НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ

КОЛОДЧЕНКО Єгор Васильович

УДК 616.127-005.8+616.12-009.72]-036.11-085.275.55:616.151.5

ЗМІНИ ПОКАЗНИКІВ ФІБРИНОЛІТИЧНОГО ПОТЕНЦІАЛУ АРТЕРІАЛЬНОЇ КРОВІ У ХВОРИХ З РІЗНИМИ ФОРМАМИ ГОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМУ

14.01.11 – Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України

Нетяженко Василь Захарович,

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця,

завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, академік АМН України, член-кор. НАН України та РАМН

Коркушко Олег Васильович,

Інститут геронтології АМН України, завідувач відділом клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

доктор медичних наук, ведучий науковий співробітник

Висоцька Жанна Миронівна,

Інститут кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України,

відділ рентгенендоваскулярної хірургії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра кардіології та функціональної діагностики, МОЗ України (м.Київ).

Захист відбудеться “29” листопада 2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.04 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця за адресою: 01004, м. Київ, вул. Л.Толстого, 10

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1)

Автореферат розісланий 28.10.2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради , д.м.н. Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Гострі форми ішемічної хвороби серця тривалий час посідають провідне місце у загальній структурі серцево-судинної захворюваності та смертності. Незважаючи на суттєві досягнення останніх років у їх діагностиці та лікуванні, в Україні спостерігається тенденція до омолодження контингенту уражених пацієнтів, несприятливого перебігу захворювання та, у зв’язку з цим, зростання ранньої інвалідизації осіб працездатного віку (Бобров В.О., 1996; Нетяженко В.З., 1998; Амосова К.М., 1998).

Нестабільну стенокардію (НС) та гострий інфаркт міокарда (ІМ) без зубця Q було об’єднано останнім часом за ідентичністю механізмів розвитку у групу гострих коронарних синдромів (ГКС). З’ясовано, що однією з основних патогенетичних ланок гострих коронарних синдромів є формування тромбу на місці пошкодження атероматозної бляшки, реагування складових системи зсідання крові на порушення цілісності ендотелію коронарної судини, експонування адгезивних молекул та контакт між надзвичайно тромбогенними структурами субендо-теліального прошарку та компонентами крові (Epstein F.H., 1999). Від ступеня збереження балансу між згортуючою та антикоагулянтною системами крові за таких умов залежить інтенсивність фібриноутворення, можливість подальшого спонтанного лізису згустку та самостійної реканалізації ураженої коронарної артерії (Topol E., 1995; Амосова Е.Н. и соавт., 1998). Особливого значення набуває стан власної фібринолітичної системи пацієнта, можливість його адаптації до гіперкоагуляційних зсувів крові та піддатливість до корекції фармацевтичними засобами.

Особливості реагування гемокоагуляційного гомеостазу при різних варіантах перебігу ГКС (Грацианский Н.А., 1997) доводять неможливість екстраполювання та узагальнення даних на всі форми дестабілізації ішемічної хвороби серця (ІХС). Відмінність процесів тромбоутворення в артеріальній та венозній крові свідчить про необхідність детального вивчення особливостей системи зсідання в артерії перед будь-яким штучним фармакологічним втручанням.

Значне розширення останнім часом арсеналу антитромботичних засобів потребує ретельного вивчення їх впливу на всі ланки гемостазу та, у цьому зв’язку, на фібринолітичну систему пацієнта – природну протидію надмірному тромбоутворенню. Введення в клінічну практику тромболітичної терапії (ТЛТ) як патогенетично виправданого способу ранньої реканалізації інфаркт-залежної коронарної артерії, дозволило не тільки знизити летальність на 15–25% (Нетяженко В.З., 1997; Амосова Е.Н. и соавт., 1998; Баркаган З.С., 2000), але й поставило перед клініцистами низку проблем рикошетної реактивації системи гемокоагуляції після її здійснення. Отже, подальше проведення досліджень у цьому напрямку з урахуванням змін в артеріальному судинному басейні має не тільки велике наукове, але й практичне значення.

Чільне місце в антикоагулянтному лікуванні ГКС посіли низькомолекулярні гепарини (НМГ). Серед низки переваг цієї групи препаратів над нефракціонованим гепарином (НФГ) вказується і на можливість посилення власного фібринолітичного потенціалу пацієнта (Hirsh J., 1995; Пархоменко О.М., 1999). Однак, відсутність даних за вплив НМГ на стан зсідання та фібринолізу в артеріальній крові потребують детального вивчення цих процесів в обох судинних басейнах при проведенні гепаринотерапії із застосуванням препаратів різної молекулярної ваги.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Проведені дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця “Стан тромбоцитарно-плазмового гемостазу у хворих на ішемічну хворобу серця під впливом медикаментозних і немедикаментозних методів лікування” (Державний реєстраційний № 0197V019441).

Мета дослідження: визначити роль і місце змін фібринолітичного потенціалу артеріальної крові у дестабілізації ІХС та особливостей його реагування на антитромботичне лікування, на підставі чого удосконалити контроль за проведенням патогенетичної терапії.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості змін фібринолітичного потенціалу в артеріальній та венозній крові у хворих на гострі коронарні синдроми (нестабільна стенокардія (НС) та інфаркт міокарда без зубця Q (не-Q ІМ)) і порівняти їх з відповідними показниками у здорових осіб.

2. Дослідити плазмові показники згортуючої та антикоагулянтної систем крові та їх співвідношення з активністю фібринолізу у хворих на нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без зубця Q.

3. Визначити вплив гепаринів різної молекулярної ваги на фібринолітичний потенціал артеріальної крові у хворих на гострі коронарні синдроми.

4. Встановити особливості реагування фібринолітичної системи артеріальної крові на проведення тромболізису похідними стрептокінази у хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегменту ST.

5. Виділити найбільш інформативні показники гемостазу в артеріальній та венозній крові для контролю за проведенням антикоагулянтної та фібринолітичної терапії.

Об’єкт дослідження – хворі на гострі коронарні синдроми (НС та не-Q ІМ).

Предмет дослідження – процеси зсідання та фібринолізу в умовах виникнення гострого порушення коронарного кровообігу і вплив на них антитромботичних заходів.

Методи дослідження – 1) клінічні та електрокардіографічні – для верифікації ГКС та встановлення варіанту його перебігу; 2) біохімічні (коагулологічні та спектрофотометричні) – для визначення особливостей процесів зсідання крові; 3) імунологічні (метод імунопреципітації) – для встановлення наявності продуктів паракоагуляції.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше проведена комплексна оцінка фібринолітичного потенціалу артеріальної та венозної крові у хворих на гострі коронарні синдроми. Показано, що при НС в перші 12 годин від початку клінічних проявів захворювання відбувається зростання антикоагулянтного та фібринолітичного потенціалу артеріальної крові, яке на фоні значного збільшення згортуючої активності може розглядатись як компенсаторно-захисна реакція організму.

У роботі вперше доведено, що формування вогнища пошкодження міокарда відбувається на фоні гальмування фібринолітичної активності артеріальної крові та зменшення, у порівнянні з НС, згортуючого потенціалу як прояв “коагулопатії споживання”.

В дослідженні вперше було вивчено та порівняно особливості дії гепаринів різної молекулярної ваги на стан фібринолітичної системи обох судинних басейнів, що дозволило зробити висновок про більш сприятливий вплив низькомолекулярних гепаринів на показники фібринолізу із переважанням дії на систему зсідання артеріальної крові, що робить їх препаратами вибору в умовах артеріального тромбозу.

Вперше на підставі детальної оцінки динаміки змін згортуючого та фібринолітичного потенціалу крові було вивчено особливості дії похідних стрептокінази на гемокоагуляційний гомеостаз артеріальної крові, в результаті чого встановлено зрив компенсаторно-пристосовницьких механізмів регуляції агрегантного стану крові після проведення ТЛТ із виснаженням фібринолітичної та антикоагулянтної активності як у венозному, так і в артеріальному руслі.

Практичне значення одержаних результатів. Дані за стан фібринолітичного потенціалу артеріальної та венозної крові, одержані в ході дослідження, доповнюють уявлення про патогенез гострих коронарних синдромів та роль стану власної фібринолітичної системи організму у визначенні варіанту перебігу гострого порушення коронарного кровообігу та відповіді на патогенетичне лікування.

Запропонований у роботі комплексний підхід до оцінки стану гемокоагуляційного гомеостазу із одночасним вивченням крові з обох судинних басейнів дозволяє більш диференційовано підходити до проведення лікування, що дозволить знизити небажані побічні ефекти найбільш розповсюджених антитромботичних засобів.

Встановлені у роботі дані свідчать про можливість повторного зростання згортуючої активності артеріальної і венозної крові на 7-10 добу лікування, особливо при проведенні ТЛТ, що доводить необхідність обов’язкового дослідження артеріальної крові як контролю за проведенням терапії та можливості своєчасної діагностики ретромбозів і реоклюзій.

Отримані дані за сприятливий вплив низькомолекулярних гепаринів на стан гемостазу взагалі та його фібринолітичний компонент в артеріальній крові зокрема, свідчать про необхідність надання переваги цій групі препаратів при корекції станів, що супроводжуються надмірним тромбоутворенням в артеріальному судинному басейні.

Результати дослідження використовуються в навчальному процесі на кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця, а також впроваджені в лікувально-діагностичний процес в Центральній транспортній клінічній лікарні м.Києва.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто було сформульовано мету та завдання дослідження, здійснено аналіз наукової літератури та встановлено об’єм обстежень, згідно яким проведено відбір тематичних хворих. Автором самостійно виконано всю експериментальну частину роботи, здійснено обчислення, статистичну обробку, аналіз та узагальнення одержаних даних.

Апробація результатів дисертації. Результати проведених досліджень були представлені на V Конгресі кардіологів України (м.Київ, 1997), V Alpe-Adria Cardiology Meeting (Graz, Austria, 1997), 17-th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Amsterdam, Holland, 1998), XIV з’їзді терапевтів України (м.Київ, 1998), Пленумі правління наукового товариства кардіологів України (м.Київ, 1998), 13th International Postgraduate Course on Myocardial Infarction and Angina Pectoris “Cardiology Update 1999” (Davos, Switzerland, 1999), 8th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy (Amsterdam, Holland, 1999), Українській науковій конференції з міжнародною участю “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (м.Київ, 1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, з них 4 статті у фахових виданнях України (в тому складі 2 – без співавторів), 5 тез доповідей та матеріалів наукових конгресів, конференцій, симпозіумів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень з обговоренням одержаних даних, підсумку, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел та додатку. Основний зміст дисертації викладено на 118 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 23 таблицями та 6 рисунками, в додатку наведено 12 таблиць. Бібліографічний перелік містить 293 джерела, з них 110 кирилицею та 183 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У ході дослідження нами було обстежено 105 хворих із проявами гострих коронарних синдромів – 76 чоловіків і 29 жінок (середній вік яких складав 61,51,73 років) та 23 особи контрольної групи (20 чоловіків та 3 жінки).

Діагноз НС було встановлено 40 пацієнтам (38,4 %) на основі критеріїв Американської Асоціації з серцево-судинних Захворювань (1996) , до цієї групи було віднесено хворих з ознаками прогресуючої стенокардії.

Гострий інфаркт міокарда діагностувався на підставі сучасних клінічних, біохімічних та електрокардіографічних характеристик, формулювання діагнозу здійснювалось згідно критеріїв ВООЗ у перегляді ВКНЦ (1984), а розподіл хворих по групах проводили за Консенсусом Європейського товариства кардіологів та Американської колегії кардіологів (2000). За цими критеріями до групи ІМ без зубця Q було віднесено 65 хворих (61,6 %), серед них виділена була група хворих (28 пацієнтів), у яких при поступленні до лікарні спостерігалася елевація сегменту ST, але після проведення тромболізису у них залишилися остаточні зміни, які ми розцінили як ознаки не-Q ІМ.

У більшості хворих ГКС виник вперше – 73 пацієнти (69,5%), в 32 випадках (30,5%) був повторним, з них у 3 хворих (9,4%) ІМ реєструвався втретє. У 40 пацієнтів (38,0%) захворювання мало неускладнений перебіг. Серед ускладнень же переважали порушення серцевого ритму, які були наявні у 59 осіб (56,2%). Рідше зустрічалась гостра лівошлуночкова недостатність, яку діагностували у 18 хворих (17,1%).

Зважаючи на провідну роль гіперкоагуляційних змін у патогенезі ГКС (Амосова К.М., 1998; Дзяк Г.В., Бобров В.А., 1999; Баркаган З.С., 2000) головне місце в лікуванні хворих посідала антитромботична терапія. Гепаринотерапію із застосуванням різних форм гепарину отримували 102 пацієнти (97,1%), при цьому стандартний гепарин (СГ) вводився 67 хворим (63,8%), а НМГ надропарин у дозі 0,6 мл 2 рази на добу п/ш 35 пацієнтам (33,3%). Ацетилсаліцилова кислота (АСК) призначалась хворим в низьких добових дозах (160-325 мг), що відповідало її антитромбоцитарному ефекту. ТЛТ тромболітиком непрямої дії стрептодеказою (СД) було проведено 28 (26,7%) хворим на гострий ІМ. Більшості з них (26 пацієнтам) – у дозі 3 млн. ФО.

Виходячи з нозологічної форми ГКС та особливостей його лікування усі хворі були розділені на 2 основних групи: І група – 40 пацієнтів із НС, ІІ група – 65 пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q. У кожній з груп розподіл проводився у залежності від обраного режиму антитромботичного лікування: 1А – 24 хворих із НС, антитромботичне лікування яких включало НФГ, 1В – 16 хворих, яким вводився НМГ надропарин, 2А підгрупа – 20 хворих із не-Q ІМ, які отримували НФГ; 2В підгрупа – 19 пацієнтів, лікування яких проводилось із застосуванням НМГ надропарину та 2С підгрупа – 26 хворих, яким було проведено тромболізис СД.

Для вирішення поставлених завдань усім хворим здійснювалось комплексне вивчення показників системи зсідання та фібринолізу крові з обох судинних басейнів. Дослідження виконувались при надходження хворого до лікарні, а також на 3 та 10 добу захворювання. Вивчення фібринолітичної активності крові проводилося в двох напрямках: 1) визначення субстрату фібринолізу та продуктів його розпаду (фібриноген, продукти деградації фібрину (ПДФ), розчинного комплексу мономерів фібрину (РКМФ), ХІІІ фактор); 2) визначення загального фібринолітичного потенціалу плазми за допомогою стандартних коагулологічних методів (час еуглобулінового лізису – ЧЕЛ), а також турбідиметричного експрес-мікрометоду (Т.І.Лежен, О.М. Макогоненко, 1993). Адекватність гіпокоагуляції крові при проведенні антитромботичного лікування контролювалась визначенням показників плазмового гемостазу, що характеризують усі три фази зсідання крові: активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) – перша фаза – протромбіназоутворення, протромбіновий час (ПТЧ) – друга фаза – тромбіноутворення, тромбіновий час (ТЧ) – третя фаза – фібриноутворення, а також оцінкою вмісту природних антикоагулянтів антитромбіну ІІІ (АТІІІ) та гепарину в плазмі крові. Усі лабораторні дослідження здійснювались за загальноприйнятими коагулологічними методиками (Іванов Є.П., 1991; Баркаган З.С., 1998). Аналіз результатів проводився за допомогою сучасних комп’ютерних програм статистичної обробки Statistica (статистичний аналіз та обробка даних в середовищі Windows).

Результати проведених досліджень показали, що виникнення ГКС супроводжується значними змінами у гемокоагуляційному статусі пацієнта, які залежать від різновиду гострого порушення коронарного кровообігу.

Так у першу добу захворювання як у хворих на НС, так і при не-Q ІМ відбувалося значне зростання згортуючої активності крові. Особливих змін в обох випадках зазнавали процеси І (протромбіназоутворення) та ІІІ (фібриноутворення) фаз зсідання. Однак, якщо при НС ці явища обумовлювались достовірним переважанням змін рівню фібриногену та РКМФ в артеріальному судинному басейні, що можна було розглядати як описаний у багатьох роботах коагуляційний фон дестабілізації ІХС (Libby P., 1995; Грацианский Н.А., 1996), то у хворих на ІМ визнаний фактор ризику тромбоутворення – фібриноген – достовірно підвищувався лише у венозній крові на тлі нормальних значень вмісту перехідних продуктів формування фібрину в обох судинних басейнах. Подібні явища було розцінено нами як прояв коагулопатії споживання в умовах значної активації процесів тромбоутворення, що супроводжували розвиток ІМ та лабораторно підтверджувалися значним скороченням показників АЧТЧ як в артеріальній, так і у венозній крові, більш вираженим, ніж при НС (р<0,001 для обох судинних басейнів).

Після детального аналізу стану гемокоагуляційної системи найбільш виразні розбіжності між групами хворих із різними проявами ГКС позначилися на показниках фібринолізу та вмісті антикоагулянтів крові. При цьому звертала на себе увагу артеріо-венозна різниця активності вказаних процесів. Якщо розвиток ІМ супроводжувався виснаженням антитромбінової системи крові та значним пригніченням фібринолізу, більш вираженим в артерії, що узгоджується із описаними раніше змінами згортуючої системи при цьому варіанті гострого порушення коронарного кровообігу, то початок НС проявлявся, навпаки, значною активацією системи плазміногену, яка в 1,95 рази в артеріальному руслі переважала таку при ІМ (р<0,001) та поєднувалась із компенсаторним підвищенням вмісту АТ ІІІ, яке не тільки більше, ніж у 1,5–2 рази переважало показники у групі ІМ (р<0,001 для обох судинних басейнів), але й було достовірно вищим за нормальні значення (табл.1).

Таблиця 1

Стан системи гемостазу та фібринолізу артеріальної крові у хворих на різні форми ГКС у першу добу розвитку захворювання

Параметри | Контрольна група (n=23) | Не-Q ІМ (n=65) | НС (n=40) | Р 2-1 | Р 3-1 | Р 3-2

(1) | (2) | (3)

Фібриноген (г/л) | 2,25 0,45 | 3,83 0,55 | 3,64 0,35 | <0,05 | <0,05 | >0,05

Фактор ХІІІ (ФСФ) (с) | 83,5 3,2 | 98,3 6,2 | 87,6 5,8 | >0,05 | >0,05 | >0,05

ЧЕЛ (хв.) | 163,0 6,4 | 283,0 17,5 | 145,5 13,4 | <0,001 | >0,05 | <0,001

РКМФ (мг%) | 7,35 1,25 | 8,33 1,85 | 12,95 0,73 | >0,05 | <0,001 | <0,01

ПДФ (мг%) | 4,2 0,33 | 39,82 4,32 | 19,4 2,7 | <0,001 | <0,001 | <0,001

АТ ІІІ (с) | 34,5 3,1 | 20,5 0,35 | 45,9 1,16 | <0,001 | <0,001 | <0,001

Вільний гепарин (с) | 5,3 0,04 | 7,5 1,08 | 12,8 1,02 | >0,05 | <0,001 | <0,01

АЧТЧ (с) | 41,2 0,23 | 27,15 0,21 | 36,1 0,73 | <0,001 | <0,001 | <0,001

ПТЧ (с) | 19,5 0,08 | 17,31 0,75 | 18,3 0,56 | >0,05 | >0,05 | >0,05

ТЧ (с) | 16,3 0,21 | 15,25 0,27 | 13,82 0,31 | <0,05 | <0,001 | <0,01

Отже, формування симптомокомплексу НС поряд із зростанням згортуючого потенціалу, особливо відчутним в артеріальній крові, супроводжувалось і компенсаторною інтенсифікацією фібринолізу та активності анти-тромбінової системи, що дозволяло утримувати рівновагу між різними ланками системи зсідання та, за думкою більшості авторів (Нетяженко В.З., 1996; Maseri A., Sanna T., 1998) могло вважатися відмінною рисою цього типу ГКС, здатною запобігати більш глибоким коагуляційним зрушенням із утворенням тромбів у вінцевих артеріях. Як відомо, втрата цієї здатності при розвитку гострого ІМ відображає зрив компенсаторно-присто-совницьких реакцій у гемокоагуляційному гомеостазі, наслідком чого виступає формування ішемічних та некротичних вогнищ міокарда (Esman S.T., 1997).

Виявлення значних змін у системі зсідання крові потребувало проведення негайних антитромботичних заходів. Найпоширенішим на даний час лікуванням у таких ситуаціях вважається гепаринотерапія на фоні обов’язкового застосування ацетилсаліцилової кислоти як антитромбо-цитарного засобу (Балуда В.П. и соавт., 1995; Грацианский Н.А., 1997; Малая Л.Т., Дыкун Я.В., 1998, Баркаган З.С., 2000). Розширення останнім часом арсеналу гепаринів за рахунок введення у широке застосування низькомолекулярних форм дозволило більш диференційовано підходити до призначення лікування, уникнути небажаних побічних ефектів, притаманних стандартному гепарину.

Проведені у нашій роботі дослідження щодо порівняння препаратів із різною молекулярної вагою виявили різницю в їх дії уже на 3 добу спостереження. І якщо вплив обох форм гепарину на такі показники згортання як фібриноген та ФСФ був практично односпрямованим та відображався у тенденції до зниження їх активності, то найбільш глибока різниця полягала у дії на фібринолітичну та антикоагулянтну ланки зсідання крові.

Як у хворих на НС, так і при ІМ застосування стандартного гепарину викликало значне пригнічення власного фібринолітичного потенціалу крові. Особливо несприятливими такі зміни можна вважати при ІМ, оскільки його розвиток сам по собі поєднується із зменшенням активності системи плазміногену, підтвердженим і у нашому дослідженні. Виражене виснаження антитромбінової активності, яке супроводжувало введення НФГ, хоча і було очікуваним наслідком використання АТ ІІІ на активацію введеного ззовні гепарину, але явно контрастувало із значно меншим його споживанням при застосуванні НМГ надропарину. Так, у динаміці гострого періоду вміст АТ ІІІ артеріальної крові у хворих на НС при застосуванні стандартного гепарину зменшувався в 2,78 рази відносно вихідного рівня; заміна його на фракціоновану форму скорочувала ці зміни до 1,59 раза (р<0,001). Але найнебезпечнішими подібні зрушення видавалися при ІМ, вихідний антитромбіновий потенціал при якому був значно нижчим, ніж при НС. За таких умов, що супроводжувались низьким фібринолітичним потенціалом крові, застосування НМГ можна вважати найкращим терапевтичним заходом з огляду на відчутну інтенсифікацію процесів фібринолізу та менше споживання АТ ІІІ. Спрямований більшою мірою на артеріальну кров вплив НМГ робить їх препаратами вибору при ІМ без зубця Q. Дійсно, достовірна артеріо-венозна (а-в) різниця по показникам АЧТЧ (р<0,001) із гальмуванням процесів протромбіназоутворення в артеріальному судинному басейні, а також явне переважання ЧЕЛ в артеріальній крові (р<0,01) свідчать про можливість запобігання за допомогою НМГ явищ рикошетних реакцій та схильності до ретромбозів, притаманних, за нашими даними, дії нефракціонованого гепарину, що узгоджується з результатами окремих проведених раніше робіт (Grander C.B. et al., 1994; Пархоменко А.Н. и соавт., 1999).

Цікаво, що введення НМГ, всупереч анотаціям та ряду досліджень з їх застосування (Braunwald E., 1998; Дыкун Я.В., 1999) супроводжувалось значним та тривалим пригніченням фази фібриноутворення, визначеного за рівнем ТЧ. Навіть на 10 добу захворювання значення ТЧ як у групі НС, так і ІМ були значно вищими у хворих, які лікувалися НМГ, без достовірної а-в різниці між показниками. Подібні результати, які скоріше за все є наслідком переважного впливу цього класу препаратів на Ха фактор зсідання крові, можуть, з одного боку, свідчити про схильність таких пацієнтів до кровотеч, а з іншого – вигідно відрізняти дію НМГ щодо запобігання повторного зростання згортуючого потенціалу крові після відміни гепаринотерапії та попередження тромботичних ускладнень, характерних, за даними багатьох дослідників, для 7-14 доби перебігу ГКС (Амосова Е.Н., 1999).

Включення ТЛТ в антитромботичний режим лікування хворих на гострий коронарний синдром з елевацією сегменту ST не викликає зараз суперечок серед науковців. Адже необхідність швидкого посилення власного фібринолітичного потенціалу не викликає ніяких сумнівів за умов значного пригнічення системи плазміногену та антикоагулянтної активності крові при розвитку ІМ, які були підтверджені у нашому дослідженні. Таким чином, виходячи з найбільшої розповсюдженості та доступності в Україні тромболітиків – похідних стрептокінази нами було вирішено лікування певної частини хворих (26 пацієнтів) провести із застосуванням СД у рекомендованих дозах (3 млн. ФО). Аналіз коагулологічних даних на 3 добу після застосування тромболітика показав, що відомі властивості СД (Бокарев И.Н., 1998; Малая Л.Т., 1998) обумовили суттєве пригнічення коагуляційного потенціалу плазми, виявленого як стандартними коагулологічними методами (рис.1), так і за допомогою турбідиметричного експрес-мікрометоду. У цій закономірності звертали на себе увагу зміни фібринолітичної активності плазми, які набули достовірних змін лише в артеріальній крові. Значне подовження також фази протромбіназоутворення (АЧТЧ) в артеріальному судинному басейні при застосуванні ТЛТ, найбільше серед усіх застосованих режимів лікування не-Q ІМ, могло бути поясненим як вплив тромболітика на тканинні антикоагулянтні та плазмінові системи.

Дійсно, відомо, що при проходженні через легені похідні стрептокінази потенціюють тканинні активатори плазміногену, які синтезуються легенями, а також перешкоджають насиченню крові тканинними тромбопластинами (Kotschy M. Et al., 1998; Hoffmeister H.M. et al., 1998), наслідки чого з боку системи зсідання було підтверджено у нашій роботі.

Неспівпадіння у цей період результатів стандартного визначення фібринолітичної активності плазми та даних турбідиметричного мікрометоду, які всупереч очікуванням вказували на подовження часу лізису згустку, можна пояснити скоріше наслідком вироблення антистрептококових антитіл, ніж гальмуванням фібринолізу. Але найбільш явно така взаємодія антиген-антитіло проявилася на 10 добу спостереження, коли час лізису наблизився до 10 хвилин, тобто практично в 3 рази перевищив контрольні показники (р<0,001 для обох судинних басейнів).

Цікаво, що кінець гострої фази ІМ у групі ТЛТ супроводжувався вираженими змінами як з боку зсідання, так і з боку фібринолізу, які мали зворотну спрямованість по відношенню до результатів 3 доби (рис.2).

Рис. 2. Співвідношення згортуючої, фібринолітичної та антитром-бінової активності на 10 добу захворювання при застосу-ванні різних режимів лікування

На зростання тромбонебезпечної ситуації у цей період вказували повернені до вихідних значень показники фібриногену як в артеріальному, так і у венозному басейнах, які поєднувались із значним підвищенням рівню РКМФ. На збільшення вмісту розчинних проміжних форм утворення фібрину вказувалося у ряді раніше проведених робіт, при цьому зазначалося негативне прогностичне його значення (Мальчевська Т.Й., 1996; Плєнова О.М., 2001). Одночасне падіння фібринолітичної активності крові, різке виснаження антитромбінового потенціалу, що робило практично неможливим застосування гепарину за необхідності у цей час, підтверджувало розвиток феномену рикошету. Нівелювання артеріо-венозної різниці на 10 добу після проведення ТЛТ свідчило про зрив компенсаторної регуляції агрегантного стану крові, який за фізіологічних умов здійснюється тканинними системами, та доводило несприятливий вплив тромболізису СД на підтримку гемокоагуляційного гомеостазу.

Отже, проведене нами дослідження дозволило виявити особливості гемостатичних зрушень при ГКС та констатувати збереження компенсаторно-пристосовницьких механізмів при НС у вигляді посилення фібринолізу та підвищення активності антикоагулянтів у відповідь на зростання коагуляційного потенціалу, зрив яких відбувається у разі виникнення ІМ. Прослідкована закономірність змін у згортуючій та фібринолітичній системі в залежності від варіанту перебігу ГКС та застосованого режиму антитромботичного лікування дозволила нам зробити висновок про найбільш сприятливу динаміку гемокоагуляційних змін під впливом НМГ, яка контрастувала із схильністю до рикошетних реакцій після курсу гепаринотерапії стандартним гепарином, що мало найбільшу вираженість після введення тромболітика.

Знайдена нами неоднозначність гемостатичних потенціалів та їх змін у процесі лікування в артеріальному та венозному судинних басейнах примушує припускати, що оцінка стану системи зсідання тільки за даними, одержаними при аналізі венозної крові, не є адекватною. Ефективний контроль за гемокоагуляцією при захворюваннях, основні патогенетичні дії при яких відбуваються у коронарних артеріях, повинен здійснюватись шляхом вивчення та співставлення активності процесів в обох судинних басейнах, що дозволить своєчасно діагностувати небезпеку тромботичних ускладнень та запобігти реоклюзії вінцевих судин.

ВИСНОВКИ

1. Дестабілізація ішемічної хвороби серця та розвиток гострого коронарного синдрому (нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q) супроводжується значними коливаннями згортуючої, фібринолітичної та антикоагулянтної активності крові в обох судинних басейнах, вираженість яких залежить від клінічного варіанту перебігу захворювання.

2. Для розвитку нестабільної стенокардії характерним є значна активація процесів зсідання крові в обох судинних басейнах, яка відбувається на фоні посилення фібринолітичного потенціалу та підвищення антитромбінової активності переважно в артеріальній крові, що є відображенням компенсаторно-пристосовницьких реакцій гемокоагуляційного гомеостазу.

3. Перебіг гострого коронарного синдрому за варіантом інфаркту міокарда без зубця Q супроводжується значною активацією процесів зсідання в обох судинних басейнах, але, на відміну від нестабільної стенокардії, характеризується виснаженням антитромбінової системи крові та значним пригніченням фібринолізу, активність яких, відповідно, в 2,24 та 1,95 рази (p<0,001) в артеріальному руслі є нижчою за аналогічні показники при нестабільній стенокардії.

4. Проведення антитромботичного лікування гострого коронарного синдрому за допомогою стандартного гепарину викликає значне споживання антитромбінового резерву крові та негативно впливає на систему плазміногену, що особливо небезпечно в артеріальному судинному басейні при інфаркті міокарда без зубця Q, в той час як застосування низькомолекулярного гепарину надропарину дозволяє запобігти цим несприятливим змінам, та, при стійкому пригніченні згортуючої ланки, навпаки, призводить до інтенсифікації фібринолізу в артерії, яке найбільш виразно позначається на 10 добу перебігу захворювання.

5. Проведення тромболітичної терапії хворим на гострий коронарний синдром із елевацією сегменту ST похідним стрептокінази – стрептодеказою, незважаючи на виражену гіпокоагуляцію крові на 3 добу після її введення та покращення загального клінічного стану хворого, супроводжується значним виснаженням антикоагулянтної активності крові, пригніченням фібринолізу та несприятливою динамікою показників згортуючого потенціалу (фібриногену та проміжних форм його утворення, фібринстабілізуючої субстанції), що відбиває розвиток “феномену рикошету” наприкінці гострого періоду захворювання.

6. У хворих із симптомокомплексом гострого коронарного синдрому адекватна оцінка стану гемокоагуляційного гомеостазу та контроль за ефективністю будь-якого режиму антитромботичного лікування має проводитися на основі порівняльного вивчення співвідношення між згортуючою, антикоагулянтною та фібринолітичною активністю крові в обох судинних басейнах, що дозволяє відтворити закономірності змін зсідання крові у вінцевих артеріях – безпосередньому місці подій при дестабілізації ішемічної хвороби серця.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для призначення адекватного антитромботичного режиму лікування хворих на гострий коронарний синдром перед проведенням терапії доцільно визначати стан гемокоагуляції як у венозному, так і в артеріальному судинному руслі із подальшою оцінкою співвідношення між активністю згортуючої, фібринолітичної та антикоагулянтної ланок. Це дозволить знизити небажані побічні ефекти найбільш розповсюджених антитромботичних засобів та запобігти розвитку рикошетних реакцій після закінчення лікування.

2. Найбільш інформативним показником згортуючої активності крові може вважатись АЧТЧ, як найбільш достовірно та швидко реагуючий лабораторний критерій при дестабілізації ІХС та проведенні антитромботичного лікування. Для отримання даних за стан антикоагулянтної системи у процесі терапії доцільно визначати активність антитромбіну ІІІ, який є фактором ефективності проведення гепаринотерапії, а в разі виснаження – непрямою ознакою потенційної загрози виникнення ретромбозів та реоклюзій, особливо при застосуванні тромболітиків.

3. При проведенні будь-якого антитромботичного лікування гострого коронарного синдрому обов’язковим слід вважати визначення фібринолітичної активності крові за показником ЧЕЛ в обох судинних басейнах, що надасть змогу своєчасної діагностики зриву компенсаторно-пристосовницьких реакцій в бік виникнення тромбозагрозливих ситуацій.

4. Зважаючи на позитивний вплив на стан зсідання та фібринолізу із найбільшою вираженістю дії на артеріальну кров, в схемах антитромботичного лікування гострих коронарних синдромів перевагу над нефракціонованим гепарином слід надавати низькомолекулярному гепарину, що дозволить зберегти баланс між всіма ланками зсідання крові та запобігти розвитку рикошетних реакцій після припинення гепаринотерапії.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Колодченко Є.В. Стан фібринолітичної системи артеріальної та венозної крові у хворих на різні форми гострих коронарних синдромів // Український науково-медичний молодіжний журнал.–2001.– №2.–С.26-30.

2. Колодченко Є.В. Зміни фібринолітичної активності артеріальної крові у хворих на нестабільну стенокардію під впливом гепаринів різної молекулярної ваги // Лікарська справа.–2001.–№3.–C.122-130

3. Нетяженко В.З., Колодченко Є.В., Мальчевська Т.Й., Лисенко Т.В., Пленова О.М., Паламарчук Ю.В., Лапшин О.В. Турбідіметрія як метод експрес-оцінки змін системи гемостазу під час проведення тромболітичної терапії у хворих з гострим інфарктом міокарда // Український кардіологічний журнал.--–1998.–№5. –С.30-33.

4. Netiazhenko V.Z., Kolodchenko Y.V., Striganova N.V. Lapshin O.V. Prognostic criterium of sudden cardiac death in post-myocardial infarction patients after successful thrombolysis. // VI Alpe-Adria Cardiology Meeting, Bratislava, Slovak Republic, May 17-20, 1998).–1998.–№7 (suppl.). – Р.9A.

5. Netiazhenko V.Z., Kolodchenko Y.V., Lapshin O.V., Palamarchuk J.V., Dotsenko O.R. Prognostic value of clinical assessment in patients with acute myocardial infarction. // VI Alpe-Adria Cardiology Meeting, Bratislava, Slovak Republic, May 17-20, 1998).–1998.–№7 (suppl.). – Р.25A.

6. Колодченко Є.В., Пленова О.М., Мальчевська Т.Й. Застосування турбідиметрії як методу експрес оцінки системи зсідання і фібринолізу при проведенні тромболітичної терапії хворим на гострий інфаркт міокарда. // Український науково-медичний молодіжний журнал.–1997.– №2.–С.42-45.

7. Netiazhenko V.Z., Plenova O.N., Kolodchenko Y.V., Palamarchuk J.V., Dotsenko O.M. Arterio-venous difference of platelet haemostasis in patients with essential hypertension complicated by acute myocardial infarction // Journal fur kardiologie (V Alpe-Adria Cardiology Meeting, Graz, Austria, May 1997). – 1997. – № 2 (spec. ed.). – Р.22-23.

8. Нетяженко В.З., Паламарчук Ю.В., Пленова О.Н., Колодченко Е.В. Изменения тромбоцитарно-плазменного гемостаза в артериальной и венозной крови у больных с неосложненным острым инфарктом миокарда. // Український кардіологічний журнал (Матеріали V Конгресу кардіологів України, Київ).– 1996.– № 3 (Додаток).– С.77.

9. Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й., Паламарчук Ю.В., Колодченко Є.В. Застосування турбідиметричного мікрометоду для експрес-контролю ефективності тромболітичної терапії у хворих на гострий інфаркт міокарда // Український кардіологічний журнал (Матеріали V Конгресу кардіологів України, Київ).–1996.–№ 3 (Додаток).–С. 76-77.

АНОТАЦІЯ

Колодченко Є.В. Зміни показників фібринолітичного потенціалу артеріальної крові у хворих з різними формами гострого коронарного синдрому. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, Київ, 2001.

В дисертації представлено дані комплексного вивчення показників фібринолітичного та коагуляційного потенціалу артеріальної та венозної крові у хворих на різні форми гострого коронарного синдрому – нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда без зубця Q. Встановлено, що розвиток гострого коронарного синдрому супроводжується значними коливаннями активності як згортуючого так і фібринолітичного та антикоагулянтного потенціалів крові, які набувають особливої вираженості в артеріальному руслі. Виявлено, що ступінь змін гемокоагуляційного гомеостазу залежить від клінічного варіанту перебігу дестабілізації ІХС із збереженням компенсаторної відповіді на гіперкоагуляцію при нестабільній стенокардії та виснаженням протизгортуючих механізмів за умов розвитку інфаркту міокарда. У роботі проаналізовано вплив на згортуючу, антикоагулянтну та фібринолітичну ланки зсідання антитромботичних режимів із застосуванням нефракціонованого гепарину та ацетилсаліцилової кислоти, низькомолекулярного гепарину надропарину, а також введення похідного стрептокінази – стрептодекази.

Ключові слова: гострий коронарний синдром, гемостаз, гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, низькомолекулярні гепарини, тромболізис.

АННОТАЦИЯ

Колодченко Е.В. Изменения показателей фибринолитического потенциала артериальной крови у больных с разными формами острого коронарного синдрома. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2001.

Диссертация основана на результатах комплексного изучения фибринолитической свертывающей и антикоагулянтной активности крови артериального и венозного сосудистых бассейнов у 105 больных с симптомокомплексом острого коронарного синдрома (40 пациентов с нестабильной стенокардией и 65 - с острым инфарктом миокарда без зубца Q, у 26 из которых исходно регистрировалась элевация сегмента ST). В работе сравнивались особенности реагирования свертывающей системы крови пациентов на наиболее распространенные антитромботические режимы лечения: ацетилсалициловая кислота в сочетании с нефракционированным гепарином; ацетилсалициловая кислота в комбинации с низко-молекулярным гепарином надропарином; тромболизис производным стрептокиназы – стрептодеказой – с последующей гепаринотерапией на фоне применения ацетилсалициловой кислоты. Контроль проводился у 23 практически здоровых лиц.

При помощи стандартных коагулологических, иммунологических методов определения активности свертывающей системы крови и турбидиметрического экспресс-микрометода установлено, что дестабилизация ишемической болезни сердца сопровождается значительными колебаниями свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитической активности крови, соотношение между которыми определяется клиническим вариантом течения заболевания.

При обеих исследуемых формах острого коронарного синдрома в крови регистрируется значительное возрастание свертывающей активности за счет І (протромбиназообразование) и ІІІ (фибринообразование) фаз свертывания. Однако, при нестабильной стенокардии регистрируется компенсаторное повышение фибринолитического и антикоагулянтного потенциала в ответ на гиперкоагуляционные сдвиги. В то же время, при инфаркте миокарда без зубца Q аналогичные изменения со стороны свертывающей системы происходят на фоне истощения антитромбиновой активности и значительного угнетения фибринолиза, наиболее показательного в артериальном сосудистом бассейне.

Показано, что проведение стандартного антитромботического лечения с использованием нефракционированного гепарина в рекомендованных дозах, несмотря на адекватное снижение свертывающего потенциала, сопровождается выраженным потреблением антитромбинового резерва и угнетением фибринолиза, максимально проявляющимся на 10 сутки заболевания и особо опасным при инфаркте миокарда без зубца Q в артериальной крови. Введение в антитромботический режим лечения острого коронарного синдрома низкомолекулярного гепарина – надропарина – позволяет добиться стойкого угнетения свертывания крови за счет фазы фибринообразования и избежать негативных реакций со стороны системы плазминогена на фоне минимального истощения антитромбиновой активности. Преобладание подобных процессов в крови артериального сосудистого бассейна свидетельствует о благоприятном влиянии низкомолекулярного гепарина на систему гемокоагуляционного гомеостаза и делает его препаратом выбора в условиях дестабилизации ишемической болезни сердца.

Результаты исследования свидетельствуют, что проведение тромболитической терапии производным стрептокиназы – стрептодеказой – у больных острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST позволяет улучшить клиническую картину заболевания, предотвращая развитие крупноочагового повреждения миокарда. Однако, подобное лечение приводит к истощению антитромбиновой активности крови, а на 10-й день течения заболевания вызывает угнетение собственной системы фибринолиза пациента на фоне повторного возрастания свертывающего потенциала. Полученные данные являются отражением развития “феномена рикошета” с наибольшим проявлением в артериальной крови, что указывает на необходимость обязательного контроля состояния фибринолитической системы в обоих сосудистых бассейнах с целью профилактики ретромбозов и реокклюзий у таких пациентов.

Проведенное исследование позволило выделить наиболее информативные показатели свертывающей (АЧТВ), антикоагулянтной (активность антитромбина ІІІ) и фибринолитической активности (время эуглобулинового лизиса) крови у больных с острым коронарным синдромом. При этом было доказано, что применение турбидиметрического экспресс-микрометода у данной категории больных целесообразно лишь в случае необходимости быстрой ориентировочной оценки состояния системы гемостаза при поступлении пациента в клинику, однако в силу особенностей выполнения методики не может давать достоверных данных