порушення в системі адаптаційного захисту організму вагітної з прееклампсією проводили визначення в крові вагітних рівня кортизолу, серотоніну.

Активність процесів ліпідної пероксидації вивчали за показниками вмісту в крові продуктів перекисного окислення ліпідів – малонового диальдегіду в тесті з тіобарбітуровою кислотою спектрофотометрично за методикою Л.І.Андреєвої та співавт., (1988), а також дієнових і трієнових кон’югат (за методикою Метар З., Плацеда та співавт., 1970).

Стан антиоксидантної системи захисту організму вивчався за показниками вмісту в крові природних антиоксидантів - вітамінів С і Е.

Мікроелементний склад крові вагітних досліджували визначаючи вміст магнію, кальцію, фосфору.

Ендокринний статус фетоплацентарної системи оцінювали за показниками в крові рівнів естрадіолу, прогестерону, плацентарного лактогену.

Для оцінки стану та характеру серцевої діяльності плода проводили кардіотокографічне дослідження з використанням нестресового тесту на біомоніторі “ВМТ” фірми RFT, Німеччина. Дані кардіотокограми оцінювали за шкалою W.Fisher (1976). Оцінка стану фетоплацентарної системи проводилась за допомогою ультразвукової ехографії на апараті “Toshiba – 250A” (Японія).

Аналіз перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду у вагітних з прееклампсією проведено в хронобіологічному аспекті з урахуванням стану матері і плода, змін в системі гомеостазу. Стан новонароджених оцінювали за даними клінічного обстеження одразу після народження (на 1-ій та 5-ій хвилині) за 10-бальною шкалою Апгар, даними фізичного розвитку та особливостями перебігу раннього неонатального періоду.

Визначення вмісту кортизолу, естрадіолу, прогестерону, плацентарного лактогену в крові проводили радіоімунним методом за допомогою стандартного набору тестів. Визначення вмісту в крові вагітних серотоніну проводили флюорометричним способом.

Дослідження проводили в лабораторії радіології Інституту ПАГ АМН України, на кафедрі акушерства та гінекології Ужгородського державного університету.

Статистична обробка результатів досліджень проводилась на ПЕОМ із використанням програм Microsoft Excel for Windows 95, version 7.0, Microcal Origin, Version 4,00. Для перевірки статистичної гіпотези про рівність генеральних середніх для трьох і більше груп, застосовано многофакторний дисперсійний аналіз - ANOVA (Analysis of Variance). Для оцінки достовірності (р) різниці між групами показників використовувася t-критерій Стюдента. В роботі був прийнятий рівень імовірності p<0,05.

Оскільки всі дослідження проводилися в хронобіологічному аспекті, важливим було дотримання ряду умов, щодо планування і організації спостережень (Ф.І.Комаров, 1989). Спостереження проводилися о 08:00, 12:00, 16:00, 20:00. При описанні ритмічності постає ряд завдань: виявлення ритмічних складових, оцінка параметрів ритму і, на підставі отриманих даних - відтворення ходу кривої. Це здійснює математична модель, за допомогою якої можна розрахувати будь-яку точку кривої. Перед побудовою моделі проводиться звільнення ритму від статистичних шумів шляхом застосування вирівнювання методом динамічного середнього (Savitzky-Golay). Після виявлення наближеного характеру кривої, проводиться математична обробка середньогрупових даних, шляхом косинусоїдної апроксимації (за допомогою програми CrvEx 1.3.) і отримується інформація про наявність або відсутність ознак періодичності добової динаміки процесу на підставі значень: r – коефіцієнт кореляції середньогрупових і апроксимованих значень, se – стандартна похибка апроксимації та p - ступінь ймовірності апроксимації, що обчислюється виходячи із r за допомогою таблиць (Л.С.Каминський, 1964). Добова динаміка процесу характеризується такими показниками: період ритму, мезор – середнє значення апроксимованої функції, амплітуда ритму – максимальне відхилення відносно мезору, акрофаза і мініфаза – час максимальної і мінімальної інтенсивності параметру.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведений аналіз показав, що загальна частота прееклампсії за досліджуваний період склала 6,69%. Дане ускладнення вагітності носить сезонний характер із максимальною частотою захворюваності в період січень-березень і мінімальною в період червень-серпень, причому тяжкі форми виникають саме в період максимальної частоти захворюваності (рис.1).

Аналіз результатів обстеження вагітних дає підстави розглядати прееклампсію як тяжке ускладнення вагітності і родів, що спричиняє серйозну акушерську і перинатальну патологію: частота ускладнень вагітності і пологів при даній патології значно перевищує показники у групі контролю (p < 0,05).

Про небезпечний вплив прееклампсії на плід свідчить висока частота затримки розвитку плода (13,38 % проти 6,0 % в групі порівняння, p < 0,05), гіпоксії (9,94 % і 4,0 %, p < 0,05), що пов’язано із функціонально-морфологічною неспроможністю ФПК при даній патології.

Виявлене нами збільшення концентрації серотоніну і кортизолу у здорових вагітних свідчить про зрушення в системі адаптивного захисту, котрі мають ознаки компенсаторного характеру. Це підтверджує аналіз характеру апроксимованих функцій рівня кортизолу, який показав наявність циркадіанного ритму у здорових вагітних (r=0,993, p<0,01) з періодом 24 години, мезором 798,66 нмоль/л, амплітудою 428,68 нмоль/л.

Аналіз динаміки показників кортизолу і серотоніну свідчить про поступове виснаження компенсаторних резервів в залежності від тяжкості прееклампсії, проявом якого є десинхроноз різного ступеня вираженості (r=0,596, p>0,05). Аналіз біоритму кортизолу у вагітних з прееклампсією тяжкого ступеня (r=0,391, p>0,05) ускладнюється у зв’язку з тим, що в даній групі хворих проводилося термінове розродження у першу добу. Тому фактори, що формують десинхроноз обумовлені з одного боку тяжкістю захворювання, а з іншого - процесом родів, оперативним втручанням, масивним медикаментозним навантаженням на організм вагітної. Так, вже в першу добу після розродження спостерігалося прогресивне зменшення концентрації кортизолу в крові породіллі із ознаками хвилеподібного характеру, тобто тенденція до відновлення ритмічного характеру, що можна розцінити як елемент адаптивної перебудови материнського організму після усунення основного етіологічного чинника (рис. 2).

Отже, ідентичність циркадіанного характеру ритму кортизола у вагітних і невагітних жінок свідчить про спільний ритморегулюючий механізм, що не змінюється у зв’язку з вагітністю. Це дає підстави розцінювати порушення ритму кортизолу при прееклампсії як специфічний прояв даної патології, а не результат метаболічних зрушень пов’язаних з вагітністю.

Не дивлячись на те, що ритм серотоніну вважається сталим хронобіологічним маркером фотоперіодизму, у групі контролю виявлено не 24, а 20-годинний період ритму серотоніну, який можливо обумовлений адаптивною перебудовою центральних ланок циркадіанної регуляції під час вагітності. В свою чергу, характер ритму серотоніну у вагітних з прееклампсією характеризується значною варіабельністю мезорів (1,863 проти 1,224 мкмоль/л у контролі) та зміщенням акрофаз (04:00 і 10:00 у контролі).

Демонстративно динаміка патогенної дії стресу проявляється на прикладі зміни роботи серцево-судинної системи. У здорових суб’єктів реакція серцево-судинної системи на стресогенний подразник проявляється синхронною зміною показників ЧСС і АТ. Варіантами прояву негативного впливу стресогенних факторів на серцево-судинну систему є несинхронність динаміки показників АТ, ЧСС в часі.

Аналіз ритмограм виявив синхронний циркадіанний ритм АТ і ЧСС косинусоїдного характеру в групі здорових вагітних з періодом 24 години і синхронний ультрадіанний (7-200,5 год.) ритм АТ і ЧСС косинусоїдного характеру в групі здорових породіль з періодом 12 год.

Кореляційне співвідношення в часі між середньогруповими показниками САТm і ЧССm у різних клінічних групах дало змогу не тільки констатувати факт порушення адаптаційних можливостей організму підчас вагітності ускладненої прееклампсією, а також розрізняти вираженість даного порушення в залежності від ступеня тяжкості патологічного процесу (табл. 1).

Таким чином, кореляційний аналіз добових коливань показників САТ і ЧСС дає змогу судити про вираженість гемодинамічних порушень і одночасно констатувати поступове виснаження адаптивних резервів організму по мірі прогресування прееклампсії.

Доведено, що ступінь продукції вільних радикалів обумовлений індивідуальним рівнем стресостійкості. Як можливий пусковий механізм розвитку прееклампсії, процеси ПОЛ клітинних мембран еритроцитів в біоритмічному аспекті вивчалися раніше. Проте, відсутність висновків щодо можливості медикаментозної корекції цих явищ із урахуванням добової динаміки показників ПОЛ і АОС обумовлюють доцільність комплексної оцінки активності ПОЛ і АОС в часі у вагітних з даною патологією.

Отримані результати вказують на напруження системи ПОЛ і АОС при прееклампсії, що проявляється вираженим збільшенням вмісту кінцевих продуктів ПОЛ (ДК, ТК і МДА) із одночасною зміною інтенсивності антиоксидантних процесів (збільшенням вмісту вітаміну С і зменшенням вітаміну Е) (табл. 2). Загальноприйнятий статистичний підхід вказує на активацію процесів ПОЛ і недостатню їх компенсацію АОС.

Аналіз характеру добових ритмів активності ПОЛ і АОС показав наявність динамічного зв’язку між досліджуваними показниками у здорових вагітних. Під час вагітності ускладненої прееклампсією, виявлено збільшення періодів ритмів ДК, ТК, МДА з циркадіанних (244 год.) до інфрадіанних (28 год. - 3 доби) і їх інверсію, а також вкорочення періодів коливань антиоксидантів до ультрадіанних (0,5 - 20 год.).

Наявність добової ритмічності у вагітних контрольної групи та синхронізованість в часі акрофаз показників ПОЛ і АОС вказує на те, що збільшення концентрації продуктів ПОЛ в крові здорових вагітних вранці компенсується активацією АОС. Така синхронізованість послаблюється у вагітних з прееклампсією легкого ступеня і повністю відсутня у вагітних з тяжкою прееклампсією, що вказує на наявність вираженого оксидативного стресу, тобто неспроможність АОС компенсувати підвищену інтенсивність процесів ПОЛ.

Окрім констатації факту десинхронозу і дезадаптації у вагітних з прееклампсією, отримані результати дають підстави для корекції загальноприйнятого режиму призначення антиоксидантів, а саме вітамінів С і Е (рис. 3).

Зміщення акрофаз ритмів антиоксидантів у вагітних з прееклампсією легкого ступеня вимагає наступного часу призначення препаратів: вітаміна С - з 15:00 до 19:00, вітаміна Е з 18:00 до 24:00. Такий підхід може бути застосований при призначенні інших препаратів антиоксидантної дії із врахуванням добової циклічності процесів ПОЛ.

Різноманітність функцій і шляхів регуляції ФПК обумовлює актуальність хронобіологічного підходу при дослідженні ендокринної функції плаценти. Аналіз добової динаміки середньогрупових показників естрадіолу, прогестерону, плацентарного лактогену в крові вагітних вказує на їх розбіжність в залежності від часу визначення і клінічної групи.

У групі вагітних з прееклампсією легкого ступеня поряд із збереженням циркадіанного характеру ритму естрадіолу (r = 0,789, p<0,05), зафіксовано зменшення мезору із 50,55 нмоль/л до 45,56 нмоль/л (р<0,05), зміщення акрофази процесу на 10 годин. Оцінюючи характер кривої естрадіолу протягом вагітності ускладненої прееклампсією тяжкого ступеня, очевидною є відсутність циркадіанного ритму, що можна пояснити з одного боку тяжкістю зрушень у фетоплацентарному комплексі обумовлених прееклампсією, а з іншого - наслідком інтенсивної терапії і процесу розродження.

Слід звернути увагу на характерне для ФПН зменшення як середньогрупових показників, так і значень мезорів прогестерону в залежності від тяжкості захворювання, а також зміну характеру амплітуд (табл. 3). Циркадіанний профіль прогестерону у контрольній групі і у вагітних з прееклампсією легкого ступеня має період в 24 години. Зміщення акрофази становить 8 годин: із 18:00 – у контрольній групі до 02:00 – у вагітних з прееклампсією легкого ступеня.

Добову динаміку прогестерону у вагітних з прееклампсією тяжкого ступеня можна охарактеризувати як виражений десинхроноз. При цьому, виявлену тенденцію до відносного збільшення концентрації гормонів у післяродовому періоді після видалення ФПК – основного джерела стероїдних гормонів під час вагітності, ми розцінюємо як елемент адаптивної перебудови ендокринних функцій у післяродовому періоді.

Аналіз отриманих результатів виявив недостатність адаптивних механізмів фетоплацентарного комплексу при прееклампсії у процесі адекватного життєзабезпечення плода, що проявляється зміною початкового характеру ритму. Беручи до уваги той факт, що ендокринна діяльність фетоплацентарної системи в добовому режимі забезпечується з боку центральних циркадіанних механізмів – епіфізом, гіпоталамусом і гіпофізом, можна припустити, що виявлені порушення добової динаміки досліджуваних гормонів, котрі мають місце при прееклампсії, в певній мірі обумовлені порушенням механізмів зворотного зв’язку між ФПК і згаданими вищими регуляторними ланками, що забезпечують синхронний і ритмічний характер функціонування ФПК.

Дослідження хронобіологічних особливостей електролітного обміну у вагітних з прееклампсією показали циркадіанний ритм коливань Mg, Ca, P у здорових вагітних. У вагітних з прееклампсією спостерігається скорочення періоду коливань Mg і Ca із трансформацією циркадіанного ритму в ультрадіанний (0,5-20 год.) (рис. 4). Виявлений інтенсивний прояв ультрадіанних складових на тлі циркадіанного ритму та трансформацію циркадіанного у високочастотний ультрадіанний ми схильні розцінювати як ознаку домінування нижчих ланок гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи в ієрархічній системі регуляції електролітного обміну.

Як бачимо, при прееклампсії легкого ступеня спостерігається прогресивне зменшення концентрації магнію в крові протягом 24:00 до 10:00 і інтенсивне зростання від 12:00 до 22:00. Тому відносну гіпомагніємію в період мініфази слід компенсувати призначенням препарату із випередженням депресії кривої концентрації магнію і враховуючи фармакокінетичні властивості MgSO4. Тобто, розподіляти добову дозу препарату таким чином, щоб досягнути його максимальної концентрації в крові в проміжку з 08:00 до 12:00. При прееклампсії тяжкого ступеня у зв’язку із скороченням періоду і наявністю двох акрофаз (03:00 і 19:00) і мініфаз (11:00 і 01:00), з метою компенсації відносної гіпомагніємії, введення більшої частини добової дози сульфата магнію доцільно проводити в проміжках 06:00 - 11:00 і 22:00 - 02:00. Це також стосується препаратів кальцію.

Отже, циркадіанна ритмічність у здорових вагітних є адаптивним процесом, спрямованим на адекватне забезпечення життєдіяльності плода шляхом утворення нових регуляторних зв’язків між центральними циркадіанними осциляторами нейроендокринної системи і її периферичними ланками. В свою чергу, прееклампсія виникає як реакція організму жінки на “стресову” вагітність і супроводжується розвитком дезадаптації, котра проявляється десинхронозом, обумовленим порушенням механізмів зворотного зв’язку між вказаними ланками нейроендокринної системи.

На основі отриманих результатів розроблено науково обгрунтовану модифікацію режиму дозування препаратів магнію, кальцію, антиоксидантів з урахуванням хронобіологічних особливостей метаболізму у вагітних з прееклампсією.

Враховуючи, що виявлені порушення у вагітних з прееклампсією мають ознаки стрес-реакції, важливим є проведення заходів спрямованих на підвищення адаптивних можливостей організму. З цією метою застосовано лікувальний комплекс, що поряд із традиційною терапією включає препарати седативної і антистресорної дії – Магне В6 і Фенібут. Вивчення ефективності комплексної терапії проведено у 50 вагітних з прееклампсією. Групу порівняння склали 50 жінок, які отримували традиційну терапію (методичні рекомендації "Ведення вагітності та пологів при пізніх гестозах, їх прогнозування, діагностика, лікування і профілактика", Київ, 1999).

Аналіз ефективності комплексної терапії проведеної у 50 вагітних з прееклампсією легкого і середнього ступеня, показав виражений коригуючий ефект у 72,0% випадків проти 32,0% в групі порівняння, що проявлявся покращенням суб’єктивного самопочуття вагітних, нормалізацією співвідношення сон-активний стан. У вагітних з прееклампсією легкого і середнього ступеня спостерігали зворотню динаміку клініко-параклінічних показників, що проявлялася в першу чергу швидшою, ніж в групі порівняння, нормалізацією АТ до субнормальних величин, зменшенням або ліквідацією протеїнурії, нормалізацією добової динаміки електролітів (p < 0,05) .

Про вищу ефективність запропонованої терапії при ліквідації порушень адаптивних реакцій організму вагітних з прееклампсією можна судити по зворотній динаміці показників кортизолу із вираженою тенденцією до нормалізації акрофази з 04:00 до 05:00.

Найбільш демонстративною є позитивна динаміка показників естрадіолу (рис. 5), прогестерону (342,015,4 проти 285,211,0 в групі порівняння, p < 0,05) і плацентарного лактогену (307,15,5 проти 291,49,6, p < 0,05) у вагітних з прееклампсією легкого ступеня, де окрім нормалізації абсолютних показників, яке спостерігалося також в групі порівняння, було виявлено чітку тенденцію до відновлення початкового характеру ритму, що свідчить про вплив запропонованого комплексу на циркадіанні регуляторні механізми фетоплацентарного комплексу.

Таким чином, результати дослідження підтвердили високу ефективність рекомендованої терапії, яка сприяє зниженню частоти розвитку акушерської і перинатальної патології, що в значній мірі обумовлено підвищенням адаптивних резервів у вагітних з прееклампсією та відновленням механізмів регуляції фето-плацентарного комплексу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування та нове вирішення наукового завдання, що виражається в удосконаленні принципів фармакологічної корекції клініко-параклінічних зрушень при прееклампсії вагітних на підставі врахування добової динаміки метаболічних процесів.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.Виявлений сезонний характер захворюваності прееклампсією дає змогу в певній мірі прогнозувати можливість розвитку захворювання, враховуючи це при плануванні вагітності у жінок групи ризику.

2. Враховуючи значну варіабельність клініко-параклінічних показників, для їх адекватної оцінки рекомендується проведення досліджень в динаміці доби:

- доступним і високоспецифічним методом діагностики і контролю ефективності лікування при прееклампсії є добовий моніторинг АТ і ЧСС;

- з метою оптимізації загальноприйнятого режиму дозування, рекомендується призначення антиоксидантів та препаратів, що містять Mg++ і Ca++ із урахуванням, добової циклічності мікроелементів в організмі вагітних;

- з метою профілактики і корекції порушень системи антистресорного захисту у вагітних з прееклампсією рекомендується лікувально-профілактичний комплекс, що включає препарати антистресорної і седативної дії – Магне В6 і Фенібут.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

АНОТАЦІЯ

Герзанич С.О. Корекція клініко-параклінічних зрушень при прееклампсії вагітних з урахуванням їх добової динаміки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. - Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2001.

Робота присвячена питанням фармакологічної корекції клініко-параклінічних зрушень при прееклампсії вагітних з урахуванням добової динаміки метаболічних процесів. На підставі проведення клінічних, біохімічних, гормональних, радіоімунологічних та інструментальних досліджень в хронобіологічному аспекті у вагітних з прееклампсією встановлено основні характеристики добової динаміки показників серцево-судинної системи, ПОЛ-АОС, стрес-лімітуючої та стрес-реалізуючої систем, обміну мікроелементів і гормонів фетоплацентарного комплексу. Доведено роль порушень характеру добової динаміки в генезі адаптивних зрушень та функціональних змін діяльності фетоплацентарного комплексу при прееклампсії вагітних. На підставі виявлених змін ритмічного характеру метаболічних процесів науково обгрунтовано та впроваджено практичні рекомендації, що стосуються адекватного урахування хронобіологічних показників гомеостазу вагітних та пов’язаній із цим корекції клініко-параклінічних зрушень при прееклампсії вагітних. Запропоновано комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію виявлених порушень, який дозволяє знизити частоту ускладнень з боку матері та плода протягом вагітності, ускладненої прееклампсією, показана його ефективність.

Ключові слова: вагітність, прееклампсія вагітних, хронобіологія, лікування.

АННОТАЦИЯ

Герзанич С.Е. Коррекция клинико-параклинических изменений при преэклампсии беременных с учётом их суточной динамики. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. - Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. Киев, 2001.

Работа посвящена вопросам фармакологической коррекции клинико-параклинических изменений при преэклампсии беременных с учетом суточной динамики метаболических процессов.

На основании проведения клинических, биохимических, гормональных, радиоиммунологических и инструментальных исследований, проведенных в хронобиологическом аспекте у 115 беременных с преэклампсией установлены основные характеристики суточной динамики показателей сердечно-сосудистой системы, ПОЛ-АОС, стресс-лимитирующих и стресс-реализующих, звеньев нейроэндокринной системы, обмена микроэлементов и гормонов фетоплацентарного комплекса. Установлена роль нарушений характера суточной динамики в генезе адаптивных реакций и функциональных изменений деятельности фетоплацентарного комплекса при преэклампсии беременных. Принимая во внимание тот факт, что гормональная деятельность фетоплацентарной системы в суточном режиме обеспечивается центральными циркадианными механизмами - эпифизом, гипофизом и гипоталамусом, можно предположить, что обнаруженные изменения суточной динамики уровней эстрадиола, прогестерона и плацентарного лактогена при преэклампсии беременных обусловлены нарушением механизмов обратной связи между фетоплацентарным комплексом и регуляторными звеньями, обеспечивающими синхронный и ритмичный характер функционирования данного комплекса. Относительное повышение концентрации гормонов после родов рассматривается, как элемент адаптации эндокринных функций. Результаты хронобиологического исследования изучаемых показателей у беременных с преэклампсией демонстрируют нарушения ритмичного характера их суточной динамики (десинхроноз) в зависимости от степени тяжести заболевания. Кроме сокращенного периода ритма, основными признаками десинхроноза, имеющего место при преэклампсии, является изменение мезоров, амплитуд колебаний и смещение ритма по фазе, что проявляется смещением акрофаз и минифаз. Последнее имеет большое значение в хронофармакологии, так как знание времени максимальной и минимальной активности патологического процесса вносит коррективы в общепринятую схему равномерного дозирования препаратов в течение суток. На основании выявленных изменений ритмичного характера метаболических процессов научно обоснованы и внедрены практические рекомендации, касающиеся адекватного учёта хронобиологических показателей гомеостаза беременных и связанной с этим коррекции клинико-параклинических нарушений при преэклампсии беременных. Предложен комплекс лечебно-профилактических мероприятий, направленных на коррекцию выявленных нарушений, который позволяет снизить частоту осложнений со стороны матери и плода во время беременности осложнённой прееклампсией, показана его эффективность.

Ключевые слова: беременность, преэклампсия беременных, хронобиология, лечение.

ANNOTATION

Herzanich S.O. Correction of clinical-paraclinical disorders in preeclampsia of pregnants considerably to its diurinal variations.- Manuscript.

Dissertation for scientific degree of candidate of medical sciences by speciality 14.01.01.- obstetrics and gynecology.- Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Sciences. Kyiv, 2001.

This work is devoted to issues of pharmacological correction of clinical-paraclinical disorders in preeclampsia of pregnants considerably to diurinal variations of metabolic processes.

Based on carrying out clinical, biochemical, hormonal, radioimmune and instrumental studies in chronobiological aspect in pregnants with preeclampsia it was stated the main characteristics of daily dynamics of indices of cardio-vascular system, lipides peroxide oxidation – antioxidant protection system, stresslimiting and stressrealization system, trace elements metabolism and fetoplacental complex. It was proved the role of disorders of diurinal variations characteristics in genesis of adaptation disorders and functional changes in activity of feto-placental unit in preeclampsia. The results of chronobiological trial of studied indices demonstrate the disorders of rhythmic character of its diurinal variations (desyncronosis) dependently on degree of disease gravity. Besides reduction of rhythm period the main signs of desyncronosis is the changes of mesors, amplitude of oscillations and rhythm displacement by phase, which is reflected in displacement of acrophases and miniphases.The last has great meaning in chronopharmacology, because the knowledge of time of maximum and minimum of activity of pathology process could make adjustments in routine scheme of uniform dosage of preparations in daily regimen. Based on revealed changes of rhythmic character of metabolic processes the practical recommendations were scientifically based and implemented. They concerned the adequate evaluation the chronobiological indices of pregnants homeostasis and linked to this correction of clinical-paraclinical changes in preeclampsia. The complex of medical-prophylactic measures targeted to correction of revealed disorders was suggested. This complex allowed to reduce the incidence of maternal and fetal complications during pregnancy complicated by preeclampsia and its efficacy was proved.

Key words: pregnancy, preeclampsia, chronobiology, treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АТ | артеріальний тиск

АОС | антиоксидантна система

ДК | дієнові кон’югати

МДА | малоновий диальдегід

ПОЛ | перекисне окислення ліпідів

САТ | середній артеріальний тиск

ТК | трієнові кон’югати

ФПК | фетоплацентарний комплекс

ФПН | фетоплацентарна недостатність

ЧСС | частота серцевих скорочень