НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

ІВАНОВ ДМИТРО ОЛЕКСІЙОВИЧ

УДК 661.12.122:615.453.42:615.276

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА УДОСКОНАЛЕННЯ ТЕХНОЛОГІЇ ТВЕРДИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ ІНДОМЕТАЦИНУ

15. 00. 01 – технологія ліків та промислова фармація

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України Міністерства охорони здоров`я України

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор ЧУЄШОВ ВЛАДИСЛАВ ІВАНОВИЧ, Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри заводської технології ліків

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України, ЯРНИХ ТЕТЯНА ГРИГОРІВНА, Національна фармацевтична академія України, професор кафедри аптечної технології ліків;

доктор фармацевтичних наук, професор КАЗАРИНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ Державний науковий центр лікарських засобів, завідуючий відділом таблетованих лікарських засобів

Провідна установа:. Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра промислової фармації

Захист відбудеться “26 “ жовтня 2001 року о 1000 год. на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м.Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168,м. Харків, вул. Блюхера, 4)

Автореферат розіслано “ 21 ” вересня 2001 року.

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради Гриценко І. С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За даними ВООЗ нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) посідають друге місце після антибіотиків за масовістю їх використання. Значну питому вагу вони мають у лікуванні ушкоджень та захворювань органів опору та руху. Як свідчать дослідження, деструктивні зміни в суглобах складають до 50% у людей сорокалітнього віку, та – 90% у семидесятирічних.

Найчастіше використовується серед НПЗП при терапії запальних захворювань органів опору та руху індометацин в різних лікарських формах. Це пояснюється його ефективністю та низькою вартістю.

На сьогодні потреба вітчизняного фармацевтичного ринку у препаратах індометацину більш як на 84% забезпечується зарубіжними препаратами. Вищезазначене потребує розробки нових вітчизняних технологій виготовлення препаратів індометацину та удосконалення існуючих.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідницьких робіт Національної фармацевтичної академії України з проблеми “Фармація” МОЗ України (номер державної реєстрації 0198U007011).

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є розробка науковообгрунтованого складу і технології виготовлення таблеток та капсул з індометацином для лікування запальних захворювань органів опору і руху та впровадження в промислове виробництво.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

·

· розробити оптимальний склад і технологію виготовлення таблеток та капсул з індометацином, методики якісного та кількісного аналізу діючої речовини у розроблених препаратах;

· встановити основні показники якості запропонованих лікарських препаратів з індометацином, обгрунтувати термін та умови їх зберігання;

· провести доклінічне та клінічне вивчення розроблених препаратів;

· розробити та впровадити у виробництво промислові регламенти виготовлення таблеток та капсул з індометацином;

· провести маркетингові дослідження та економічно обгрунтувати виробництво нових лікарських препаратів індометацину;

· розробити та подати до Фармакологічного центру та Фармакопейного комітету МОЗ України нормативно – технічну та аналітичну документацію на створені препарати.

Об`єкти дослідження – таблетки індометацину по 0,025г, отримані методом прямого пресування та капсули індометацину по 0,025г.

Предмет дослідження – субстанція індометацину, яка відповідає вимогам Британської Фармакопеї 93 (98), має сертифікат відповідності (протокол аналізу №149/95 –151/95 та реєстраційне посвідчення (РС.01.99/00183 від 12.01.99), а також допоміжні речовини, які широко використовуються у хіміко- фармацевтичній промисловості та відповідають вимогам нормативно-технічної документації.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовували фізичні та фізико - хімічні методи: оптичну кристалографію; ситовий аналіз; методи визначення об'ємної густини, сипкості, кута природнього відкосу, пресованості порошків, сили виштовхування запресованої таблетки для оцінки технологічних властивостей порошків; методи визначення міцності на роздавлення, розлом та стирання, часу розпаду, рівномірності дозування, середньої маси таблеток та наповнених капсул з метою контролю їх якості. Вивчення цих показників проводилося з використанням стандартних методик на стандартному обладнанні.

Якісний та кількісний аналіз діючої речовини проводили сучасними хімічними та фізико-хімічними методами: реакцією тотожності з 2М розчином натрію гідроксиду, УФ-та ІЧ-спектрофотометрією, тонкошаровою хроматографією на закріпленому шарі сорбенту.

Дослідження токсичності таблеток та капсул проводили в умовах гострих дослідів з постановкою орієнтовного експерименту визначення середньолетальних доз за методом Т. В. Пастушенка. ЛД50 для розроблених препаратів розраховували за методом В.Б. Прозоровського.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі вивчення кристалографічних, фізико-хімічних та технологічних властивостей субстанції індометацину та допоміжних речовин означено науково - методичний підхід до розробки складу та технології виготовлення таблеток та капсул індометацину.

Розроблено склад та технологію виготовлення таблеток індометацину методом прямого пресування

Вперше на Україні теоретично та експериментально обгрунтовано раціональний склад та запропановано технологію виготовлення препарату індометацину у формі капсул.

Досліджені фізико – хімічні властивості запропонованих лікарських препаратів “Таблетки індометацину 0,025” та “Капсули індометацину 0,025“, розроблені методики їх якісного та кількісного аналізу, визначені умови та терміни їх зберігання.

Удосконалена методика аналізу якості препаратів індометацину при використанні методу тонкошарової хроматографії в закріпленому шарі сорбенту.

Доклінічними та клінічними дослідженнями встановлена висока специфічна активність та відносна нешкідливість розроблених таблеток та капсул з індометацином.

Проведено маркетингові дослідження українського споживчого ринку твердих лікарських форм з індометацином, та аналіз економічних показників виробництва таблеток індометацину за розробленою технологією .

Практичне значення одержаних результатів. До медичного застосування та промислового випуску впроваджені таблетки та капсули індометацину по 0,025г. Розроблена та затверджена нормативно-технічна документація на запропоновані препарати:

·

· ТФС 42У-97/42-247-95 (з 1999 року ФС 42У-97/42-479-99) “Таблетки індометацину 0,025”;

· ТФС 42У-97/42-1667-95 (з 1999 року ФС 42У-97/42-480-99) “Капсули індометацину 0,025“;

· промисловий регламент на виробництво таблеток індометацину 0,025 (ПУР № 97У-22682632-9/97);

· промисловий регламент на виробництво капсул індометацину 0,025г. (затверджено Держмедбіопромом –05.04-1995р.).

Налагоджено промислове виробництво розроблених препаратів на підприємстві ТОВ “Магік” (м.Харків), реєстраційне посвідчення на виробництво таблеток індометацину (Р 97/223/2), капсул індометацину (Р 96/354/10).

Окремі фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес кафедри заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України; кафедри технології ліків Київської медичної академії післядипломної освіти ім П. Л. Шупика (впровадження № 45 від 23.11.2000), кафедри військової фармації Української військово - медичної академії (акт впровадження від 28.02.2000) та кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 12.04.2000) за темою “Тверді лікарські форми” та “Капсульовані препарати”.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено інформаційний пошук, проаналізовані і узагальнені дані літератури що до фармакотерапії запальних захворювань органів опору та руху нестероїдними протизапальними препаратами. Опрацьована технологія таблеток та капсул з індометацином в дослідно - промислових умовах, які включено до промислових регламентів. Визначено основні показники якості розроблених лікарських засобів, досліджено їх стабільність при зберіганні за звичайних умов та підготовлено нормативно-аналітичну документацію (ФС).

В наукових працях, опублікованих з співавторами В.І.Чуєшовим, М.М,Слободянюком, П.Д.Пашнєвим, Н.П.Безуглою, А.А.Січкарь та Г.Д.Грінько, дисертантом приведені дані кристалографічного, фізико-хімічного та технологічного дослідження субстанції індометацину та допоміжних речовин, науково обгрунтовано та розроблено оптимальний склад і технологію капсул і таблеток індометацину, проведені маркетингові дослідження ринку препаратів індометацину та доведена економічна доцільність виробництва розроблених препаратів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися та обговорювались на: міжнародній конференції “Теорія і практика створення лікарських препаратів” (Харків; 1998), V Національному з`їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків; 1999), а також на об`єднаному засіданні кафедр Національної фармацевтичної Академії України (Харків, 1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 3 наукові статті у фахових журналах, 2 тези доповідей та розроблено 2 стандарти (ФС).

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), об`єктів та методів дослідження (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3 – 6), загальних висновків, переліку використаних літературних джерел та додатків. Робота викладена на 143 сторінках машинопису, містить 31 таблицю, 27 рисунків та 15 додатків. Список використаної літератури містить 177 джерел, у тому числі 78 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Теоретичне та експериментальне обгрунтування складу та технології виготовлення таблеток та капсул з індометацином

На підставі даних літератури нами обрано терапевтичную дозу індометацину – 0,025г.

Для розробки складу таблеток та капсул проведено вивчення фізичних та технологічних властивостей субстанції індометацину.

Аналіз кристалографічних даних показав, що субстанція індометацину - полiдисперсний кристалiчний порошок бiлого кольору з частками iзометричної форми (у виглядi рівновісних багатогранникiв та їх осколкiв без відповідної форми). Середнiй розмiр часток в межах 15 - 150 мкм. Технологiчні властивості субстанцiї iндометацину вказують, що ця речовина має незадовільну сипкість (1,11 0,02 г/сек), що підтверджується показником кута природнього відкосу (48,50 0,500) та високою ступінью дисперсності. Об`ємна щільність (0,50 0,02 г/см3) зумовлює то, що терапевтична доза індометацину в 0,025г буде займати об`єм в 0,05 см3. Гідрофобна природа індометацину пояснює його практичну нерозчинність у воді, низький рівень вологопоглинання (при 100% вiдносної вологостi за 24 години- 0,0200,001%) та низьку вологість дослідного зразка (2,050,02%). Порошок індометацину має значний показник пресуємості (встановлено через визначення мiцності отриманих з чистої субстанції таблеток - 4,500,10 кг/с), при цьому показник сили виштовхування досить незначний (36,000,30 Н).

Отримані дані дозволили зробити висновок, що дослідний склад таблеток з індометацином потребує додання значної кількості допоміжних речовин для покращення технологічних показників субстанції, в першу чергу - сипкості. Найбільш задовільний наповнювач було визначено у серії єкспериментів, де допоміжні речовини змішували у співвідношенні 1:1 з субстанцією індометацину, визначаючи їх сипкість. Таблетки, виготовлені з цих сумішей, випробовували на силу виштовхування та міцність. Сила пресування становила – 1200 кг / см2. Дані дослідів наведені у табл. 1.

Оптимальним наповнювачем обрано цукор молочний, який підвищує показник сипкості майже у 2 рази (з 1,11 до 2,20 г/с), що на 24% перевищує показник сипкості крохмалю картопляного. Для визначення оптимальної кількості цукру молочного проведено серію експериментів, в яких цукор молочний вводився від 12,5% до 80% від маси таблетки. Встановлено, що найбільш задовільну сипкість таблеточна маса має при введенні до її складу цукру молочного, починаючи з 60%.

Таблиця 1

Технологічні характеристики субстанції індометацину з допоміжними речовинами

Склад композиції, г.: Сипкість, г/с Сила виштовхування, Н Мiцнiсть таблетки, кг/с

Індометацин 0,025 Цукор молочний 0,025 2,20 ± 0,20 155,00 ± 0,20 2,30 ± 0,15

Індометацин 0,025 Цукор кондитерський 0,025 1,67 ± 0,15 150,00 ± 0,15 2,70 ± 0,20

Індометацин 0,025 Магнію карбонат основний 0,025 1,61 ± 0,15 120,00 ± 0,10 2,20 ± 0,15

Індометацин 0,025 Магнію оксид 0,025 1,43 ± 0,10 115,00 ± 0,10 2,50 ± 0,20

Індометацин 0,025 Крохмаль картопляний 0,025 1,77 ± 0,15 150,00 ± 0,10 2,30 ± 0,10

Індометацин 0,025 Кальцію карбонат 0,025 1,63 ± 0,20 170,00 ± 0,15 2,70 ± 0,20

примітка: Р = 95%; n = 5

Серією експериментів було відзначено, що підвищення кількості цукру молочного (особливо після позначки 60% від маси таблетки) призводить до значного зростання показника сили виштовхування. Так, вміст цукру молочного від 65% до 70%, зумовлює зростання показника сили виштовхування з 120,00 до 140,00 кг/см2 (тобто на 16%). Доведено, що для утримання показника сили виштовхування на рівні 120,00 кг/см, до суміші потрібно додати магнію стеарат у кількості 0,60 % від маси таблетки.

Експериментально доведено, що ефективніше використовувати цукор молочний, заздалегідь поділений на дві фракції (розмір часток до 0,175 мм та 0,074 мм). При використовуванні суміші цих фракцій у співвідношенні 1:5,3 створюється більш однорідна та стійка система з практично відсутньою можливістю розшарування суміші з індометацином у процесі таблетування. Це оптимізує технологічний процес одержання таблеток прямим пресуванням.

Вміст у складі таблеток значної кількості цукру молочного призводить до зменшення показника їх міцності. При кількості цукру молочного 12,5% від маси таблетки, їх міцність становить 2,3 кг/с, а при 90% – 1,7 кг/с. Для підвищення показника механічної міцності використовували мікрокристалічну целюлозу (МКЦ). Необхідну кількість МКЦ визначили експериментально, де стартовим був склад з рівнем 80% цукру молочного від загальної маси таблетки. Додання МКЦ до складу таблеток (від 1% до 25%) проводилося за рахунок зменшення відповідної кількості цукру молочного, не змінюючи масу таблетки. Експериментально встановлено, що максимальне значення міцності (4 кг/с) таблетки набувають при 16 % МКЦ, а показник сипкості при цьому зменшується лише на 0,15 г/сек. Збільшення кількості МКЦ не призводить до практичного підвишення показника міцності таблеток (рис. 1).

Рис.1 Залежність міцності таблеток індометацину від вмісту МКЦ

Таблетки, отримані з використанням цукру молочного та МКЦ, мають значний час розпаду. Дані попередніх експериментів вказують на те, що додання крохмалю картопляного у кількості 5% від маси таблетки дозволяє покращити показник розпаду, а внесення 0,15% (від маси таблетки) аеросилу – дозування маси. Оптимальний склад суміші для отримання однієї таблетки індометацину методом прямого пресування визначено:

Склад на одну таблетку: г %

Індометацин (ВР98) 0,0250 12,50

Цукор молочний (ОСТ 49-63-73) 0,1315 65,75

Мікрокристалічна целюлоза (ТФС 42-2185 -93) 0,0320 16,00

Крохмаль картопляний (ДСТ 7699-78) 0,0100 5,00

Магнію стеарат (ТУ 6-09-129-75) 0,0012 0,60

Аеросил (ДСТ14922-77) 0,0003 0,15

0,2000 100,00

Технологічну блок - схему виготовлення таблеток індометацину по 0,025г методом прямого пресування приведено на рис.2. Складові - МКЦ, крохмалькартопляний та індометацин просівають через сито №32 (розмір отворів 0,2 мм) та доводять до однорідності у автоматичному сигмовидному змішувачі протягом 20 хвилини. Цю суміш поєднують з цукром молочним двох фракцій і знову проводять змішування 20 хвилин. Таблетування проводять на ротаційному таблетувальному пресі з пуансонами плоскоциліндричної форми діаметром 8 мм.

Другою лікарською формою, розробленою нами, є капсули індометацину по 0,025г. При розробці складу суміші з індометацином для заповнення твердих желатинових капсул враховували раніше вивчені фізико – хімічні, технологічні властивості субстанції індометацину та допоміжних речовин.

Вибір оптимального розміру капсули зроблено на основі об`єму терапевтичної дози субстанції індометацину - 0,05 см3 (табл. 2).

ДР1 Санітарна підготовка виробництва ТхР 22682632 – 8 - 96

ДР2 Підготовка сировини ДР2.1 К2.1 Подрібнення цукру молочного Подрібнювач

Втрати ДР2.2 К2.2.1 К2.2.2 Фракціонування цукру молочного Сито

ТП3 Отримання маси для таблетування ТП3.1 К3.1.1 Змішування МКЦ, крохмалю та індометацину Змішувач

Втрати ТП3.2 К3.2.1 Змішування суміші з ТП3.1 з цукром молочним фракції І Змішувач

ТП3.3 К3.3 Змішування суміші з ТП3.2 з цукром молочним фракції ІІ Змішувач

ТП4 Таблетування і обезпилення ТП4.1 Пресування Таблетпрес

Відходи ТП4.2 К4.2 Обезпилення таблеток Сито

Брак таблеток на регенерацію. На ПВ6

ПМВ5 Фасування і пакування таблеток ПМВ5.1 К5.1. Фасування таблеток у пенали Фасувальна машина

Втрати

ПМВ5.2 К5.2. Пакування пеналів у коробки Пакувальний стіл

Склад готової продукції

ПВ6 Регенерація некондиційних таблеток ПВ6.1 К6.1 Подрібнення некондиційних таблеток Подрібнювач

Рис.2. Блок - схема процесу виробництва таблеток індометацину по 0,025 г

Таблиця 2

Визначення оптимального розміру желатинових капсул

Середня ємкість капсули,см3 Номер капсули Об`єм, який займає 0,025г.субстанції індометацину,% Вільний об`єм капсули,%

1,37 000 3,50 96,50

0,95 00 5,05 94,95

0,78 0el 6,15 93,85

0,68 0 7,05 92,95

0,5 1 9,60 90,40

0,37 2 12,97 87,03

0,30 3 16,00 84,00

0,21 4 22,80 77,20

0,13 5 36,92 63,08

Дані таблиці 2 свідчать, що капсули усіх номерів мають задовільні об`ємні показники. Враховуючи, що покращення сипкості суміші вимагає додання значної кількості наповнювача, обрані капсули №4. Поліпшення технологічних характеристик субстанції індометацину і заповнення вільного об'єму капсул проводилося цукром молочним, який має добру сипкість (8,09 ± 0,01 г/с) та незначну об`ємну щільність (0,81 ± 0,03 г/см3) (табл.3).

Таблиця 3

Показники сипкості та об'ємної щільності досліджених допоміжних речовин

Допоміжна речовина Сипкість, г/с Об`ємна щільність, г/см3

Цукор молочний 8,09 ± 0,01 0,81 ± 0,03

Цукор кондитерський 6,17 ± 0,05 1,15 ± 0,02

Магнію карбонат основний 5,90 ± 0,02 1,55 ± 0,05

Магнію оксид 5,65 ± 0,03 1,60 ± 0,01

Крохмаль картопляний 6,51 ± 0,03 0,94 ± 0,02

Кальцію карбонат 6,01 ± 0,02 2,54 ± 0,05

примітка: Р= 95%; n= 5

Дослідами встановлено, що для заповнення капсул на автоматичній капсульній машині ZANUSSI LZ 64 (Італія) суміш індометацин - цукор молочний має задовільний показник сипкості при співвідношенні 1:6,5.

Для запобігання можливості розшарування готової суміші з індометацином в процесі заповнення капсул проводили попереднє фракціювання цукру молочного: перша фракція - з розміром часток до 0,175 мм та друга не більш 0,074 мм.

Фракції використовували у відповідному співвідношенні, що призводило до заповнення другою фракцією цукру молочного мікрощілин між частками першої фракції та частками індометацину, що забезпечує стійкість порошкової системи до розшарування.

При наповненні капсул сумішю індометацин – цукор молочний спостерігалась не рівномірність дозування. Дослідженнями встановлено, що для забезпечення рівномірності дозування необхідно додання до складу суміші 1% магнію стеарату від загальної маси.

На основі проведених дослідів визначено оптимальний склад суміші з індометацином для виробництва однієї капсули індометацину 0,025г:

Склад на одну капсулу: г %

Індометацин (ВР 98) 0,0250 13,15

Цукор молочний (ОСТ 49-63-73) 0,1631 85,85

Магнію стеарат (ТУ 6-09-129-75) 0,0019 1,00

0,190 100,00

Технологічну блок – схему виробництва капсул індометацину наведено на рис.3.

Розробка методик якісного та кількісного аналізу індометацину в таблетках та капсулах

Для якісного та кількісного аналізу таблеток і капсул індометацину запропоновано використання сучасних фізико – хімічних методик (ІЧ та УФ- спектри поглинання, висхідна тонкошарова храмотографія).

При дослідженні якісного складу таблеток та капсул індометацину запропоновано три тести: реакція тотожності з 2М розчином натрію гідроксиду (виникає яскраво жовте забарвлення), вимірювання УФ спектру розчину препарату при довжині хвилі 318 ± 2 нм та ІЧ спектру в межах від 2000 до 400 см-1.

Оскільки вимірювання УФ спектру розчину розроблених препаратів ствердило відсутність поглинання допоміжних речовин в області від 190 до 340 нм при чіткій вираженості спектру поглинання індометацину, то визначення кількісного вмісту діючої речовини проводили методом УФ спектрофотометрії при довжині хвилі 318 ± 2 нм.

Контроль за супутніми домішками проводився з використанням висхідної хроматографії на активованих хроматографічних платівках в системі ефір - ефір петролейний (7:3).

На підставі проведених досліджень складено та затверджено ТФС (з 1999 року ФС) на 2 лікарськіх засоби “Таблетки індометацину 0,025г” та “Капсули індометацину 0,025г”.

Запропановано використовувати для упаковки поліпропіленові пенали, укупорені кришками з контролем першого відкриття, які гарантують якість таблеток та капсул при зберіганні, включаючи вимоги ДФ ХІ до мікробіологічної чистоти, на протязі 2 років.

ДР1 Санітарна підготовка виробництва ТхР 22682632 - 1 - 95

ДР2 Підготовка сировини ДР2.1 К2.1 Подрібнення цукру молочного Подрібнювач

Втрати ДР2.2 К2.2.1 К2.2.2 Фракціонування цукру молочного Сито

ДР2.3 К2.3. Просіювання індометацину і магнію стеарату Сито

ТП3 Приготування маси для заповнення капсул ТП3.1 К3.1.1 К3.1.2 Змішування індометацину, магнію стеарату і цукру молочного фрак. І Змішувач

Втрати ТП3.2 К3.2 Змішування отриманої суміші з ТП3.1 з цукром молочним фрак. ІІ Змішувач

ТП4 Наповнення капсул порошковою сумішшю ТП4.1 К4.1 Наповнення капсул Автоматична капсульна машина

Втрати

Брак капсул на регенерацію. На ПВ6

ПМВ5 Фасування та пакування капсул ПМВ5.1 К5.1.1 К5.1.2 Фасування капсул у пенали Фасувальна машина

Втрати

ПМВ5.2 К5.2 Пакування пеналів у коробки Пакувальний стіл

Склад готової продукції

ПВ6 Регенерація некондиційних капсул ПВ6.1 К6.1 Вилучення вмісту некондиційних капсул Сито

Рис. 3. Блок - схема процесу виробництва капсул індометацину по 0,025 г

Маркетингові дослідження та економічне обгрунтування розроблених форм індометацину.

Визначення економічної доцільності нових лікарських форм препаратів індометацину включало аналіз їх конкурентоспроможності. При значній кількості зареєстрованих препаратів індометацину, реально на фармацевтичному ринку реалізується лише декілька. Лідером являється ВАТ ФФ “Здоров`я” (Україна), що виготовляє таблетки індометацину по 25мг №30, забезпечуючи 54% від загальної пропозиції. Друге місце належить продукції “Pharmachim” (Болгарія) - драже 25мг № 30, це 31,5% від загальної пропозиції. Третє місце -11,5%, посідає випуск метиндолу (торгова назва індометацину) - драже 25мг №50 виробництва “Polfa” (Польша). Решту (3%) займають препарати деяких зарубіжних виробників. Конкурентоспроможність розроблених препаратів серед їх аналогів визначали за показником термін реалізації (Кр) на основі звітних матеріалів за (1996-1999 рр.) три міжінвентаризаційні періоди у 65 аптеках, розташованих у різних регіонах України. Результати проведеного аналізу наведено в табл.4.

Таблиця 4

Оцінка терміну реалізації препаратів індометацину у вигляді таблеток та капсул

Торгова назва лікарського засобу Форма випуску Фірма виробник Кр Коефіцієнт варіацій значень Кр

Індометацин табл. 25мг №30 ТОВ “Магік”, Україна 0,12 4,3

капс. 25мг №30 0,15 20,5

табл. в/о 25мг №30 ВАТ ФФ. ”Здоров`я” Україна 0,15 6,7

табл. в/о 25мг №30 “Pharmachim”, Болгарія 0,22 12,3

капс. 25мг №30 “Elegant”, Індія 0,08 1,7

капс. 25мг №30 “Chinion”, Угорщина 0,31 23,8

Метіндол др. 25мг №30 “Polfa”, Польща 0,11 11,6

табл.ретард 75мг №30 0,29 14,8

Дані табл.4 свідчать, що таблетки та капсули, виготовлені за розробленою нами технологією, мають терміну реалізації Кр 0,12 та 0,15 відповідно, що дозволяє віднести їх до групи препаратів високого терміну реалізації (Кр від 0 до 0,25).

Проведено порівняльні дослідження трудових та матеріальних витрат на виробництво розроблених лікарських засобів (ТОВ “Магік”, м. Харків) та на препарати індометацину виробництва ВАТ ФФ “Здоров`я”(м. Харків). ВАТ ФФ “Здоров`я”, що вибрана для порівняння як головний виробник таблеток індометацину на Україні. Головною перевагою розробленої нами технології є значне скорочення витрат на отримання готової продукції.

Фактичний баланс робочого часу виробництва таблеток індометацину за запропанованою технологією на ТОВ “Магік” та за технологією ВАТ ФФ ”Здоров`я” наведено у табл.5.

Таблиця 5

Фактичний баланс робочого часу виробництва таблеток

Види робіт ТОВ “Магік” ВАТ ФФ “Здоров`я”

години % години %

Основна 23,35 87,40 28,17 86,80

Додаткова 0,30 1,11 0,40 1,23

Підготовчо – заключна 1,71 6,41 2,42 7,45

Перерва регламентована 1,00 3,73 1,00 3,08

Перерва нерегламентована 0,35 1,35 0,47 1,44

Разом: 26,71 100,00 32,46 100,00

Детальний аналіз витрат часу за основними видами робіт показав, що з 26 існуючих стандартних елементів виробництва згідно з розробленою технологією ТОВ “Магік”, необхідно лише 14 (59,09 %), а по технології, що використовується ВАТ ФФ “Здоров`я” – 25 (95,45 %). Таким чином, технологія отримання таблеток індометацину методом прямого пресування дозволяє зменшити кількість операцій на 46,36%. Це досягнуто виключенням з технологічного процесу таких операцій - зволожування суміші, гранулювання, сушка грануляту, регранулювання та інших. При проведені порівняльного аналізу елементів основних витрат на виробництво таблеток індометацину на одну упаковку з технологією ВАТ ФФ “Здоров`я” виключали, як затратний сегмент, вартість субстанції індометацину, яка в обох випадках рівна. Головну увагу при цьому було надано вартості допоміжних речовин та їх впливу на загальну собівартість. Отримані результати наведено у табл. 6.

Таблиця 6

Порівняння витрат на виробництво таблеток індометацину

Найменування елементів витрат Технології:

ТОВ “Магік” ВАТ ФФ ”Здоров`я”

грн. % грн. %

Допоміжні матеріали на виробничі цілі 0,06074 7,31 0,1380 16,40

Технологічні витрати 0,0170 2,05 0,0160 1,90

Заробітна платня 0,0150 1,80 0,0109 1,30

Загальні витрати 0,52666 63,41 0,4503 53,53

Повна собівартість 0,6194 0,6152

Прибуток 0,2112 25,43 0,0530 26,87

Оптова відпускна ціна (без вартості індометацину) 0,8306 100,00 0,8411 100,00

Із даних табл.6 видно, що вартість допоміжних речовин по розробленій технології у 2,5 рази меньша від аналогічного показника на ВАТ ФФ “Здоров`я” за рахунок усунення ряду технологічних стадій виробництва.

Підраховано, що рівень беззбитковості виробництва (К) таблеток індометацину по запропанованій технології досягається вже при випуску 7918 упаковок препарату (рис.6). На горизонтальній осі означено величини обсягу збуту препарату в натуральних одиницях, а на вертикальній – витрати та прибуток підприємства.

Рис.4 Графік беззбитковості виробництва препарату - таблетки індометацину 25мг № 30

Пряма ОА – це загальний обсяг реалізації препарату в 1999 році при ціні 1грн. 30 коп., пряма ВС - загальний обсяг фіксованих (постійних) витрат, а ВД – зростання валових витрат (сума постійних та змінних витрат) у зв`язку із зростанням обсягів виробництва. У точці К виручка не дозволяє підприємству отримувати прибуток, але і збитки також відсутні (беззбитковість).

Капсульовані препарати індометацину до цього часу на Україні не вироблялися. Економічна доцільність їх виробництва була визначена при порівняльному аналізі відпускних (оптових) цін на капсульований препарат, виготовленний за розробленою технологією та капсули з індометацином зарубіжного виробника, які пропонуються на фармацевтичному ринку України.

При вартості у 2,50 грн. за 1 упаковку розроблений препарат посідає середнє місце між аналогічною продукцією виробництва “Chinion” (Угорщина) (середня оптова ціна 3,00 грн) та продукцією “Elegant”(Індія) (середня оптова ціна 1,85 грн)

Підвищення собівартості капсульованих препаратів індометацину у порівнянні з таблетованими препаратами пояснюється ціною не заповнених капсульних тіл (у нашому випадку це 42,9% собівартості 1 уп. готової продукції).

Рівень беззбитковості (К) для капсульованого препарату при ціні в 2 грн. 50 коп визначено на рівні виробництва 9400 уп.

Доклінічне та клінічне вивчення розроблених препаратів з

індометацином

Об`єм доклінічних досліджень виконано згідно до вимог МОЗ України: гостра токсичність та специфічна активність (протизапальна, анальгетична та антиексудативна). Експериментально стверджено збереження комплексної специфічної дії індометацину в розроблених лікарських формах без зміни базового рівня нешкідливості препарату. Дослідження 5 серій проведено в порівнянні з субстанцією індометацину та зареєстрованим в Україні препаратом індометацину 25мг № 30 (фірма“Pharmachim”, Болгарія) у формі драже.

Клінічне вивчення створених препаратів індометацину показало їх достатню терапевтичну ефективність як НПЗП. Складено інструкцію по медичному застосуванню таблеток та капсул індометацину, яку затверджено МОЗ України.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. На основі вивчення фізичних та технологічних властивостей субстанції індометацину теоретично обгрунтовано та практично підтверджено склад і технологію виготовлення таблеток індометацину методом прямого пресування та капсул індометацином по 0,025г.

2. Експериментально встановлено, що оптимальним наповнювачем для таблеток індометацину є цукор молочний у кількості, не менш як 60% від загальної маси таблетки. Речовиною, яка надає необхідну міцність таблеткам, є мікрокристалічна целюлоза у кількості 16% від маси таблетки.

3. За значенням сипкості та щільності визначено, як оптимальний наповнювач у суміші для інкапсуляції - цукор молочний в кількості 85% від об`єму суміші.

4. Отримані експериментальні дані свідчать про необхідність попереднього фракціонування цукру молочного для зменшення можливості розшарування сумішей індометацину з допоміжними речовинами.

5. Розроблена та випробувана у виробництві технологія одержання таблеток індометацину 0,025г методом прямого пресування, що дозволяє на 46,36% зменшити кількість операції та у 2,5 рази матеріальні витрати. Затверджено промисловий регламент – ПУР № 97У-22682632-9/97.

6. Розроблена та впроваджена у виробництво технологія одержання капсул індометацину. Затверджено промисловий регламент затверджено Держкоммедбіопромом 05.04.1995 р.

7. Вивчена стабільність розроблених препаратів та встановлено термін їх придатності - 2 роки.

8. Результати маркетингового дослідження ринку препаратів індометацину вказують на економічну доцільність промислового виробництва препаратів індометацину за розробленою технологією.

9. Дослідженнями встановлено виражений антиексудативний ефект (DE50 для капсул-5.0 мг/кг, для таблеток-4,8 мг/кг), терапевтичну дію (DL50/DE50 для капсул-13,5 мг/кг, для таблеток-13,0 мг/кг), анальгетичну активність (для капсул -51,3%, для таблеток 52,1%), що свідчить про високу специфічну активність. Показник токсичності при пероральному введені склав DL50-65,0 мг/кг (для таблеток) та DL50-65,6 (для капсул).

10. На основі одержаних даних отримано реєстраційні посвідчення МОЗ України на медичне застосування капсул індометацину по 0,025г.(Р/ 96/ 354/ 10) та таблеток індометацину по 0,025г.(Р/ 97/ 223/ 2).

ТЕМА ДИСЕРТАЦІЇ ВІДОБРАЖЕНА В ПУБЛІКАЦІЯХ

1. Разработка состава и технологии производства таблеток индометацина методом прямого прессования / Д.А. Иванов, В.И. Чуешов, П.Д. Пашнев, А.А.Сичкарь, Г.Д. Гринько // Фармаком.- 1999.- №5.- С.28-32.

2. Іванов Д.О., Чуєшов В.І., Слободянюк М.М. Вплив наповнювачів на якість таблеток індометацину // Вістник Фармації.- 2000.- №1.- С.58-60.

3. Клінічне вивчення фармакодинамічних ефектів таблеток та капсул індометацину / Н.П. Безугла, Д.О. Іванов, В.І.Чуєшов, М.М. Слободянюк // Клінічна Фармація.- 1998.-Том.2, №3.-С.101-104.

4. Іванов Д.О., Чуєшов В.І., Слободянюк М.М. Аналіз оптового ринку препаратів індометацину на Україні // Досягнення сучасної фармації та перспективи ії розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V національного з'їзду фармацевтів України, Харків, 1999.- С. 81.

5. Иванов Д.А., Чуешов В.И., Слободянюк Н.Н. Разработка состава лекарственных форм с индометацином // Досягнення сучасної фармації та перспективи ії розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V національного з'їзду фармацевтів України, Харків, 1999.- С. 163.

6. ФС 42У-97/42-479-99 Таблетки індометацину 0,025. Замість ТФС 42У-97/42-247-95; Введена 17.05. 99. – Фармакопейний комітет МОЗ Украйни, 1999.-9 с.

7. ФС 42У-97/42-480-99 Капсули індометацину 0,025. Замість ТФС 42У-97/42-1667-95; Введена 17.05.99. –Фармакопейний комітет МОЗ Украйни, 1999.-9с.

Иванов Д. А. Разработка состава и усовершенствование технологии твёрдых лекарственных форм индометацина.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и промышленная фармация.- Национальная фармацевтическая академия Украины, МЗ Украины, г. Харьков, 2000.

Диссертация посвящена научному обоснованию разработанного состава и технологии впервые полученных в Украине капсул с индометацином, а также усовершенствованию технологии производства таблеток индометацина, заключающейся в производстве их методом прямого прессования.

Проведены исследования кристаллографических, физико – химических и технологических свойств субстанции индометацина. Экпериментально разработаны и научно обоснованы оптимальные составы, технология изготовления таблеток индометацина методом прямого прессования и технология изготовления капсул индометацина.

Определён оптимальный состав смеси для получения таблеток индометацина методом прямого прессования. Для обеспечения этого процесса наполнителем выбран сахар молочный в количестве не менее 60% от массы таблетки. Экспериментально установлено, что для предотвращения расслоения таблеточной смеси в процессе прессования необходимо использовать сахар молочный, двух фракций. Размеры частиц первой фракции до 0,175 мм, второй фракции до 0,074мм, в соотношении 1:5,3.

Показано снижение показателя прочности таблетки в технологии прямого прессования при избраном уровне наполнителя – сахара молочного. Доказано, что повышение механической прочности достигается введением микрокристалической целлюлозы в объёме 16% от массы, таблетки при этом приобрели максимум прочности - 4 кг/см2. Для обеспечения оптимального времени распадаемости таблеток введен крахмал картофельный в количестве 5% от массы таблетки

В качестве антифрикционного вещества в состав смеси введен аэросил - 0,15% от массы таблетки.

Исследования показали, что использование значительного количества сахара молочного приводит к повышению показателя силы выталкивания таблетки. Для регулирования этого показателя в состав таблетки добавлен магния стеарат - 0,6% от массы таблетки.

Разработанный состав и технология получения таблеток индометацина методом прямого прессования позволяет уменьшить производственные операции на 46,38%, а затраты на вспомагательные вещества в 2,5 раза в сравнении с уже существующей технологией получения их методом влажной грануляции. Уровень безубыточности производства при использовании розработаного типа технологии достигается при изготовлении 7918 упаковак препарата.

При разработке состава и технологии производства капсул индометацина выбраны как оптимальные капсулы номер 4. Наполнителем выбран сахар молочный, обладающий наибольшим показателем сыпучести и наименьшим значением объёмной плотности. Установлено, что перед получением смеси для наполнения капсул сахар молочный необходимо фракционировать для предотвращени расслоения смеси на две фракции: первая фракция – с размером частиц до 0,175 мм, вторая – не более чем 0,074 мм. Опытным путем определено, что для заполнения капсул на автоматической капсульной машине ZANUSSI LZ 64 смесь сахар молочный – индометацин имеет необходимый показатель сыпучести при соотношении не менее 6,5 : 1. При разработке технологии установлено, что для обеспечения равномерности дозирования при автоматическом капсулировании необходимо добавлять магния стеарат в объеме 1% от массы смеси. При этом уменьшается трение частиц смеси между собой, стенками загрузочного бункера, пуансонами и стенками капсул. Разработаная технология получения капсульного препарата имеет уровень безубыточности – 9400 упаковок (при себестоимости одной упаковки 2,50грн).

Предложены методы качественного и количественного анализа разработанных лекарственных препаратов.

Для проведения реакций качественного анализа разработанных препаратов рекомендовано проводить измерения ИК- спектра раствора препарата при длинне волны 318 ± 2нм, УФ спектра в пределах от 2000 до 400 см-1, а также цветная реакция раствора препарата с 2М раствором натрия гидрооксида.

Для определения сопутствующих примесей предложен метод тонкослойной хроматографии с закреплённым слоем сорбента, в системе эфир диэтиловый - эфир петролейный (7:3).

Количественное определение препаратов основано на использовании метода ИК – спекрофотометрии при длине волны 318 ± 2нм.

Доклинические испытания доказали наличие у разработаных препаратов выраженный антиексудативный эффект (DE50 для капсул-5.0 мг/кг, для таблеток-4,8 мг/кг), терапевтическое действие (DL50/DE50 для капсул-13,5 мг/кг, для таблеток-13,0 мг/кг), анальгетическую активность (для капсул -51,3%, для таблеток 52,1%), что указало на высокую специфическую активность. Показатель токсичности при пероральном введении составил DL50-65,0 мг/кг (для таблеток) та DL50-65,6 (для капсул).

Рекомендовано использовать для упаковки полипропиленовые пеналы укупоренные крышками с контролем первого вскрытия. При таком виде упаковки срок годности разработанных препаратов определен в 2 года.

На препараты разработаны и утверждены ВФС (с 1999 года ФС), промышленные регламенты. Проведена государственная регистрация разработанных препаратов, получено разрешение на их медицинское использование.

Фармакопейные статьи на разработанные препараты с1999года используются, как единый стандарт при анализе препаратов индометацина.

Ключевые слова: индометацин, капсулы, таблетки, технология, вспомагательные вещества.

Ivanov D. A. Development of composition and innovation of technology of indomethacin's hard drugs forms.- Manuscript.

The manuscript thesis for obtaining degree of candidate of pharmacy in speciality 15.00.01 – technology of drugs and industrial pharmacy. National pharmacutical academy of Ukraine, Health Ministry of Ukraine, Kharkov, 2000.

The thesis is devoted to the scientific experiments for manufacturing of indomethacin's capsules and tablets of indomethacin by dirrect pressing. Technological characteristics of indomethacin's substance and some additional substances were studed. Optimal composition and technology of indomethacin's capsules and tablets have been worked out. Plants technological documents, Specific Pharmacopoeia monographs of the drugs have been made up and put into practice. The drugs have given state permission for medical using in Ukraine.

Key words: indomethacin, capsules, tablets, technology.

Іванов Д. О. Розробка складу та удосконалення технології твердих лікарських форм індометацину.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація.- Національна фармацевтична академія України, МОЗ України, м. Харків, 2000.

Дисертацію присвячено науковому обгрунтуванню виробництва капсул індометацину та таблеток індометацину методом прямого пресування. Вивчено технологічні характеристики субстанції індометацину та ряду допоміжних речовин. Розроблено склад, технологію промислового виробництва капсул та таблеток індометацину. Впроваджено до виробництва технологічні регламенти та Фармакопейні статті. Проведена державна реєстрація нових лікарських препаратів в Україні.

Ключові слова: індометацин, таблетки, капсули, технологія, допоміжні речовини.