МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Гриценко Віта Іванівна
УДК 616.34-02:616.72-002.77]-085.275.3/ .276
ОсобливостІ клІнІчних, ендоскопІчних І морфофункціональних проявів гастропатій у хворих ревматоїдним артритом та їх лІкування
14.01.02 – внутрішні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Запоріжжя - 2001
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.
Науковий керівник: академік АМН України, доктор медичних наук, професор Георгій Вікторович Дзяк, Дніпропетровська державна медична академія, ректор, завідувач кафедри госпітальної терапії №2.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім.О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2; Заслужений діяч науки та техніки України, доктор медичних наук, професор Дейнега Володимир Григорович, Запорізький державний інститут удосконалення лікарів МОЗ України, завідувач кафедри терапії №1.
Провідна установа: Інститут терапії АМН України, відділ гастроентерології (м.Харків).
Захист дисертації відбудеться 20/06/ 2001р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
Автореферат розісланий 18.05. 2001р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор Волошин М.А.
загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) продовжує залишатися розповсюдженим захворюванням, яке вражає 0,4-1,0% населення (Коваленко В.М. та інш., 1994; Ганджа І.М., Лисенко Г.І., 1996; Jain R., 1997). Особливостями його перебігу є перехід від локалізованих до системних і швидко прогресуючих варіантів (Нейко Є.М. та інш., 1996; Walder R.L., 1993; Maini R.N., 1994). Найбільш раннім і частим проявом генералізації ревматоїдного артриту вважається ураження внутрішніх органів, які суттєво погіршують якість життя хворих, обумовлюють значну втрату працездатності та інтенсифікацію лікувальних заходів (Мешков А.П., 1994; Насонов Е.Л., 1996; Brooks P.M., 1998).
Основою сучасної терапії ревматоїдного артриту є застосування базисних ліків тривалої дії в поєднанні з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (Бунчук Н.В., 1994; Сенчило И.В. и др., 1994; Шуба Н.М. и др., 1999; Winzeler S. et al., 1998), які виражено гальмують явища запалення, володіють знеболюючим ефектом і застосовуються пролонгованими курсами (Луцевич А.Н. и др., 1992; Коршунов Н.И., 1994; Насонова В.А., 1994; Vane I.R. et al., 1997). Достатньо виражений терапевтичний ефект цих препаратів відкинув на другий план розуміння небезпеки ускладнень, в першу чергу, з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), від яких смертність серед хворих на ревматоїдний артрит вдвічі більша, ніж загалом в популяції (Шептулин А.А., 1999; Roth S.N., 1996; Sobel E.R., 1998). Підтвердженням цього є накопичення даних про пошкоджуючу дію нестероїдних протизапальних препаратів на слизову оболонку травної системи у вигляді ерозивно-виразкових роз'ятрень, які є найбільш розповсюдженими ускладненнями застосування цих ліків (Калинин А.В., 1994; Краер Б., и др., 1998; Bjorkman D.J., 1996; Laine L., 1996; Garsia Rodriguez L.A. et al., 1994).
Домінуючими поглядами на виникнення патологічних змін у слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалій кишці є блокування нестероїдними протизапальними препаратами циклооксигеназ 1 і 2 (ЦОГ –1, -2), що сприяє порушенню продукції простагландинів та підсиленню синтезу прозапальних субстанцій (Викторов А.П., 1997; Дзяк Г.В. и др., 1999; Flower R., 1996; Mizuno Н. et al., 1997; J.R.Vane, 1995). Але і цим не завжди можна розтлумачити механізм пошкодження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, про що засвідчують результати застосування селективних інгібіторів циклооксигенази-2 або препаратів, які одночасно вміщують простагландини (Дауни У., 1998; Свінцицький А.С., 1994; Ткаченко Т.І. та інш., 2000; Agrawal N.M. et al., 1995; Donnelly M.T. et al., 1997).
Істотне місце в формуванні гастродуоденальної патології займає персистенція пілоричних хелікобактерій (НР) в слизовій оболонці гастродуоденальної зони (Григорьев П.Я. и др., 1995; Аруин Л.И., 1998; Ивашкин В.Т. и др, 1999; Гайдар Ю.А. и др., 2000; Tytgat G.N., 1997; Elizalde J.I. et al., 1998; Malfertheiner P., 1998). В останні роки дискутується питання про можливу роль хелікобактеріозу, як фактора ризику розвитку гастродуоденопатій у хворих на ревматоїдний артрит (Губанова Г.В., 1996; Муравьев Ю.В. и др., 1997; Russell R.I., 1997). Разом з тим, аналіз літератури, присвяченій даній проблемі (Graham D.Y., 1996; Li E.K. et al., 1996; Pollmann G., 1997; Savarino V., 1997; Wilcox C.M., 1997; B.Marshall, 1998), носить суперечливий характер, і потребує подальшого уточнення.
Тому проблема раннього виявлення гастродуоденопатій, які виникли на фоні вживання нестероїдних протизапальних препаратів у хворих на ревматоїдний артрит, встановлення особливостей їх проявів та перебігу є актуальною, а її розв'язання буде сприяти розширенню пізнань механізмів формування та обгрунтуванню патогенетично обумовлених методів лікування.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках наукової тематики та згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України і є фрагментом НДР: “Особливості клінічних, ендоскопічних і морфофункціональних проявів гастропатій у хворих ревматоїдним артритом та їх лiкування”, державний реєстраційний номер № 0199V003765. Автором самостійно проведено клініко-інструментальне обстеження та лікування хворих.
Мета і задачі дослідження. Встановити закономірні особливості клініко-ендоскопічних і морфофункціональних проявів гастродуоденопатій, визначити питому вагу, ступінь хелікобактерної контамінації, її вплив на їх формування та перебіг у хворих на ревматоїдний артрит, які вживали нестероїдні протизапальні препарати і на цій основі обгрунтувати оптимальні підходи до їх лікування.
Для досягнення мети були поставлені наступні завдання:
1. Вивчити особливості клінічного перебігу уражень слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на ревматоїдний артрит, які приймали нестероїдні протизапальні препарати, та встановити основні варіанти їх проявів.
2. Дати порівняльну характеристику ендоскопічних змін в слизовій оболонці шлунка та дванадцятипалої кишки у хворих на ревматоїдний артрит, на фоні лікування нестероїдними протизапальними препаратами та встановити основні форми її ураження.
3. Встановити питому вагу персистенції хелікобактерій в слизовій оболонці тіла та антрального відділу шлунка, дванадцятипалої кишки у пацієнтів з наявністю гастродуоденопатій, обумовлених вживанням нестероїдних протизапальних препаратів, а також визначити ступені обсіменіння, уреазну активність, їх здатність до продукції антигенів CagA та VacA.
4. Охарактеризувати основні патоморфологічні зміни слизової оболонки гастродуоденальної зони, які виникають при гастродуоденопатіях, на фоні застосування нестероїдних протизапальних препаратів у хворих на ревматоїдний артрит, в т.ч. при персистенції пілоричних хелікобактерій.
5. Вивчити зміни кислотопродукуючої функції шлункових залоз при гастродуоденопатіях, їх резервні можливості та реакцію на введення гістаміну, а також антагоністів Н2–гістамінових рецепторів, інгібіторів “протонної помпи” при одноразовому та курсовому застосуванні.
6. Розробити адекватні та оптимальні методи лікування гастродуоденопатій, асоційованих з вживанням нестероїдних протизапальних препаратів, в залежності від їх клініко-морфологічних форм, стану кислотоутворюючої функції шлунка та наявності персистенції пілоричних хелікобактерій в слизовій оболонці гастродуоденальної зони.
Об'єкт дослідження: хворі на ревматоїдний артрит, у яких на фоні лікування нестероїдними протизапальними препаратами виникли патоморфологічні зміни в слизовій оболонці гастродуоденальної зони.
Предмет дослідження: ураження слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, інвазія пілоричних хелікобактерій, їх серологічна характеристика, стан секреторної функції шлунка у хворих на ревматоїдний артрит, які вживали нестероїдні протизапальні препарати, оптимізація методів лікування з застосуванням антисекреторних та антибактеріальних препаратів.
Методи дослідження: для верифікації гастродуоденопатій, індукованих нестероїдними протизапальними препаратами, використовувались клініко-анамнестичне, ендоскопічне та морфологічне дослідження. Кислотоутворююча функція шлунка вивчалась за допомогою внутрішньошлункової комп'ютерної рН-метрії. Наявність хелікобактерної інфекції визначалась гістологічним, біохімічним, імуноферментним методами та полімеразно-ланцюговою реакцією.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі проведених досліджень встановлено, що в гастродуоденальній зоні у хворих на ревматоїдний артрит, на фоні терапії нестероїдними протизапальними препаратами, закономірно виникають патологічні зміни, які представляють собою неоднорідну групу і проявляються у вигляді функціональних розладів і морфологічних змін в слизовій оболонці, а також визначено характер і закономірності клінічного перебігу і їх кореляційну залежність від анамнезу та активності захворювання, вживання нестероїдних протизапальних препаратів.
Основними відмінностями проявів гастродуоденопатій, які виникли у хворих на ревматоїдний артрит при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів, є наявність вираженого запалення, дистрофії, наростання явищ атрофії, зниження регенераторного потенціалу епітеліоцитів, продукції захисного слизу та почащення множинних роз'ятрень слизової оболонки по мірі збільшення тривалості анамнезу ревматоїдного артриту та вживання ліків.
Встановлено, що постійним і первинним місцем локалізації ураження слизової оболонки шлунковокишкового тракту є пілоричний відділ шлунка, з наступною міграцією в тіло шлунка та цибулину дванадцятипалої кишки, з розвитком в них пілоричної метаплазії, інфільтрації нейтрофілами, лімфоцитами, з утворенням мікролімфофолікулів, вакуолізації покрівно-ямкового епітелію, послаблення здатності до продукції захисного слизу.
Вперше у хворих на ревматоїдний артрит відмічена висока питома вага інвазії пілоричних хелікобактерій в слизовій оболонці гастродуоденальної зони, визначені ступінь обсіменіння та патогенність штамів бактерій. Встановлено, що при наявності CagA- та VacA- продукуючих штамів мікробів, відмічається розширення ареалу заселення, збільшення ступеню обсіменіння, частіше зустрічаються пілорична метаплазія, дистрофія, атрофія та лімфоцитарна інфільтрація, більш виражена активність запального процесу та деструктивні ураження слизової оболонки.
У хворих на ревматоїдний артрит з наявністю гастродуоденопатій встановлено домінування збереженої кислотопродукуючої функції шлунка в базальний період секреції і наявність значних резервних можливостей парієтальних клітин до синтезу соляної кислоти при введенні субмаксимальної дози гістаміну та адекватної відповіді на блоківники шлункової секреції.
Обгрунтовані підходи до лікування пацієнтів на ревматоїдний артрит з наявністю гастродуоденопатій, обумовлених вживанням нестероїдних протизапальних препаратів, в основу яких закладено вплив на кислотоутворюючу функцію шлунка та персистенцію хелікобактерій, і встановлено, що проведення такої терапії сприяє інволюції роз'ятрень, дистрофії, підвищенню репаративних властивостей слизової оболонки.
Практичне значення одержаних результатів. Обгрунтована необхідність виявлення при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів патоморфологічних уражень шлунка та дванадцятипалої кишки у вигляді гастродуоденіту, ерозивного гастродуоденіту та пептичної виразки, діагностика яких можлива при використанні інформативних методів досліджень.
Показана доцільність виявлення пілоричних хелікобактерій з визначенням їх біохімічної активності, патогенності та ступеня обсіменіння, які обумовлюють характер, глибину уражень слизової оболонки, розвиток метаплазії, атрофії, зниження резистентності епітеліоцитів, формування роз'ятрень та сповільнення їх репарації.
Доведена необхідність вивчення стану стимульованої секреторної функції шлунка з використанням внутрішньошлункової рН-метрії і визначення латентного та ефективного періодів дії інгібіторів синтезу соляної кислоти. Це адекватно вибрати разову та добову дози препарату. Обгрунтовані та впроваджені ефективні методи лікування гастродуоденопатій у хворих на ревматоїдний артрит, які базуються на виділенні хелікобактер-негативних та хелікобактер-позитивних форм.
Результати дослідження впроваджені у практичну роботу гастроентерологічних та терапевтичних відділень Кримської республіканської лікарні ім. М.О.Семашко, Вінницької, Полтавської обласних та міських лікарень №№ 2, 6, (м.Дніпропетровськ), а також в навчальний процес кафедр терапевтичного профілю Кримського, Донецького, Вінницького медичних університетів, Української медичної стоматологічної та Дніпропетровської медичної академії.
За матеріалами дисертаційної роботи видано: одні методичні рекомендації – “Диагностика и лечение заболеваний гастродуоденальной зоны, ассоциированных с хеликобактериозом”, та два інформаційні листи МОЗ України – “Спосіб оптимізації лікування захворювань гастродуоденальної зони, асоційованих з пілоричним хелікобактеріозом з використанням комбінованого препарату "Гастропак"” і “Спосіб оптимізації лікування кислотозалежних захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки препаратом ланзап”.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Особисто сформулювала мету і завдання дослідження, вибрала адекватні методики та об'єм обстеження, розробила анкети обліку результатів роботи, провела патентно-інформаційний пошук, відбір і обстеження тематичних хворих та осіб контрольної групи, обгрунтувала методи лікування та провела статистичну обробку матеріалу, аналіз, узагальнення результатів, оформлення дисертаційної роботи, підготовила наукові праці до друку, виступи. На основі виконаних досліджень автором разом з науковим керівником сформульовані наукові положення, висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації висвітлені на засіданнях Дніпропетровського обласного наукового товариства терапевтів (1998, 1999), в доповідях на XIV з'їзді терапевтів України (Київ, 1998), на науково-практичній конференції “Вирішені та невирішені питання гастроентерології” (Харків, 1999), науково-практичній конференції, присвяченій 20-річчю кафедри гастроентерології Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 1999), на конференції присвяченій 70-річчю асоціації ревматологів Росії і 40-річчю РАМН (Тула, 1998), міжнародній конференції “Гастро-1999” (Санкт-Петербург, 1999). Апробація дисертаційної роботи проведена на засіданні кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії від 15 лютого 2001р (протокол №1).
Публікації. Матеріали дисертації викладені в 16 роботах, з них 5 - у журналах, 4 – у збірниках наукових праць, які ввійшли в перелік фахових видань затверджених ВАК України, а також 5 - в матеріалах з'їздів, конференцій.
Структура та об'єм дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, методик дослідження та 6 розділів власних досліджень, заключення та обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел. Дисертація викладена на 157 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 42 таблицями, 6 малюнками, 12 мікрофотографіями. Список літератури вміщує 290 джерел, у тому числі 118 кирилицею і 172 латиною.
Основний зміст роботи.
Матеріали і методи дослідження. Для проведення дослідження було сформовано дві групи пацієнтів: перша (n=154) – основна, яку склали хворі на РА, у яких на фоні вживання НПЗП з'явились скарги, пов'язані з наявністю патологічних змін в Ш та ДПК (n=131), а також пацієнти з РА, у яких не було скарг, але дали згоду на проведення досліджень (n=23). В цій групі ГД виявлявся у 26,6%, ерозивні та виразкові ураження – відповідно в 38,3% і 35,1% Діагноз РА встановлювався згідно критеріїв Американської ревматологічної асоціації (1987р.), оцінка ступенів активності РА проводилась за критеріями, розробленими інститутом Ревматології АМН СРСР.
Серед хворих на РА переважали жінки (66,2%), середнього віку (45,6±1,2), з тривалістю захворювання від 1 до 10 років (52,0%), тривалість РА до 1 року була у 18,8% пацієнтів, більше 10 років – 29,2%. Помірну активність РА мали 53,9%, мінімальну – 22,1%, високу – 24,0%, суглобова форма була у 87,7%, вісцеральна – у 12,3%. У більшості хворих (60,4%) встановлена функціональна недостатність суглобів ІІ ст., у 27,9% - ІІІ ст., у 11,7% - І ст. Повільнопрогресуючий перебіг РА діагностований у 70,1% хворих, швидкопргресуючий – у 29,9%. За рентгенологічними ознаками І стадія РА виявлена у 9,1%, ІІ ст. – 24,7%, ІІІ ст. – 33,7%, ІV ст. – 32,5%.
Друга (n=110), контрольна, група включала хворих з аналогічними патоморфологічними змінами в ГДЗ, які не страждали ревматичними захворюваннями та не вживали НПЗП. Її склали хворі соматичною аналогічною за формами гастродуоденальною патологією (ГД – 27,3%, ЕГД – 34,5%, ПВ – 38,2%), серед яких переважали чоловіки (67,3%). Середній вік склав 31,9±1,4.
Всім хворим обстежуваних груп проводилось клінічне обстеження з ціленаправленим виявленням симптомів, які відображають наявність ураження ШКТ. Стан слизової оболонки Ш та ДПК вивчався за допомогою фіброезофагогастродуоденоскопії (ФЕГДС), з застосуванням оціночних критеріїв запропонованих П.Я.Григор'євим з співавт.(1995).
Верифікація персистенції НР проводилась одночасно цитоскопією мазків-матричок, пофарбованих за Гімза, морфологічним методом в напівтонких зрізах, забарвлених толуїдином синім, з визначенням ступенів обсіменіння згідно критеріїв, запропонованих Л.І. Аруїном (1995). Біохімічну активність бактерій оцінювали уреазним тестом, з фіксацією часу зміни кольору (на 5 хв., 6-30 хв., 31-60 хв. та протягом доби). Системний вплив інвазії пілоричного хелікобактеріозу вивчався імуноферментним аналізом (ІФА) з визначенням концентрації антитіл в сироватці, пов'язаних з IgG. Серологічна характеристика штамів вивчалась полімеразно-ланцюговою реакцією (ПЛР) за наявністю в геномі бактерії ділянок генів cagA та vacA, які відповідають за синтез відповідних антигенів (cagA та vacA ) з допомогою стандартних наборів фірми “Лагис”.
Оцінка кислотоутворюючої функції шлунка проводилась внутрішньошлунковою рН-метрією за методикою В.М.Чорнобрового. В роботі застосовані експрес- (“по довжині”) та моніторингова (“в часі”) методики. При визначенні дії антисекреторних засобів виділялись латентний період дії і час ефективного впливу препарату.
В основу вибору лікування ГДП покладені два фактори: наявність інвазії НР та стан кислотоутворюючої функції шлунка. В залежності від виявлення НР всі хворі були розділені на дві групи : НР “-” (25,3±3,5%) та НР “+”(74,7±3,5%); від інтенсивності кислотоутворення – зі збереженою кислотністю (86,4±2,8%) та зниженою (13,6±2,8%). Ефективність лікування оцінювалась динамічними спостереженнями з визначенням швидкості інволюції клінічних проявів, загоєння роз'ятрень, послаблення активності ГД та питомої ваги ерадикації. Контрольні ФЕГДС проводились на 19-23 (21±2,2) та 28-34 (32,2±2,3) дні після закінчення ерадикаційного курсу лікування і далі кожний тиждень до рубцювання виразки. Отримані дані порівнювалися з контрольною групою.
Статистична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою пакета статистичних програм для медико-біологічних досліджень на ПК типу IBM (PENTIUM).
Результати дослідження та їх обговорення.
Особливості клінічних проявів ГДП у хворих на РА. При аналізі даних клінічного обстеження встановлено, що у 85,1±2,8% (р<0,05), тобто у переважної більшості, пацієнтів основної групи були наявні скарги, які пов'язані з патологічними змінами в Ш та ДПК, а у 14,9±2,8% хворих скарги були відсутні. В той час, як у пацієнтів контрольної групи, з аналогічною за формами патологією, питома вага безсимптомних форм була зареєстрована лише у 5,5±2,2% (р<0,001).
У 68,2±3,7% хворих на РА виникав біль, переважно в верхньому відділі живота, у 31,8±3,7% випадків він був відсутнім, в той час, як в контрольній групі – тільки у 5,5±2,2% (р<0,01). Важливими характеристиками больового синдрому є втрата ритмічності, статистично достовірно частіше, ніж у контролі, зміщення епіцентру в ліве і в праве підребір'я та мігруюча локалізація. Динамічне спостереження засвідчило, що біль носить резистентний характер до протирецидивного лікування.
Домінуючим по частоті був диспепсичний синдром (74,7±3,5%). Характерними його ознаками були помірна вираженість, нестабільність. Провідними симптомами диспепсії зареєстровані печія (57,7±4,6%), відрижка (37,7±4,5%), нудота (40,9±4,5%), почуття важкості в епігастрії (62,3±4,5%), гіркота у роті (16,9±3,5%), і вони, в основному, пов'язувалися з функціональними розладами ШКТ. Необхідно відмітити, що в більшості випадків у одного хворого відмічалось декілька диспепсичних симптомів, але взагалі їх прояви все-таки відступали на другий план в порівнянні з більш тяжкими проявами РА. В контрольній групі диспепсичний синдром зустрічався рідше, ніж в основній – 65,5±4,5% (р<0,01), але він був значно вираженішим.
Встановлено, що клінічні прояви ГДП в значній мірі залежать від вираженості деструктивних уражень слизової оболонки ГДЗ. На основі отриманих результатів, в залежності від домінування суб'єктивних проявів ГДП, доцільно виділяти три клінічні варіанти – латентний, диспепсичний та больовий, які знаходяться в кореляційній залежності від патоморфологічної форми ураження слизової оболонки шлунка та ДПК.
Характеристика ендоскопічних змін слизової оболонки шлунка та ДПК у хворих на РА з наявністю ГДП. У хворих на РА при первинній ФЕГДС виявлені функціональні розлади у 57,1±3,9% та в 56,4±4,7% - контрольної групи. Серед них у хворих з ГДП перше місце займав гастроезофагальний рефлюкс (75,0±4,6%), друге (64,8,0±5,1%) – дуоденогастральний. У хворих РА з ГДП встановлена тенденція до зростання частоти гіпокінетичних розладів, і, навпаки, у хворих контрольної групи відмічається суттєве зростання питомої ваги гіперкінетичних розладів. За вираженістю вони суттєво не відрізнялись, але в процесі динамічного спостереження у хворих основної групи відмічена їх постійність та стійкість в процесі лікування.
Встановлено, що в момент обстеження провідними формами ураження ГДЗ є запально-дистрофічні зміни слизової оболонки Ш та ДПК (n=154), на фоні яких у 59 (38,3±3,9%) пацієнтів діагностувалися ерозивні та у 54 (35,1±3,8%) – виразкові роз'ятрення. Виразкові дефекти у хворих на РА в 37,0±6,5% локалізувались в шлунку, в 63,0±6,5% – у цибулині ДПК і таке співвідношення віддзеркалює закономірність частоти ураження цих органів. У всіх спостережуваних пацієнтів вони знаходилися в активній фазі, дещо частіше були (72,2±6,1%) полігональної форми та у вигляді глибоких дефектів (61,1±6,6%) з мінімально вираженим периульцерозним запаленням. Ерозивні ураження ГДЗ у хворих на РА постійно поєднувались з наявністю супутнього ГД. У переважної (83,1±4,9%) більшості виявлялись хронічні ерозії, які в 52,5±6,5% випадків були множинними, в 86,4±4,5% – повними. В контрольній групі достовірно частіше зустрічались множинні (78,9±6,6%) і рідше повні (68,4±7,5%) ерозії. За локалізацією виявлені також відмінності, і, зокрема, найчастішим місцем виникнення ерозій у пацієнтів основної групи був АВШ (25,4±5,7%), частіше вони зустрічалися одночасно в антральному та корпусному відділах шлунка (20,3±5,2%), дещо рідше – в антрумі та ДПК (22,0±5,4%) та ДПК (16,9±4,9%). Закономірними змінами в слизовій оболонці ГДЗ у хворих з ГДП, які вживали НПЗП були підслизові петехії, помірно виражені локальні ерітематозні зміни.
При порівнянні даних ендоскопічних досліджень двох груп виявлена суттєва різниця їх вираженості та форм. Розподіл активності ГД носить закономірний характер: у хворих основної групи переважали середній (48,7±4,0%) та максимальний (31,8±3,7%) ступені, тоді як у контрольній групі – мінімальний (32,7±4,4%) та середній (45,5±4,7%). Також відмічена залежність вираженості процесу від форми прояву ГДП. При наявності тільки запально-дистрофічних змін домінували (р<0,05) мінімальна та середня активність запального процесу (92,7±4,1%). При наявності виразкових дефектів в ГДЗ найчастіше діагностувались ІІІ ст. – 44,5±6,8%, дещо рідше ІІ ст. – 40,7±6,7% і значно рідше І ст. – 14,8±4,8% (р<0,05) активності запального процесу. Подібна закономірність розподілу активності ГД спостерігалась і при наявності ерозій в ГДЗ, де ІІ ст. та ІІІ ст. склали 88,1±4,2%.
За формою ГДП також виявлені суттєві відмінності. У пацієнтів, які вживали НПЗП відмічається ймовірне зменшення кількості пацієнтів з поверхневою і гіперпластичною формами гастриту (відповідно 29,9±3,7% і 27,9±3,6%) проти 36,4±4,6% і 35,4±4,6% у хворих контрольної групи (р<0,01). Одночасно відмічалось значне зростання питомої ваги атрофічних форм 42,2±4,8% (р<0,01) ГДП по відношенню до хворих контрольної групи (28,2±4,3%). Відмічено, що при ерозивних та виразкових роз`ятреннях явища помірної атрофії слизової оболонки реєструвалися частіше (42,4±6,4% і 53,7±6,8% відповідно), як в порівнянні з гастритичною формою ГДП (26,8±6,9%), так і з контрольною групою.
На характер і вираженість ендоскопічних проявів впливає персистенція НР в ГДЗ. Так, у хворих на РА з наявністю ГДП при персистенції НР в слизовій оболонці переважав ІІ ст. та ІІІ ст. активності запалення, тоді як при НР-негативних ГДП – мінімальний та середній. Така ж закономірність спостерігається і у контрольній групі, де відмічається чітка різниця в показниках активності запального процесу. Це дає змогу вважати, що персистенція НР активує запально-дистрофічні зміни в ГДЗ. Ці результати співпадають з даними багаточисельних авторів, які вказують саме на те, що, завдяки своїм біологічним властивостям та патогенному впливу, інвазія НР обумовлює виникнення гастритичного процесу, його хронізацію і прогресування.
Аналіз ендоскопічно виявлених змін у верхньому відділі травної системи показав, що ГДП не є однотиповими ураженнями ГДЗ. Неоднорідність морфологічних уражень слизової оболонки схиляє нас до доцільності виділення гастритичної, ерозивно-гастритичної та виразкової форми ГДП, індукованих НПЗП.
Результати визначення частоти, ступенів обсіменіння НР ГДЗ та вмісту VacA і CagА у хворих на РА. Встановлено, що серед хворих РА з наявністю ГДП, обумовлених вживанням НПЗП, в біоптатах АВШ в 115 (74,7±3,5%) пацієнтів виявлені різні ступені інфікованості НР-мікрофлорою, і у 88 (80,0±3,8%) – пацієнтів контрольної групи, що засвідчує про високу питому вагу інвазії бактерій у даних популяцій. В той же час цими даними підтверджена наявність хворих з гастродуоденальними ураженнями, у яких відсутнє заселення НР. Мікроскопічне дослідження препаратів засвідчило про різний рівень контамінації, що є важливим показником в визначенні патогенної ролі НР-інфекції. Встановлено, що інтенсивність заселення НР в слизовій оболонці носить закономірний характер і в основному залежить від візуальної глибини ураження слизової оболонки, тобто від наявності роз'ятрень в ній.
Не дивлячись на високу тропність НР до епітелію пілоричного відділу шлунка, для них характерне розширення ареалу обсіменіння. При мікроцитоскопічному вивченні мазків-матричок, взятих з малої кривизни шлунка та цибулини ДПК, встановлена персистенція НР в тілі шлунка в 41,7±4,6%, в ДПК – в 21,7±3,8%, а паралельне проведення уреазного тесту підтвердило біохімічну активність цих бактерій, взятих з указаних місць. Таке розширення ареалу заселення бактерій обумовлене імплантацією пілоричних епітеліоцитів в слизовій оболонці тіла та ДПК, що віддзеркалює підсилення токсигенності штамів бактерій, на що також вказують дані Ю.А.Гайдара з співавт.(1999). Встановлено високий ступінь кореляційного зв'язку між ступенем обсіменіння НР і швидкістю реакції. При ІІІ ступені обсіменіння коефіцієнт кореляції склав r +0,96; ІІст. – r+0,74; Іст. – r +0,56.
Проведений ІФА засвідчує про прямий кореляційний зв'язок між ступенем обсіменіння та вмістом індукованих антитіл в крові хворих на РА. Так, при наявності мікробних тіл в шлунковій ямці до 20 в 30,0±10,2% реєструвалась концентрація нижче ульцерогенної дії (до 30 EU/мл.), в інтервалі слабкої патогенної дії НР було 35,0±10,6% пацієнтів, а середньої – 25,0±9,7%. При середньому ступені обсіменіння переважала питома вага хворих з середньою (33,3±9,0%) та вираженою (48,1±9,6%) концентрацією комплексів. У випадках значного обсіменіння ГДЗ відмічалась суттєва перевага високих концентрацій антитіл в крові: більше 91 EU/мл. – 35,5±8,6% та 71-90 EU/мл. – 48,4±9,0%.
Визначення патогенних факторів НР в біоптаті слизової оболонки, до яких відносяться VacA та CagА, показало, що у пацієнтів на РА з ГДП, які виникли на фоні вживання НПЗП, у 89,6±3,1% випадків бактерії продукують VacA, у 69,8±4,7% - CagА, а у 64,6±4,8% - одночасно обидва антигени. В контрольній групі вони визначалися в 86,0±4,9%, 64,0±6,7% та 60,0±6,9% випадків відповідно. Виявлення VacA і CagA вміщуючих штамів НР засвідчує про патогенність штамів, їх гетерогенність, що очевидно і обумовлює різнонаправлений характер змін в слизовій оболонці. Ці антигени частіше визначаються при високому ступені обсіменіння ГДЗ, у хворих з розширенням ареалу інвазії, при вираженіших морфологічних формах ураження.
Результати дослідження морфологічних змін слизової оболонки шлунка та ДПК у хворих на РА з наявністю ГДП. Проведено патоморфологічне вивчення прицільно взятих біоптатів з відповідних зон слизової оболонки тіла та АВШ і верхньої частини ДПК у 122 хворих основної групи, в т.ч. з наявністю ПВ – у 42, ЕГД – 46, ГД – 34, і у 60 пацієнтів контрольної групи, в т.ч. ПВ – у 20, ЕГД – 24, ГД – 16.
Патоморфологічне вивчення слизової оболонки АВШ засвідчило про наявність різноманітних змін у всіх хворих, які в значній мірі залежать від персистенції НР, а також від тривалості РА і лікування НПЗП. При аналізі отриманих даних встановлено, що у всіх пацієнтів обох груп були виявлені ознаки хронічного запалення АВШ різного ступеня вираженості. При інвазії НР відмічалося превалювання середньо- та максимально виражених ступенів запального процесу (сумарно 87,9±3,6%), в той час як при НР-негативних формах відмічалося превалювання слабкого (35,9±7,7%) і помірного (38,5±7,8%) над вираженою (25,6±7,0%) активністю процесу.
У хворих з НР “+” ГД явища атрофії виявлялись в 55,6±11,7% випадків, у НР “-” – в 18,8±9,8% (р<0,01). При наявності ерозивних роз'ятрень вони зустрічалися дещо частіше (60,6±8,4% і 38,4±13,5% відповідно), при ПВ – 65,6±8,4% і 30,0±14,5% відповідно. В контрольній групі інвазія НР також сприяла формуванню атрофії в зоні пілоричних залоз, але частота їх була суттєво рідшою. У хворих на РА з НР “+” ГДП поруч з вираженими ознаками запалення та атрофії відмічалась понадмірна поява бокаловидних клітин, які продукують слиз, що розцінюється як прояв тонко-кишкової метаплазії (21,7±4,5%).
У більшості спостережуваних хворих з НР-заселенням була відмічена імунна направленість хронічного запалення. Характерною ознакою цих змін в АВШ в умовах персистенції НР була більш часта знахідка МЕЛ в порівнянні з НР-негативною формою. При всіх формах ураження слизової оболонки АВШ спостерігали ураження власної пластинки, але ступінь прояву лімфоцитоплазмоцитарної інфільтрації був значно вираженішим при Нр інвазії. Частота знаходження лімфатичних вузликів, нерідко з ознаками гіперплазії, мала місце в 20,5±6,5% при НР “-” формах ГДП і в 89,2±3,4% (р<0,01) НР “+” і вони характеризувались світлим центром, навколо якого була кортикальна зона малих лімфоцитів. Характерною особливістю змін в пілоричному відділі шлунка в умовах НР заселення була множинність вузликів (більше трьох в полі зору), що не спостерігалось при НР “-” формах ГДП.
В місцях тісного контакту НР з епітеліоцитами відмічався значно виражений набряк, вакуолізація. Прогресування вакуолярної дистрофії покрівно-ямкового епітелію при вираженому обсіменінні НР супроводжується каріопікнозом, набряком мітохондрій, деструкцією секреторних гранул з утворенням полів мукоїдних субстанцій, розходженням міжклітинних контактів. Вивчення муцинопродукуючої функції покрівно-ямкового епітелію проводилось шляхом морфометрії висоти зони накопичення мукоїдного секрету (ЗНМ). У осіб з НР-заселенністю висота ЗНМ в покрівному епітелії в середньому склала 7,7±0,26 ммк, що значно нижче ніж у пацієнтів контрольної групи (12,4±0,18 ммк). Результати проведених досліджень засвідчили, що патоморфологічний стан АВШ у хворих на РА в основному залежить від двох факторів: по-перше, від вживання НПЗП та по-друге, і це головне, від наявності персистенції НР. При ГДП, так як і при гастродуоденальній патології, в слизовій оболонці формуються патоморфологічні зміни, на характер яких, вираженість та активність суттєво впливає персистенція НР. Але для хворих на РА з наявністю ГДП, характерними особливостями є закономірне формування поліморфно-клітинної інфільтрації як в поверхневих епітеліоцитах, так і у власній пластинці, утворення лімфофолікулів, збільшення питомої ваги МЕЛ, дистрофії епітеліоцитів та порушення синтезу цитопротекторних факторів.
При вивченні стану слизової оболонки тіла Ш взято 85 пацієнтів РА з наявністю ГДП, в т.ч. у вигляді ГД – 25, ЕГД – 32, ПВ – 28. Характерними ознаками цього процесу була інфільтрація клітинними елементами слизової оболонки, строми, помірна схильність до лімфоутворення, наявність тонкокишкової та пілоричної метаплазії, помітне зниження продукції захисного слизу і структурна перебудова фовеолярного епітелію та залоз. При цьому встановлена пряма залежність питомої ваги та характеру цих змін від інвазії НР. Загалом явища ХГ у хворих на РА, які вживали НПЗП, відмічені в 75,3±4,7% випадків, в т.ч. при НР “+” формах – в 67,1±5,9%, при НР “-” формах – в 32,1±8,8% (р<0,01).
Також встановлена залежність вираженості змін від патоморфологічної форми ГДП. У хворих на РА з наявністю ГД атрофічні зміни виявлялися рідше, ніж при ЕГД і ПВ. Найбільш виражені патоморфологічні зміни зустрічались при медіогастральних виразках, там переважали явища атрофії слизової оболонки тіла Ш, хоч в більш віддалених зонах зустрічалась гіперфункція парієтальних клітин, що проявляється збільшенням синтезу соляної кислоти. Фоновими для них були середньо- та значно виражена інфільтрація, з накопиченням лімфоцитів, плазматичних клітин, розростання сполучної тканини, розрідження залоз, потовщення епітелію. В той же час, при дуоденальних виразках у пацієнтів основної групи в тілі Ш значно рідше визначалась персистенція НР, досить рідкою була атрофія залоз, інфільтрація, і частіше виявлялись ознаки гіперплазії обкладинних, додаткових та головних клітин фундальних залоз, що супроводжувалось їх гіперфункцією.
Вивчення морфологічної будови слизової оболонки ДПК у 54 хворих на РА з наявністю ГДП, індукованих НПЗП, показало, що переважаючими змінами були зміни запального характеру, дистрофії і атрофії, інфільтрації лімфоцитами, плазмоцитами, рідше нейтрофілами. Явища атрофії слизової оболонки ДПК в основній групі сумарно встановлені в 35,2±8,1%, в контрольній – в 20,0±6,8% (р<0,01). Найчастіше при цьому відмічались потоншення слизової оболонки, деформація крипт, ворсинок та їх розупорядочення.
Результати дослідження кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на РА з наявністю ГДП. У хворих на РА з ГДП, які вживали НПЗП, в базальну фазу секреції встановлено три варіанти змін синтезуючої функції парієтальних клітин. По-перше, при проведенні внутрішлункової рН встановлено, що середні показники в базальну фазу в основній і контрольній групах знаходилися в нормацидному діапазоні (ФІ3), але у хворих основної групи інтрагастральний рН знаходився на середині межі норми (1,98±0,25), а у пацієнтів контрольної – на нижній межі 1,62±0,09 (р<0,01), що засвідчує про наявність лише помірної тенденції до незначного послаблення виробки хлористоводневої кислоти у пацієнтів з ГДП, обумовленими НПЗП. По-друге, в базальний період майже з одинаковою частотою (44,8±3,0% і 40,9±,9%) реєструвалась нормацидність, тобто третій функціональний інтервал (ФІ3), що характеризує спроможність залоз до синтезу соляної кислоти в стані відносного функціонального спокою. По-третє, у хворих на РА з наявністю ГДП майже у кожного третього (31,1±3,7%) відмічалося зниження кислотоутворення, тоді як у пацієнтів контрольної групи воно мало місце лише у кожного восьмого (12,7±3,2%, р<0,01). У хворих з ГДП помірна гіпоацидність (ФІ2) мала місце в 20,1±3,2%, в контрольній – в 9,1±2,7% (р<0,01). Значно виражена гіпоацидність (ФІ1) у три рази частіше виявлялася в основній групі хворих (11,0±2,5%) в порівнянні з контрольною, де такий рівень кислотоутворення у спостережуваних хворих зустрічався як виняток.
Стимуляція гістаміном в субмаксимальній дозі засвідчила високі функціональні резерви парієтальних залоз шлунка, так як сприяла суттєвому підвищенню виділення кислоти у хворих обох груп. У пацієнтів з ГДП середній рівень рН суттєво знизився до 1,54±0,3, у хворих з гастродуоденальною патологією – до 1,28±0,08 (р<0,01), що засвідчує про більш інтенсивну реакцію шлункових залоз у пацієнтів контрольної групи. У хворих основної групи збережена кислотність (гіперацидність і нормацидність) спостерігалась у 86,4±2,8% хворих, і лише у 21 (13,6±2,8%) залишилась гіпоацидна реакція залоз, що відображає можливість продукції соляної кислоти парієтальними залозами тіла шлунка при виявлених в них морфологічних змінах.
На слідуючому етапі виконання роботи проводилося визначення впливу антисекреторних препаратів на показники внутрішньошлункового рН при застосуванні добової дози квамателу 40мг, омепразолу 40мг, ланзапу 30мг у хворих РА з наявністю ГДП, у яких реєструвалася активація функції шлункових залоз.
Квамател при внутрішньому вживанні 40 мг (n=49) викликає суттєве пригнічення кислотної продукції на рівні 3,5±0,2. Період латентної дії при його першому вживанні склав 90,1±5,3 хвилин (від 45 хв. до 144 хв.), період ефективної дії склав 17,5±0,4 годин. При цьому відмічено, що більш інгібуюча дія спостерігалася у хворих, в яких було помірне (ФІ4) підвищення рН, при значному (ФІ5) – його ефективність не завжди сягала рН=3,5 і відмічалось зменшення часу ефективної дії препарату.
Вживання 40мг (дві капсули) омепразолу (n=24) забезпечило значне інгібування продукції соляної кислоти – 4,8±0,15. Латентний період склав 362,4± 8,1 хв. (від 290 хв. до 425 хв.), час ефективного впливу сягав 21,3±1,4 год., резистентних пацієнтів до цього препарту не відмічено.
Найбільш ефективним інгібуючим препаратом виявився ланзап в дозі 30 мг (1 капсула), при вживанні якого внутрішньошлунковий рН в середньому на протязі доби становив 5,1±0,17. Період латентної дії сягав 312,5±6,3 хв. (від 280 хв. до 340 хв.), ефективної – 19,2±1,2 год. (від 16 до 22). Резистентних пацієнтів на вплив ланзапу не зареєстровано.
Результати лікування ГДП у хворих на РА, асоційованих з НР, квамателом в поєднанні з “потрійною” антихелікобактерною терапією. Лікування за схемою квамател 20мг 2 рази на день в поєднанні з потрійною антихелікобактерною терапією (де-нол 120 мг 4 рази на день, метронідазол 0,25 мг 4 рази на день і амоксицилін 0,5х4 рази на добу протязі 7 днів) і вентером 0,5х3 рази на день проведене 38 хворим з НПЗП-індукованими ГДП, в т.ч. 11 хворим з ГД, 16 – з ЕГД, 11 – з ПВ (шлунка – 4, ДПК – 7). В контрольну групу увійшов 31 хворий соматичною гастродуоденальною патологією, в т.ч. з ГД – 15, з ЕГД – 6, з ПВ – 10 (шлунка –3, ДПК – 7). Проведена терапія позитивно впливала на динаміку клінічних проявів як у хворих основної, так і контрольної груп. Строки зникнення симптомів залежали від клініко-морфологічної форми ураження слизової оболонки і були довшими у хворих основної групи.
У хворих РА з наявністю ГДП, які виникали на фоні вживання НПЗП, біль зберігався в середньому для даної групи 10,4±1,6 днів (в т.ч. при ГД 9,1±1,2, ЕГД – 10,2±1,0, ПВ – 11,3±1,3,), а в контрольній – в середньому 7,2±1,2 днів ( в т.ч. при ГД – 6,1±1,2, ЕГД – 7,9±1,4, ПВ – 8,2±1,6). Тривалішим був диспепсичний синдром (на 2-3 дні): так, при ГД у хворих основної групи він тримався 10,2±1,6 днів, а у пацієнтів контрольної - 6,1±1,1, при ЕГД – відповідно 11,2±1,4 і 7,1±0,8, при ПВ – 13,1±1,5 і 9,6±1,4 днів.
При проведенні ФЕГДС на 21±2,2 день відмічено, що даний терапевтичний комплекс сприяв інактивації появів ГД в 26,3±7,1% у пацієнтів основної групи, у 60,5±7,9% – вони стали мінімальними, у 13,2±5,5% – середньої
