Інститут урології та нефрології АМН України

На правах рукопису

Хареба Геннадій Геннадійович

УДК: 616.65 – 006 : 616.8 – 089

Клінічна ефективність селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу, як методу максимальної андрогенної блокади у хворих на прогресуючий метастатичний рак передміхурової залози.

14.01.06 – урологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі урології і андрології Харківського державного медичного університету МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Лісовий ВолодимирМиколайович,

Харківський державний медичний університет,

завідувач кафедри урології і андрології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Клименко Іван Олександрович,

Інститут урології та нефрології АМН України,

завідувач відділу онкоурології

доктор медичних наук, професор Пєпєнін Володимир Разумникович,

Луганський державний медичний університет,

завідувач кафедри урології

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра урології та нефрології, м. Одеса

Захист дисертації відбудеться 20 листопада 2001 р. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 при Інституті урології та нефрології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського 9-а.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту урології та нефрології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського 9-а.

Автореферат розісланий 15 жовтня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор медичних наук Бойко М.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми

В багатьох розвинених країнах рак передміхурової залози (РПЗ) став найбільше поширеним онкоурологічним захворюванням. При цьому ріст показників смертності випереджає ріст захворюваності і в даний час РПЗ займає друге місце серед причин смерті чоловіків від злоякісних новоутворень у світі [Parker et al., 1997; Landis et al., 1998].

У більшості хворих, на стадії клінічного прояву раку передміхурової залози, діагностуються, як правило, вже поширені форми захворювання [Возіанов О.Ф., 1996]. У зв'язку з цим, переважній кількості хворих на РПЗ проводиться паліативна терапія [Возіанов С.О., 1994]. Серед паліативних методів лікування найбільше часто застосовується гормональна терапія [Люлько О.В., Серняк П.С., 1984; Клименко І.О., 1998]. Проте у хворих, що отримують гормональну терапію, спостерігається підвищення рівня простатичного специфічного антигену (ПСА) в середньому через 2 роки від початку лікування [Newling et al., 1993]. Подальше прогресування захворювання веде до гормональної резистентності пухлини і на жаль в теперішній час не існує ефективного способу лікування гормонально-резистентного РПЗ [Nupponen, Visakorpi, 1999]. Середнє виживання таких пацієнтів обчислюється місяцями, а біль у ділянці кісткових метастазів раку простати значно позначається на якості життя хворих.

В даний час серед методів паліативного лікування кісткових метастазів РПЗ найбільш ефективним є використання радіонуклідної терапії [Артамонова Н.О., та ін., 2000; Porter et al., 1994], застосування якої різко обмежено через високу вартість препаратів для її проведення. Крім того, у більшості випадків лікування прогресуючого метастатичного РПЗ також передбачає проведення гормональної терапії шляхом максимальної андрогенної блокади (МАБ) [Labrie, 1991; Denis et al., 1993; Janknegt et al., 1993; Dijkman et al., 1997;], яка є достатньо дорогим методом консервативного лікування [Studer et al., 1990]. Усе вище викладене свідчить про актуальність даної проблеми і необхідності подальших досліджень для пошуку нових, або удосконалювання існуючих методів лікування РПЗ, особливо коли доступність сучасних фармакологічних препаратів обмежена для багатьох хворих похилого віку на метастатичний РПЗ.

Дослідження, що проводилися в минулому, підтвердили ефективність методів припинення функції аденогіпофізу нефармакологічним шляхом на перебіг метастатичного РПЗ, хоча вони супроводжувалися досить великою кількістю ускладнень [Кандель Е.І., 1974, 1981; Переслегин И.А., Струкалёв В.В., 1991; Черненков В.Г., та ін., 1999; Тиктинський О.Л., Михайличенко В.В., 1999; Takeda, 1983; Yamamoto H., et al., 1985]. Розвиток нейрохірургічної техніки, застосування ендоскопії та удосконалення кріоінструментів, дозволив розробити і впровадити нові інструментальні методи гормонотерапії раку передміхурової залози [Сіпітий В.І., та ін., 1999; Лісовий В.М., та ін., 2000].

Таким чином, проведення гормональної терапії і купування больового синдрому, обумовленого кістковими метастазами раку простати, є однією з найважливіших проблем лікування, як із науково-практичної, так і з економічної точки зору. Тому оцінка клінічної ефективності інструментальних методів лікування в порівнянні з традиційними методами гормональної терапії потребує подальшого вивчення.

Зв’язок роботи з науковими планами та програмами.

Дисертаційна робота збігається з напрямком науково-дослідної роботи кафедри урології і андрології ХДМУ на 2001–2003 роки: “Оптимізація діагностики та лікування хворих на рак передміхурової залози” (держреєстрація № 0198U002627).

Мета і задачі дослідження.

Метою даного дослідження є удосконалення технології лікування прогресуючого метастатичного раку передміхурової залози на основі інструментального впливу на гіпоталамо-гіпофізарну систему, шляхом розробки і впровадження в клінічну практику метода селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу (СКПДГ).

Головні задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

Наукова новизна одержаних результатів

Розроблено і впроваджено в урологічну практику малотравматичний метод лікування прогресуючого метастатичного РПЗ – трансназальна транссфеноїдальна селективна стереотаксична пункційна кріодеструкція передньої долі гіпофізу, оснований на принципах максимальної андрогенної блокади на який одержано патент України № 33983-А від 22.02.2001р.

Проведена оцінка гормонального статусу та ступінь зниження рівня андрогенів наднирників, гонад та гормонів передньої долі гіпофізу у сироватці крові хворих на РПЗ при використанні кріодеструкції передньої долі гіпофізу в порівнянні з іншими методами гормональної терапії.

Визначена ефективність використання методу СКПДГ в лікуванні больового синдрому обумовленого кістковими метастазами раку простати.

Розроблені показання та оцінена доцільність застосування в клінічній практиці СКПДГ, як методу лікування метастатичного раку передміхурової залози.

Практичне значення одержаних результатів

В клінічну практику впроваджено метод максимальної андрогенної блокади, який не супроводжується післяопераційними ускладненнями пов'язаними з ушкодженням задньої долі гіпофізу. Однократне виконання операції СКПДГ призводить до пригнічення синтезу андрогенів наднирників і гонад, що в свою чергу призводить до відсутності андрогенної стимуляції залози. Це дозволяє уникати необхідності довгострокового застосування коштовних фармакологічних препаратів, що застосовуються при МАБ, та негативної побічної дії останніх. Виражений аналгетичний ефект больового синдрому, обумовленого наявністю кісткових метастазів раку простати, дозволяє уникати застосування коштовної радіонуклідної терапії. Все це значно знижує вартість лікування хворих метастатичним РПЗ, покращує його результати та поліпшує якість життя і догляду пацієнтів.

Метод СКПДГ впроваджений в клінічну практику в Харківській обласній клінічній лікарні та Харківському обласному клінічному центрі урології і нефрології та використовується для лікування хворих на пізніх стадіях прогресуючого метастатичного РПЗ.

Особистий внесок здобувача

Ідея дисертаційної роботи та методика її виконання належить науковому керівнику. Мета, задачі, методи наукової роботи визначені науковим керівником разом з дисертантом. Відбір, обстеження та лікування хворих за традиційними методиками гормональної терапії виконані здобувачем. Лікування хворих за допомогою методу селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу, постановка клініко-експериментальних і гормональних досліджень були виконані разом з фахівцями відповідного профілю, а саме: д-ром мед. наук, професором В.І. Сіпітим, канд. мед. наук, доцентом І.А. Гарагатим, канд. мед. наук М.А. Лісовою, лікарем О.В. Циганковим, яким автор висловлює щиру подяку за співпрацю та консультування окремих фрагментів роботи. Автором особисто вивчена клінічна ефективність і обгрунтована доцільність використання селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу, як методу максимальної андрогенної блокади і методу лікування больового синдрому у хворих на метастатичний РПЗ, а також проведена порівняльна оцінка розробленого методу з іншими методами лікування з проведенням статистичного аналізу отриманих результатів. Інтерпретація одержаних результатів, наукових положень та висновків проводилась разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації

Основні положення дисертації були викладені на науково–практичних конференціях в Харківському обласному нефроурологічному центрі (1999, 2000), науково–практичній конференції Харківського осередку асоціації урологів України (2000), конференціях молодих вчених Харківського державного медичного університету (2000, 2001), 15 конгресі Європейського Товариства Урологів-дослідників (ESUR), (Туреччина, Стамбул, жовтень 2000), 16 конгресі Європейської Асоціації Урологів (EАU) (Швейцарія, Женева, квітень 2001).

Публікації

По темі дисертації опубліковано 7 наукових робіт і одержано 1 патент України. А саме: статті у вітчизняних фахових виданнях – 4; тези у збірниках матеріалів з’їздів і конференцій – 3.

Структура та обсяг роботи

Дисертація викладена на 140 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 10 рисунками, 24 таблицями та складається із вступу, п’яти розділів, загальних висновків, висновків та списку літератури, що включає 156 джерела (44 робіт вчених СНД та 112 іноземних авторів).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Матеріали і методи. В роботі висвітлені результати оцінки клінічної ефективності нового методу припинення функції аденогіпофізу нефармакологічним шляхом – селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу, який відноситься до методів гормональної терапії РПЗ і виконується за загальноприйнятою методикою. Принциповою особливістю впровадженого в клінічну практику методу лікування РПЗ, від відомих методик кріовпливу на гіпофіз, є дозований кріовплив виключно на його передню долю з метою запобігання ускладнень пов’язаних з ушкодженням задньої долі гіпофізу.

З метою проведення оцінки клінічної ефективності вище означеного методу, було проведено комплексне обстеження та лікування 63 хворих на рак передміхурової залози віком від 49 до 86 років, які знаходилися на лікуванні в клініці онкоурології Харківського обласного клінічного центру урології і нефрології з наступним диспансерним наглядом Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру за період з 1998 по 2001 роки. З метою проведення порівняльної оцінки методу, що вивчався, хворі були розділені на 2 групи: основну та групу порівняння. Основну групу склали 14, а групу порівняння склали дві підгрупи – 21 (І підгрупа) та 28 (ІІ підгрупа) хворих на РПЗ.

Хворим основної групи була виконана селективна кріодеструкція передньої долі аденогіпофізу з метою проведення гормональної терапії і лікування больового синдрому. Загальною характеристикою хворих основної групи було те, що вони хворіли на метастатичний прогресуючий РПЗ в стадії Т3-4N0-3M1a-c з вираженим больовим синдромом обумовленим наявністю метастазів РПЗ у кісткову систему. Усі хворі відносилися до IV клінічної групи. В основну групу входили 6 (42,9%) хворих на метастатичний РПЗ, яким раніше вже проводилася гормональна терапія за загальноприйнятими методиками (вторинні хворі), а також 8 (57,1%) хворих з вперше в житті встановленим діагнозом з наявністю дисемінації процесу і яким гормональна терапія не проводилася (первинні хворі). Основна група складалася із чоловіків віком від 55 до 79 років. Середній вік хворих – 65,61,9 років. Хворих зі стадією Т3N0-3M1b-c було 28,6%, а 64,3% пацієнтів мали новоутворення в стадії Т3N0-3M1b-c. Усі хворі мали метастази РПЗ у кісткову систему: в кістки тазу – 64,3% хворих; крижі – 28,6%; хребет – 42,9%; в трубчаті кістки – 21,4%; ребра – 14,3%. Метастази в інші органи (в легені та печінку) були у 14,3% хворих.

I підгрупу порівняння (21 чоловіків) склали хворі подібні основній групі: метастатичний прогресуючий РПЗ в стадії Т3-4N0-3M1a-c з вираженим больовим синдромом обумовленим наявністю кісткових метастазів. В цю підгрупу аналогічно основній групі входили, як хворі які раніше отримували гормональну терапію за загальноприйнятими методиками та продовжували отримувати її надалі під нашим доглядом – 9 (42,9%) пацієнтів, так і хворі з вперше в житті встановленим діагнозом РПЗ – 12 (57,1%) чоловіків. У більшості випадків гормональна терапія хворих I підгрупи порівняння проводилася шляхом застосування естрогенів і нестероїдних антиандрогенів в загальноприйнятих дозах. Співвідношення раніше лікованих і не лікованих хворих в I підгрупі порівняння було подібним основній групі. Метою виділення I підгрупи порівняння була оцінка клінічної ефективності методу СКПДГ в лікуванні хворих на метастатичний РПЗ в порівнянні з іншими методами гормонотерапії. Перша підгрупа порівняння складалася із чоловіків віком від 53 до 79 років. Середній вік хворих – 66,51,8 років. Хворих зі стадією Т3N0-3M1b-c було 47,6%. З них 9,5% мали метастази в легені. 52,4% пацієнтів спостерігалося з новоутворенням в стадії Т4N0-3M1b-c. З них у 9,5% хворих були виявлені метастази в інші органи (1 хворий з наявністю метастазів в печінку та 1 – у середостіння). Усі хворі також мали метастази РПЗ у кісткову систему: в кістки тазу – 66,7% хворих; крижі – 23,8%; хребет – 71,4%; в трубчаті кістки – 9,5%; ребра – 9,5%.

IІ підгрупу порівняння (28 чоловіків) склали хворі з вперше в житті встановленим діагнозом РПЗ в стадії Т3-4N0M0, яким була призначена гормональна терапія за загальноприйнятими методиками, основаних на принципах МАБ. Метою виділення цієї підгрупи було досягнення умов максимальної чистоти вивчення та порівняння гормонального статусу хворих на РПЗ лікованих методом СКПДГ з хворими, які отримували загальноприйняту гормональну терапію основану на зниженні концентрації андрогенів до кастраційного рівня. Виділення IІ підгрупи порівняння також мало мету порівняння гормонального статусу хворих на пізніх стадіях метастатичного РПЗ з вперше в житті виявленими не дісемінованими формами раку простати. З метою проведення гормональної терапії 92,9% хворим була виконана операція двобічна орхіектомія з додатковим призначенням нестероїдних антиандрогенів, а також 7,1% хворих отримували лікування естрогенами в сполученні з нестероїдним антиандрогенами. Друга підгрупа порівняння складалася із чоловіків віком від 49 до 86 років. Середній вік хворих – 68,71,5 років. Серед хворих IІ підгрупі порівняння 92,9% пацієнтів були зі стадією Т3N0М0 і 7,1% чоловіків мали новоутворення в стадії Т4N0М0.

Обстеження хворих проводилося за допомогою сучасних клініко-інструментальних методів. Діагноз РПЗ встановлювався на основі морфологічного дослідження біоптатів передміхурової залози. Розподілення хворих за стадіями проводилося на основі міжнародної класифікації TNM.

Хворі проходили комплексне обстеження до лікування, а також через 1 і 3 місяці з початку проведення гормональної терапії. Загально-клінічне лабораторне обстеження проводилося за загальноприйнятими методиками. На основі загального аналізу крові підраховували лейкоцитарний індекс інтоксикації (індекс Кальф-Каліфа), що є показником виразності ендогенної інтоксикації [Карпищенко О.І., 1999].

Визначення рівня загального простатичного специфічного антигену (ПСА) проводили методом імуноферментного аналізу за допомогою тест систем "MicrowellTM PSA EIA" фірми “Syntron Bioresearch, Inc” (США).

Ультразвукове дослідження (УЗД) проводилося на апаратах “Комплекс медичний діагностичний автоматизований ультразвуковий – ТИ628А” з застосуванням секторального датчику з робочою частотою 5 МГц, а також лінійного ректального датчику “ЗУМ 7,5–36Р” (7,5 МГц).

Біоптати передміхурової залози отримували шляхом проведення трансректальної або черезпромежинної біопсії за допомогою сучасних біопторів “PRO–MAG 2.2” фірми “MANAN” (США).

Рентгенологічні дослідження включали в себе рентгенографію органів грудної клітки, кісткової системи, а також екскреторну урографію та нисхідну цистографію в відповідності з загальноприйнятими методиками.

Урофлоуметрічні дослідження (УФМ) проводилися на апараті “GR100FS Urine Flowmeter” фірми “Albin medical” (Англія) з можливістю цифрової автоматичної обробки результатів. Оцінювалися такі показники, як загальна кількість сечі – V (мл), тривалість сечовипускання – Т (с), максимальна швидкість сечовипускання – Qmax (мл/с), середня швидкість сечовипускання – Qave (мл/с).

Гормональний статус хворих на РПЗ досліджувався шляхом визначення вмісту лютеїнізуючого гормону (ЛГ), пролактину, загального тестостерону, дегідроепіандростерона – сульфату (ДГЕА - С) у сироватці крові. Вміст ЛГ, пролактину та загального тестостерону визначали за допомогою тест систем для імуноферментного аналізу. Для визначення вмісту ЛГ використовували тест систему “Microwell LH EAA” фірми “Syntron Bioresearch, Inc” (США). Вміст пролактину визначали за допомогою тест системи “Bio–rad PROLAKTIN” фірми “Bio–rad” (США). Для визначення концентрації загального тестостерону використовували тест систему “DSA–10–400 ActiveTM” фірми “Diagnostic Systems, Inc” (США). Концентрацію ДГЕА - С (андроген наднирників) визначали радіоімунологічним методом з використанням набору фірми “IMMUNOTECH” виробництва Чехії методом конкурентного зв'язування [Н.У. Тиц, 1997]. Гормональні дослідження проводилися хворим основної групи та ІІ підгрупи порівняння.

Показник якості життя хворих оцінювали в балах (від 0 до 4 балів) відповідно до рекомендацій ВООЗ [Переводчикова Н.І., 1986]. Інтенсивність больового синдрому оцінювалась за шкалою вербальних оцінок (ШВО) також в балах (від 0 до 4 балів) [Новіков Г.А., та ін., 1997].

Враховуючи можливість деструкції задньої долі гіпофізу у хворих основної групи після виконання СКПДГ, оцінку наявності вірогідних водно-електролітних порушень проводили шляхом обліку добового діурезу, контролю питомої ваги сечі та за допомогою визначення концентрації електролітів (калію і натрію) в сироватці крові.

Результати досліджень оброблені за допомогою методів математичної статистики. Статистичні розрахунки проводилися за допомогою комп’ютерної програми Microsoft Exсel з обчисленням критерію вірогідності t з визначенням коефіцієнту вірогідності р. На основі статистичних критеріїв проведена оцінка достовірності різниці між показниками, що порівнювалися. При р < 0,05 різницю вважали вірогідною.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

В результаті проведених досліджень відзначено, що при проведенні СКПДГ і в найближчому післяопераційному періоді важких ускладнень не було виявлено. Останнє стало можливим завдяки застосуванню інструментарію невеликого діаметру та використанню ендоскопії. Також в післяопераційному періоді не було виявлено водно-електролітних порушень, що підтверджено показниками водно-сольового обміну, які були в межах фізіологічної норми. Це підтвердило селективність кріовпливу на передню долю гіпофізу з відсутністю пошкодження його задньої долі, що є характерною особливістю розробленого методу. Усі хворі були виписані з клініки в термін від 6 до 11 діб після операції. Найбільш частим побічним ефектом була головна біль протягом 1 – 2 діб після операції – у 11 (78,6% ) хворих.

При застосуванні СКПДГ констатована стабілізація пухлинного процесу протягом першого місяця після операції у 13 (92,9%) та на протязі 3 місяців у 12 (85,7%) хворих на метастатичний прогресуючий РПЗ. Це проявлялося в поліпшенні загального стану хворих, зменшенні інтоксикації (зменшення показника ЛІІ у 1,9 разів через 1 місяць після операції), зменшенні розмірів передміхурової залози (об’єм ПЗ: до лікування – 78,5311,30 см3, через 1 місяць – 61,538,73 і через 3 місяця після СКПДГ – 43,927,43 см3 при р<0,05), зниженні рівня загального ПСА (до лікування – 50,85,5 нг/мл, через 1 місяць – 27,965,57 нг/мл (при р<0,05) і через 3 місяця після СКПДГ – 23,376,04 нг/мл (при р<0,01)), зменшенні кількості залишкової сечі (з 325178,4 см3 до 80,047,1 см3 через 3 місяця), відновленні самостійного сечовипускання у 3 (21,4%) хворих, що є об’єктивними ознаками ефективності лікування.

Проведення порівняльної оцінки безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих на пізніх стадіях метастатичного РПЗ методом СКПГД з І підгрупою порівняння виявило, що серед первинних хворих, як лікованих за традиційними схемами гормонотерапії, так і за допомогою СКПДГ, відзначаються однакові результати лікування та простежується приблизно однаковий строк початку прогресування захворювання. Це дало можливість зробити висновок про ефективність СКПДГ, як методу гормональної терапії гормонально-чутливого РПЗ, але без використання гормональних препаратів. Проте серед вторинних хворих обох груп, кращі результати лікування отримані в основній групі після виконання СКПДГ. Цей висновок дозволило зробити спостереження, що в групі лікованих методом СКПДГ, у кожний виділений період нагляду спостерігався більший відсоток вторинних хворих зі стабілізацією пухлинного процесу.

При проведені порівняльної оцінки зменшення больового синдрому обумовленого наявністю кісткових метастазів РПЗ виявлено, що в усіх хворих після виконання СКПДГ спостерігався повний знеболювальний ефект вже протягом першої доби після операції при збереженні загальної тактильної і больової чутливості. При цьому аналгезія спостерігалася, як у первинних хворих, так і у тих, хто раніше отримував гормональну терапію, а тривалість і сила знеболювального ефекту часто не залежала від інтенсивності болю до лікування. В період 1 місяця після операції СКПДГ, больовий синдром у основної кількості пацієнтів (71,4%) був оцінений в 0 та 1 бал, тобто – відсутність болю та слабка біль. Завдяки цьому на протязі перших 3 місяців у 12 (85,7%) хворих існувала можливість скасувати або значно знизити дозу аналгетиків. Проте в І підгрупі порівняння, у первинних хворих після початку загальноприйнятої гормональної терапії повне знеболювання ніколи не відзначалося, а в подальшому знеболювання було виражене в меншій мірі ніж після СКПДГ і залежало від початкового рівня больового синдрому. При цьому серед хворих, які раніше отримували гормональну терапію в І підгрупі порівняння, знеболювальний ефект був мінімальним і у зв’язку з цим існувала необхідність застосування синтетичних або наркотичних аналгетиків. Таким чином, завдяки застосуванню розробленого методу лікування є можливість значно знизити кількість ускладнень, пов’язаних з використанням наркотичних аналгетиків або суттєво знизити матеріальні витрати на проведення радіонуклідної терапії.

Враховуючи невеликий період виживання хворих на прогресуючий метастатичний РПЗ, поліпшення якості життя таких пацієнтів є одною з першочергових задач в їх лікуванні. Після виконання кріодеструкції передньої долі гіпофізу відзначалося поліпшення загального стану хворих, зменшення інтенсивності больового синдрому, поліпшення уродинаміки, а також поновлення самостійного сечовипускання, що позитивно впливало на показник якості життя хворих основної групи і є вагомою перевагою розробленого методу лікування. Слід підкреслити, що самостійне сечовипускання було поновлене у 21,4% хворих після СКПДГ. Також слід зазначити, що поліпшення якості життя відзначалося, як при гормонально-чутливому, так і гормонально-резистентному РПЗ хворих основної групи.

З метою вивчення гормонального статусу хворих, проводилося дослідження концентрації у сироватці крові андрогенів та гормонів передньої долі гіпофізу: загального тестостерону, ДГЕА-С, ЛГ та пролактину до лікування, а також через 1 та 3 місяці після проведення селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу в порівнянні із загальноприйнятою гормональною терапією у хворих ІІ підгрупи порівняння.

Дослідження гормонального статусу хворих показало, що на пізніх стадіях пухлинного процесу відзначається підвищений рівень пролактину (55677,42 мМО/л) у порівнянні з локалізованими формами РПЗ (362,437,2 мМО/л). Виявлено, що базальна концентрація пролактину в основній групі була в 1,5 рази вище, ніж в ІІ підгрупі порівняння. Підвищена концентрація пролактину у хворих з дисемінацією РПЗ може бути ознакою поганого прогнозу при гормональній терапії РПЗ і наявності гормональної резистентності пухлини. Також в основній групі хворих виявлена підвищена базальна концентрація андрогенів наднирників – рівень ДГЕА-С склав 6,650,97 мкмоль/л. У той же час базальна концентрація ДГЕА-С в ІІ підгрупі порівняння склала 2,570,24 мкмоль/л. Базальні концентрації ДГЕА-С в групі хворих з пізніми стадіями РПЗ та в підгрупі порівняння відрізнялися в 2,6 разів. Це може свідчити про наявність стану напруги системи гіпоталамус – наднирники і наявність глибоких порушень регуляторних процесів в адаптаційній системі при поширених формах РПЗ.

При проведені ендокринних досліджень в процесі гормональної терапії виявлено, що після виконання СКПДГ відзначається значне достовірне (р<0,05) зниження концентрації гормонів передньої долі гіпофізу (ЛГ, пролактин) та андрогенів, в тому числі андрогенів наднирників. Відзначено зниження концентрації ЛГ з 12,53,5 мМО/мл (базальний рівень) до 2,60,6 мМО/мл через 3 місяця після операції, а зниження концентрації пролактину у відповідні строки з 55677,42 мМО/л до 130,915,45мМО/л. Зменшення концентрації ЛГ та пролактину відносно базального рівня відбувалося в 5, а пролактину в 4,3 рази відповідно. Це може підтверджувати якість виконаних оперативних втручань поряд з адекватністю проведених кріодеструкцій гіпофізу. При цьому, крім очікуваного позитивного результату лікування первинних хворих, досить цікавим виявляється механізм отриманої тимчасової стабілізації пухлинного процесу після проведеної СКПДГ у хворих з гормонально-резистентним РПЗ. На нашу думку, це може бути пояснено механізмом впливу пролактину та андрогенів наднирників на тканину РПЗ. Оскільки лікування естрогенами збільшує концентрацію андрогенних рецепторів і це призводить до збільшення чутливості РПЗ до андрогенів наднирників, а також пролактин сам по собі виявляє безпосередній вплив на активацію внутрішньоклітинних процесів андрогенного метаболізму на рівні передміхурової залози, і крім того, стимулює перетворення тестостерону в дегідротестостерон, то, на наш погляд, однією з причин досягнутого результату може служити різке зниження концентрацій пролактину поряд з одночасним падінням концентрації андрогенів, в тому числі і андрогенів наднирників. Слід також зазначити, що падіння концентрації загального тестостерону після СКПДГ відзначено до такого ж рівня, як і при використанні загальноприйнятих методів гормонотерапії (0,870,16 нмоль/л в основній групі та 0,820,27 нмоль/л в ІІ підгрупі порівняння). Це само по собі робить можливим використання СКПДГ, як методу гормональної терапії РПЗ, а зниження концентрації пролактину дозволяє відмовитись від застосування інгібіторів секреції пролактину.

При проведені досліджень гормонального статусу в ІІ підгрупі порівняння в процесі терапії РПЗ, підтверджена наявність компенсаторного підвищення концентрації андрогенів наднирників при застосуванні традиційної гормонотерапії (двобічна орхіектомія + нестероїдні антиандрогени), а також виявлено, що достовірне зростання концентрації гормонів відбувається вже через 3 місяця після початку лікування. В цей період концентрація ДГЕА-С була 3,360,28 мкмоль/л, а підвищення рівня ДГЕА-С склало 23% у порівнянні з базальним рівнем, що розглядається однією з можливих причин відновлення прогресування РПЗ після проведення андрогенної блокади, а також є причиною застосування антиандрогенів при проведенні МАБ. Проте, в період 3-х місяців спостереження після виконання СКПДГ хворим основної групи, концентрація ДГЕА-С склала 1,750,26 мкмоль/л (зниження в 3,8 разів відносно початкового рівня). При цьому після виконання СКПДГ, у відповідний період рівень ДГЕА-С був нижчим майже в 2 рази ніж в ІІ підгрупі порівняння після початку загальноприйнятої гормонотерапії, незважаючи на те, що базальний рівень в основній групі був вищий в 2,6 разів. Падіння концентрації андрогенів наднирників поряд зі значним зниженням рівня загального тестостерону, як і при використанні загальноприйнятих методів гормонотерапії, дає можливість застосування методу СКПДГ з метою проведення МАБ при гормональній терапії РПЗ. Узагальнені дані дослідження гормонального статусу хворих представлені в таблиці 1.

Таблиця 1.

Гормональний статус хворих при різних методах лікування

Показник | Результати обстеження (Mm)

До лікування | Після лікування

Група СКПДГ | Традиційна гормональна терапія | Група СКПДГ | Традиційна гормональна терапія

Пролактин

(мМО/л) | 55677,422 | 362,437,2 | 130,915,51 | 356,530,8

ЛГ

(мМО/мл) | 12,53,5 | 7,00,74 | 2,60,61 | 29,52,9

Тестостерон

(нмоль/л) | 12,83,4 | 13,12,1 | 0,870,16 | 0,820,27

ДГЕА-С

(мкмоль/л) | 6,650,971 | 2,570,24 | 1,750,261 | 3,360,28

Примітки:

1 – вірогідність відмінності показника по відношенні до групи порівняння у відповідний період р<0,01

2 – вірогідність відмінності показника по відношенні до групи порівняння у відповідний період р<0,05

Таким чином, виконання СКПДГ дозволяє проводити довгострокову МАБ без застосування фармакологічних препаратів, що поряд з відсутністю необхідності використання радіонуклідної терапії значно зменшує вартість ефективного лікування хворих на метастатичний РПЗ.

Порівняння вартості безпосереднього виконання операції СКПДГ, включаючи компьютерно-томографічне дослідження зони хірургічного втручання і специфічні дослідження, та лікування за допомогою МАБ (РГ-ЛГ – аналог: гозерелін (ЗоладексТМ) + нестероїдний антиандроген: флутамід (ФлуціномТМ)) з додатковим призначенням радіонуклідної терапії (МетастронТМ) на протязі 3 місяців показало, що за станом економічної ситуації на вересень 2001 року вартість лікування з використанням фармакологічних препаратів є вищою приблизно, враховуючи наявність розбіжностей цін на препарати на ринку України, у 21 – 23 рази.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

АНОТАЦІЯ

Хареба Г.Г. Клінічна ефективність селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу, як методу максимальної андрогенної блокади у хворих на прогресуючий метастатичний рак передміхурової залози. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06 – урологія. – Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2001.

Дисертація присвячена актуальному питанню удосконалення технології лікування прогресуючого метастатичного раку передміхурової залози на основі інструментального впливу на гіпоталамо-гіпофізарну систему.

В роботі запропоновано новий метод лікування метастатичного раку передміхурової залози – селективна кріодеструкція передньої долі гіпофізу та вивчено його клінічну ефективність з дослідженням кінцевих результатів лікування хворих на пізніх стадіях метастатичного РПЗ за допомогою розробленого методу. Був вивчений гормональний статус хворих на РПЗ та оцінені його зміни в процесі лікування хворих при використанні методу селективної кріодеструкції передньої долі гіпофізу в порівнянні з іншими методами гормонотерапії. В дисертації проведена оцінка ефективності запропонованого методу в лікуванні больового синдрому обумовленого кістковими метастазами раку простати. Основні результати праці знайшли впровадження в клінічну практику охорони здоров’я та використовуються для лікування хворих на пізніх стадіях прогресуючого метастатичного РПЗ.

Ключові слова: рак передміхурової залози, лікування, кріохірургія, гіпофіз, гормональна терапія.

АННОТАЦИЯ

Хареба Г.Г. Клиническая эффективность селективной криодеструкции передней доли гипофиза, как метода максимальной андрогенной блокады у больных прогрессирующим метастатическим раком предстательной железы. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.06 – урология. – Харьковский государственный Медицинский Университет МОЗ Украины, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена актуальному вопросу усовершенствования технологии лечения прогрессирующего метастатического рака предстательной железы на основе инструментального воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему.

В работе предложен новый метод лечения метастатического рака предстательной железы – селективная криодеструкция передней доли гипофиза, который в отличие от ранее применяемых методик позволяет выборочно воздействовать на его переднюю долю и избегать осложнений связанных с повреждением задней доли гипофиза. Изучена его клиническая эффективность с исследованием конечных результатов лечения больных на поздних стадиях метастатического РПЖ с помощью разработанного метода. Исследование показало, что применение разработанного метода приводит к стабилизации онкологического процесса и улучшению качества жизни больных на поздних стадиях метастатического гормонально-чувствительного и гормонально-резистентного РПЖ с наличием лучших результатов лечения при применении методики у больных с гормонально-чувствительным новообразованием.

Изучен гормональный статус больных РПЖ и оценены его изменения в процессе лечения больных с использованием метода селективной криодеструкции передней доли гипофиза в сравнении с другими методами гормонотерапии. При этом сделан вывод о возможности применения метода с целью проведения максимальной андрогенной блокады при лечении РПЖ.

В диссертации проведена оценка эффективности предложенного метода в лечении болевого синдрома обусловленного костными метастазами рака предстательной железы. В результате проведенных исследований выявлено наличие эффекта быстрого и длительного купирования болевого синдрома, как при андроген-чувствительном, так и при андроген-резистентном раке предстательной железы.

Основные результаты труда внедрены в клиническую практику практического здравоохранения и используются для лечения больных на поздних стадиях прогрессирующего метастатического РПЖ.

Ключевые слова: рак предстательной железы, лечение, криохирургия, гипофиз, гормональная терапия.

SUMMARY

Khareba G.G. Clinical efficacy of selective cryodestruction of the anterior lobe of the pituitary as method of maximal androgen blockade in patients with progressing metastatic prostate cancer. – Manuscript.

This is for a candidate’s degree by a speciality 14.01.06 – urology. – Kharkov State Medical University (Ministry of Health of Ukraine), Kharkiv, 2001.

The dissertation is devoted to the topical question of improvement of technique of treatment of progressing metastatic prostate cancer on the basis of influence on hypothalamo-pituitary system.

The new method of treatment of a metastatic prostate cancer – selective cryodestruction of the anterior lobe of the pituitary which allows to influence selectively the anterior lobe of the pituitary gland and to avoid complication connected with the damage of the posterior lobe of the pituitary is suggested in the work. Clinical efficacy with research of final results of treatment of the patients of the 4th clinical group with the help of the developed method was investigated. The hormonal state of the patients with prostate cancer and its changes during treatment with the help of selective cryodestruction of the anterior lobe of the pituitary in comparison with other methods of hormone therapy was investigated. The efficacy suggested method of treatment of pain caused by bone metastases of prostate cancer was evaluated in the dissertation.

The basic results of the work were introduced into clinical practice and used for treatment of the patients of 4th clinical group with progressing metastatic prostate cancer.

Key words: prostate cancer, treatment, cryosurgery, pituitary, hormone therapy.