ВІННИЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. М.І. ПИРОГОВА

Корда Інна Володимирівна

УДК 618.5-089.888.61-06-002.3-084

ПРЕВЕНТИВНА ТЕРАПІЯ ГНІЙНО-СЕПТИЧНИХ

УСКЛАДНЕНЬ У ПОРОДІЛЬ З ФАКТОРАМИ РИЗИКУ

ПІСЛЯ ОПЕРАЦІЇ КЕСАРСЬКОГО РОЗТИНУ

14.01.01 - акушерство і гінекологiя

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Вінниця – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії

ім. І.Я.Горбачевського МОЗ України.

Науковий керівник доктор медичних наук, доцент

Маланчук Лариса Михайлівна,

Тернопільська державна медична

академія ім. І.Я.Горбачевського,

доцент кафедри акушерства і гінекології

медичного факультету

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Вдовиченко Юрій Петрович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології;

доктор медичних наук, професор Мазорчук Борис Федорович, Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1.

Провідна установа: Львівський державний медичний університет

ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №2

Захист відбудеться 29 травня 2001 р. о 12 год на засіданні спеціалізованої вченої ради К 05.600.01 при Вінницькому державному медичному університеті ім. М.І.Пирогова МОЗ України за адресою: вул. Пирогова, 56, .Вінниця, 21000, Україна.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова (вул. Пирогова, 56, .Вінниця, 21000, Україна).

Автореферат розісланий 28 квітня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Покидько М.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останні роки, у зв’язку з пошуками шляхів зниження материнської і перинатальної смертності, значно розширились покази до проведення операції кесаревого розтину як з боку матері, так і з боку плода (В.В. Литвинов та ін., 1997; С.І. Галалу та ін. 1995). Частота кесаревого розтину в Україні за останні 30 років збільшилася в 10 разів (Г.К. Степанківська, 1996). Незважаючи на уявну простоту цієї операції, абдомінальне розродження до цього часу становить загрозу здоров’ю матері, пов’язану насамперед з ростом гнійно-септичної захворюваності в післяопераційному періоді, частота якої коливається від 30 до 85 % (S. Apter, et al., 1998). В структурі материнської смертності післяпологові гнійно-септичні захворювання займають 3-4 місце (Н.Г. Гойда, 1998; Б.М. Венцковський та ін.).

Особливої актуальності проблема гнійно-запальних захво-рювань набуває у даний час у зв'язку із зниженням імунологічної реак-тивності організму, поширенням внутрішньолікарняної інфекції, високою алергізацією організму, екологією навколишнього середовища (С.Д. Воропаева, 1999; L.M. Hollier et al., 1997). Основним методом попередження післяпологових гнійно-запальних захворювань є антибіотикопрофілактика (А.В. Никитин, 1999; М.В. Макаренко та ін., 1999). Зараз тривале введення антибіотиків вважається нераціональним, з’явилися повідомлення про ефективність профілактики інфекційних ускладнень після операції кесаревого розтину шляхом одно- (зразу ж після перетиснення пуповини) чи двох- або трьохразового застосування антибіотика (G.B. Mansueto, F. Tomaselli, 1999; G.B. Kristensen et al., 1998). Причому бажано, щоб препарат був стійким до -лактамаз. Такій вимозі відповідає антибіотик зинацеф, який крім стійкості до -лактамаз має ряд інших важливих характеристик, серед яких: широкий антибактеріальний спектр активності відносно більшості розповсюджених мікроорганізмів, бактерицидний механізм дії, створення високих терапевтичних рівнів у крові і тканинах, невелика частота побічних реакцій, хімічна стабільність (Н.С. Богомолова, 1999). У літературі немає повідомлень про дослідження, у яких би вивчалася ефективність раціональної антибіотикопрофілактики гнійно-септичних ускладнень після операції кесаревого розтину за допомогою зинацефу.

Зважаючи на важливу роль у патогенезі інфекційних ускладнень у породіль порушень мікробіоценозу піхви, а також імунореактивності організму, бажано, щоб профілактичний засіб поряд з антимікробним ефектом мав імуномодулюючі властивості і міг би застосовуватися інтравагінально. Оскільки санацію піхви доцільно проводити до операції кесаревого розтину, засіб, що використовується з профілактичною метою, повинен бути абсолютно нешкідливим для плода, не мати тератогених, ембріотоксичних і мутагенних властивостей. Таким вимогам відповідає недавно синтезований препарат флуренізид (Ю.А. Аль-Кудеймат, 1995). У літературі немає повідомлень про можливість профілактичного використання флуренізиду з метою попередження інфекційних ускладнень після операції кесаревого розтину.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Напрямок дисертаційної роботи тісно пов’язаний з плановою науковою роботою кафедри аку-шер-ства та гінекології Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Гор-бачевського “Застосування ентеросорбентів, імуномодуляторів та гепатопротек-торів в акушерстві, гінекології та ендокринній хірургії” (№ державної реєстрації - 0100U005049). Автор брала безпосередню участь у виконанні науково-дослідної роботи кафедри, зокрема нею проведені дослідження ефективності імуномодуляторів при гнійно-запальних захворюваннях у породіль.

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи було знизити частоту і тяжкість гнійно-запальних ускладнень після операції кесаревого розтину шляхом превентивного застосування флуренізиду у формі піхвових свічок та раціональної антибіотикопрофілактики зинацефом.

Відповідно до мети було визначено такі основні задачі дослідження:

- дослідити вплив флуренізиду у формі піхвових свічок на стан мікробіоценозу вагіни у жінок групи ризику виникнення гнійно-запальних ускладнень після операції кесаревого розтину;

- дослідити антиоксидні властивості флуренізиду і можливість попередження за його допомогою порушень процесів ліпопероксидації і функціонального стану системи антиоксидного захисту в організмі жінок групи інфекційного ризику після операції кесаревого розтину;

- вивчити можливість запобігання змінам імунореактивності організму жінок після операції кесаревого розтину за допомогою передопераційного інтравагінального застосування флуренізиду;

- дослідити вплив раціональної антибіотикопрофілактики зинацефом на видовий склад мікрофлори піхви і частоту висівання мікроорганізмів, активність вільнорадикальних реакцій, функціональний стан антиоксидної та імунної систем у жінок з факторами інфекційного ризику після операції кесаревого розтину;

- обгрунтувати доцільність застосування з метою профілактики гнійно-запальних ускладнень після операції кесаревого розтину комбінації флуренізиду і зинацефу.

Об’єкт дослідження. Гнійно-запальні ускладнення після операції кесаревого розтину у жінок групи інфекційного ризику.

Предмет дослідження. Профілактика порушень мікробіоценозу піхви, окислювальних процесів, функціонального стану антиоксидної та імунної систем організму жінок після операції кесаревого розтину.

Методи дослідження. Мікробіоценоз піхви вивчався за допомогою бактеріоскопічних і бактеріологічних методів дослідження. Активність вільнорадикальних реакцій досліджувалася за допомогою методу хемілюмінесценції. Функціональний стан антиоксидної системи оцінювали за активністю каталази, вмістом церулоплазміну і відновленого глутатіону. Імунореактивність організму оцінювали за вмістом в крові Т- і В-лімфоцитів та їх підфракцій, імуноглобулінів різних класів, циркулюючих імунних комплексів, лізоциму та активністю комплементу.

Наукова новизна одержаних результатів. Основні результати роботи отримано вперше. Вперше теоретично обгрунтована доцільність і клінічно доведена ефективність застосування флуренізиду з метою профілактики гнійно-запальних ускладнень після операції кесаревого розтину. Одержано нові дані про вплив флуренізиду на мікробіоценоз піхви та імунорезистентність організму. Вперше всебічно досліджено механізми антиоксидного ефекту N-(9-флуореніліден)-N’-ізонікотиногідразиду (флуренізиду) і показано його ефективність у плані попередження порушень рівноваги між активністю окислювальних процесів і станом системи антиоксидного захисту у породіль після операції кесаревого розтину.

Вперше комплексно досліджено вплив інтраопераційної раціональної антибіотикопрофілактики зинацефом на стан мікрофлори родових шляхів і фундаментальні біохімічні та імунологічні процеси в організмі (реакції вільнорадикального окислення, функціонування захисних систем організму), порушення яких відіграють важливу роль у патогенезі інфекційних післяопераційних ускладнень у породіль.

Вперше запропоновано та науково обгрунтовано на основі інтегральних досліджень стану мікробіоценозу піхви, окислювальних процесів, антиоксидної та імунної систем метод профілактики гнійно-запальних ускладнень після операції кесаревого розтину за допомогою флуренізиду і зинацефу.

Практичне значення роботи. Отримані дані розширили існуючі уявлення про закономірності порушень біохімічних та імунологічних процесів, які відіграють важливу роль у патогенезі септичних ускладнень після операції кесаревого розтину, що відкриває перспективи для розробки методів цілеспрямованої профілактики та лікування таких ускладнень.

Оцінка інтенсивності окислювальних процесів у плазмі крові з наступним аналізом отриманих результатів перспективна в плані підвищення ефективності і надійності діагностики ступеня тяжкості інфекційних ускладнень та контролю за ефективністю лікувальних заходів.

Для наукового обгрунтування ензимодіагностики післяопераційних запальних захворювань важливе значення мають встановлені закономірності змін активності і вмісту ферментів системи антиоксидного захисту в плазмі крові.

В результаті проведених досліджень виявлені нові властивості препарату флуренізиду, що відкриває перспективи для пошуку шляхів його використання як антиоксиданта.

Отримані в роботі результати дозволяють науково обгрунтувати доцільність інтраопераційного введення зинацефу з метою попередження септичних ускладнень після операції кесаревого розтину, що створює передумови для подальшої розробки і вдосконалення способів проведення раціональної антибіотикопрофілактики.

На основі результатів проведених досліджень пропонується ефективний спосіб профілактики гнійно-запальних захворювань після операції кесаревого розтину у жінок з факторами інфекційного ризику, який полягає у поєднаному використанні флуренізиду (інтравагінально перед операцією) і зинацефу (парентерально під час операції). Застосування цього способу призводить до поліпшення показників мікробіоценозу родових шляхів породіль, ліпопероксидації, функціонального стану захисних систем організму, що позитивно відображається на клінічному стані жінок (зменшується кількість і тяжкість післяпологових ускладнень, тривалість лихоманки в післяопераційному періоді, на (2,9+0,8) дня зменшується середня тривалість перебування породіллі в стаціонарі.

Методика профілактики післяпологових гнійно-запальних захворювань упроваджена в практику міського клінічного пологового будинку м. Тернополя, міського пологового будинку №1 м. Рівне, Шумської ЦРЛ, Козівської ЦРЛ, Борщівської ЦРЛ, Підволочиської ЦРЛ, Заліщицької ЦРЛ, Чортківської ЦРЛ, Теребовлянської ЦРЛ.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснила планування, облік, статистичну обробку цифрових даних, аналіз отриманих результатів проведених клінічних спостережень, розробку основних положень та висновків. Дисертантом самостійно розроблена методика профілактики гнійно-запальних ускладнень кесаревого розтину у породіль. Мікробіологічні дослідження виконані з допомогою співробітників міської санітарно-епідеміологічної станції м. Тернополя, імунологічні дослідження – з допомогою співробітників консультативно-лікувального центру Тернопільської медакадемії, хемілюмінесцентні методи дослідження – з допомогою співробітників кафедри медичної хімії Тернопільської медакадемії.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались на VIIІ Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (Львів, 2000), ІІІ Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1999); ІV Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2000), обласних науково-практичних конференціях “Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 1999, 2000), засіданнях Тернопільського обласного товариства акушер-гінекологів (1999), Рівненського обласного товариства акушер-гінекологів (1998), спільному засіданні кафедр акушерства і гінекології медичного факультету та ФУЛ Тернопільської медакадемії (1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 робіт, з них 5 статей - у наукових фахових журналах, 2 роботи – у збірниках наукових праць і 2 роботи – в матеріалах конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 171 сторінці і складається із вступу, восьми розділів, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (всього 333 найменування) і додатків. Робота ілюстрована 24 таблицями, що займають 14 сторінок, і 9 рисунками, що займають 3 сторінки. 9 додатків займають 9 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Всього обстежено 120 породіль, родорозрішених операцією кесаревого розтину. Всі жінки були поділені на 5 груп: І (контрольна) - жінки, які не мали факторів ризику виникнення інфекційних ускладнень; ІІ - жінки з факторами інфекційного ризику, які отримували традиційну профілактику післяпологових гнійно-запальних ускладнень; ІІІ група - жінки з факторами інфекційного ризику, яким поряд з традиційним лікуванням призначався флуренізид; ІV група - жінки з факторами ризику, яким проводилася профілактика антибіотиком зинацефом; V група - пацієнтки з факторами ризику, яким проводилася комплексна профілактика за допомогою флуренізиду і зинацефу. Флуренізид вводили інтравагінально по 0,1 г протягом 5 днів перед операцією кесаревого розтину у формі піхвових свічок. Зинацеф вводили за такою схемою: 1,5 г антибіотика внутрішньовенно зразу ж після вилучення плоду і перетиснення пуповини, 750 мг – через 8 год після операції, 750 мг – через 16 год після операції.

При поступленні жінок в стаціонар вивчали анамнез, здійснювали об’єктивне обстеження за органами і системами, включаючи внутрішнє акушерське дослідження. Всім пацієнткам проводили загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі. Загальноклінічні аналізи робили при поступленні жінок в клініку, в динаміці лікування і перед випискою.

Для спеціальних аналізів (дослідження імунного статусу, активності окислювальних процесів) у жінок зранку натще брали 8-10 мл крові з ліктьової вени. Плазму отримували шляхом центрифугування гепаринізованої крові протягом 20 хв при швидкості 3000 обертів за хв. Жінок обстежували при поступленні в стаціонар, на 1-2, 5-6 і 9-10 доби післяопераційного періоду.

Бактеріологічні обстеження включали виділення і ідентифікацію культур мікроорганізмів слизової піхви, а також якісний облік мікрофлори. Забір матеріалу проводили за допомогою стандартної петлі із слизової вагіни в пробірку з 5 мл фізіологічного розчину. Отриманий матеріал засівали на поживні середовища: 5 % кров’яний м’ясо-пептонний агар, на середовище збагачення - м’ясо-пептонний бульйон з 1 % розчином глюкози, середовище Ендо, простий живильний агар, середовище Сабуро. Посіви ставили в термостат при температурі 37 оС на 18-24 год, потім виділяли чисті культури з наступною їх ідентифікацією.

Про активність вільнорадикальних процесів в плазмі крові жінок судили за iнтенсивністю хемiлюмiнесценцiї (ХЛ). За допомогою квантометричної установки, детектором в якiй служив фотоелектронний помножувач ФЕП-39А. Визначали такі параметри: інтенсивнiсть спонтанної ХЛ; свiтлосуму ініційованої перекисом водню ХЛ; амплiтуду спалаху ініційованої ХЛ; коефiцiєнт стимулювання ХЛ перекисом водню (В.А. Веселовский, 1987; А.К. Журавлев, М.П. Шерстнев, 1985).

Активнiсть каталази (КТ) визначали фотоколориметричним методом за інтенсивністю забарвленого комплексу, що утворюється при взаємодії перекису водню утворювати з молiбдатом амонiю (М.А. Королюк та ін., 1988). Про рiвень церулоплазмiну (ЦП) судили за кількістю забарвлених продуктiв, що утворюються при окисленні п-фенiлендиамiну в присутностi церулоплазмiну (В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1982). Вміст вiдновленого глутатiону (ГSH) визначали за кількістю тiонiтрофенильного анiону, що утворюється при взаємодiї 5,5'-дитiобiс(2-нiтробензойної)кислоти (реактив Елмана) з вiльними SН-групами вiдновленого глутатiону (G.L. Ellman, 1959).

Лімфоцити виділяли з гепаранізованої крові центрифугуванням на градієнті фікол-верографіну. Принцип методу визначення вмісту Т-лімфоцитів грунтувався на їх здатності, завдяки наявності на їх поверхні відповідних рецепторів, адсорбувати еритроцити барана з утворенням розеток (Ю.А. Гриневич, Л.Я. Каменец, 1986). Субпопуляції Т-лімфоцитів досліджувалися за допомогою тесту чутливості до теофіліну (Ю.А. Гриневич, Л.Я. Каменец, 1986). Для визначення кількості В-лімфоцитів у крові жінок використали метод спонтанного розеткоутворення з еритроцитами мишей (Ю.А. Гриневич, Л.Я. Каменец, 1986). Кількість імуноглобулінів класів А, М і G визначали шляхом фракціонування білків сироватки крові органічними розчинниками і буферними розчинами, а рівень циркулюючих імунних комплексів у сироватці крові - преципітацією їх розчином поліетиленгліколю-6000 (Е.Ф. Чернушенко, Л.С. Когосова, 1978).

Про функціональний стан неспецифічного імунного захисту організму судили за титром комплементу і вмістом лізоциму в сироватці крові. Про активність комплементу судили за гемолізом сенсибілізованих еритроцитів у присутності комплементу, а метод визначення вмісту лізоциму в сироватці крові грунтувався на специфічному ферментному лізисі еталонного штаму мікрокока Micrococcus lysodeicticus досліджуваною сироваткою (А.С. Козлюк, 1987).

Результати досліджень піддавали статистичному аналізу (Е.В. Гублер, 1978). Достовірність отриманих результатів визначали, використовуючи критерій Стьюдента. Зміни вважали достовірними при р < 0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. За даними соматичного та акушерсько-гінекологічного анамнезів, перебiгом вагiтностi, показами та методом родорозрiшення, ступенем ризику виникнення гнійно-запальних ускладнень у пiсляоперацiйному перiодi ІІ–V групи жінок були рівноцінними. Основними факторами ризику виникнення інфекційних ускладнень у післяпологовому періоді були запальні захворювання геніталій, органів дихання, сечовидільної системи, обтяжений акушерський анамнез, пізні гестози, анемія. Жінки І групи не мали згаданих факторів ризику, окрім легкого ступеня анемії.

Результати бактеріологічних досліджень показали, що існує істотна різниця у характері бактеріального засівання слизової оболонки вагіни між вагітними без факторів ризику виникнення септичних ускладнень і вагітними з факторами інфекційного ризику. Зокрема, у жінок груп інфекційного ризику значно ширшим був видовий спектр мікроорганізмів статевих шляхів, в основному за рахунок грам-негативних і грам-позитивних аеробних і анаеробних бактерій, таких як золотистий стафілокок, пептокок, пептострептокок, клебсієла, протей, ентеробактер, ентерокок, бактероїд. Важливо є те, що переважна кількість мікроорганізмів у жінок групи підвищеного ризику зустрічалася в асоціаціях, в той час як у вагітних І групи мікроорганізми значно частіше виділялися в монокультурі. У вагітних з факторами інфекційного ризику, порівняно з контролем, відмічено також зниження частоти висівання лактобацил.

Як у жінок, які не мали факторів ризику виникнення гнійно-запальних ускладнень, так і у жінок з такими факторами найбільший ступінь бактеріального обсіменіння у післяопераційному періоді спостерігався на 1-2 доби пуерперію. За частотою виділення мікрофлори і переважанням асоціативних форм на першому місці знаходилися породіллі з факторами інфекційного ризику, які лікувалися традиційними засобами. Профілактика флуренізидом призвела до звуження видового спектру мікроорганізмів і зменшення частоти їх виділення. У жінок, ІІІ групи не виділено клебсієл, бактероїдів, протея, значно рідше, порівняно з ІІ групою, виділялася кишкова паличка і золотистий стафілокок, зменшилася частота висівання анаеробної мікрофлори. Частота виділення лактобацил у жінок, яким вводили флуренізид, була хоча і меншою, ніж у контролі, але вищою, порівняно з аналогічним показником у жінок ІІ групи. У 2,3 рази під впливом флуренізиду, порівняно з доопераційним періодом, збільшилась частота висівання мікрофлори в монокультурі.

Цікаво було дослідити також вплив антибіотика зинацефу на стан мікробіоценозу піхви породіль у динаміці післяопераційного періоду. Виявилося, що введення 1,5 г препарату під час операції і по 750 мг через 8 і 16 год після операції, як і у випадку з флуренізидом, призвело до звуження спектра висіяної мікрофлори і зменшення частоти висівання. Зокрема, мікроорганізми висівалися в монокультурі у 70,8 % випадків, хоча цей показник і був дещо меншим від аналогічного у жінок, яким проводилася санація піхви флуренізидом (76,9 %). В той же час у жінок, яким проводилася профілактика загальноприйнятими методами, бактерії в монокультурі у цей термін дослідження висівалися лише в 30,8 % випадків. Як і у жінок ІІІ групи, в результаті введення зинацефу не висівалися клебсієла і протей. Не висівався також золотистий стафілокок, тоді як у жінок, яким проводилася профілактика флуренізидом, такі випадки мали місце у 3,8 %. Негативним наслідком дії зинацефу було підвищення частоти висівання грибів роду Кандіда, порівняно з аналогічним показником у пацієнток І, ІІ і ІІІ груп. Частота висівання лактобацил у породіль, яким вводили зинацеф, була в 2,5 рази більшою, ніж у жінок, яким профілактика зинацефом не проводилася, але в 1,5 і 1,2 рази меншою, ніж відповідно у жінок контрольної і ІІІ груп.

Отже, як санація піхви перед операцією за допомогою флуренізиду, так і превентивне парентеральне введення антибіотика зинацефу призвели до поліпшення показників мікробіоценозу вагіни на 1-2 доби після операції кесаревого розтину, проте частота висівання мікрофлори і її видовий склад все ще суттєво відрізнялися від відповідних показників контрольної групи. Беручи до уваги цей факт, а також те, що одні мікроорганізми виявилися більш чутливими до флуренізиду, а інші – до зинацефу, доцільно було дослідити вплив комбінованої дії даних препаратів. Виявилося, що у жінок з поєднаним призначенням препаратів вже на 1-2 доби після операції показники мікробіоценозу піхви наближалися до таких контролю. Зокрема, не було висіяно ні в одному випадку золотистого стафілокока, клебсієли, протея, бактероїда. Порівняно з жінками, яким препарати вводилися окремо, мікроорганізми частіше висівалися у монокультурі. Лактобацили були висіяні частіше порівняно з породіллями ІІ, ІІІ і ІV груп, але все таки ще рідше, ніж у жінок І групи. Важливим є той факт, що гриби роду Кандіда у жінок V групи висівалися рідше, порівняно з групою породіль, яким вводився тільки зинацеф. Можливо, що це є наслідком позитивного ефекту флуренізиду, оскільки останньому притаманні імунотропні властивості.

З 5-6 доби післяопераційного періоду спостерігалася тенденція до очищення вагіни від умовно-патогенної флори у всіх групах жінок. У породіль контрольної групи цей процес відбувався інтенсивніше, порівняно з жінками ІІ, ІІІ і ІV груп. У жінок, яким проводилася комплексна профілактика показники стану мікробіоценозу вагіни наближалися до аналогічних параметрів жінок контрольної групи, хоча мікрофлора в монокультурі, порівняно з контролем, висівалася все ще рідше.

Процес очищення пологових шляхів продовжувався на 9-10 доби післяопераційного періоду. В цей термін у жінок без інфекційного ризику і у жінок, яким проводилася комбінована профілактика, всі мікроорганізми виділялися у монокультурі. У породіль ІІІ і IV груп частота асоціативних форм становила відповідно лише 3,8 і 8,4 %, у той же час у жінок, яким спеціальна профілактика не проводилася, цей показник склав 61,5 %. Спектр висіяної мікрофлори у породіль всіх груп був вужчим, порівняно з попередніми термінами дослідження. Найбільше видовий склад мікроорганізмів наближався до контролю у породіль, яким проводилася комбінована профілактика. Зокрема, якщо у жінок, яким препарати вводилися окремо, висівалися пептокок і кишкова паличка, то у породіль V групи росту даних мікроорганізмів не відмічено, а епідермальний стафілокок висівався з меншою частотою.

Таким чином, під впливом профілактики гнійно-запальних ускладнень після операції кесаревого розтину у жінок з факторами інфекційного ризику за допомогою флуренізиду і зинацефу здійснюється формування нормального біоценозу піхви у післяопераційному періоді. Ефект від комплексного застосування даних засобів є більш вираженим, ніж при введенні кожного з них окремо.

Відомо, що важливою ланкою патогенезу запальних захворювань жіночих статевих органів є активацiя процесiв лiпопероксидацiї. Тому доцільно було дослідити вплив запропонованої нами превентивної терапії на інтенсивність вільнорадикальних реакцій в організмі породіль у післяопераційному періоді. Результати досліджень показали, що до операції суттєвої різниці між інтенсивністю процесів ліпопероксидації у вагітних без факторів інфекційного ризику і з такими не було (інтенсивність спонтанної ХЛ плазми крові І групи жінок становила (380,0+18,2) імп./10 с, ІІ - (405,1+25,4) імп./10 с). У післяопераційний період інтенсивність спонтанного надслабкого світіння плазми крові всіх груп жінок різко зростала. Це, очевидно, пов’язано із післяопераційною інтоксикацією організму. Причому, якщо у жінок І, ІV і V груп показники спонтанної ХЛ були достовірно вищими порівняно з передопераційним періодом тільки на 1-2 добу дослідження, то у породіль ІІ і ІІІ груп активність вільнорадикальних реакцій трималася достовірно підвищеною протягом 6-и днів після операції. Це може бути зумовлено часом введення препаратів: флуренізид призначався у передопераційному періоді, а зинацеф – інтраопераційно і протягом перших 16 год після операції.

Необхідно зазначити, що інтенсивність процесів ПОЛ на 5-6 доби після операції у породіль, яким вводили окремо флуренізид чи зинацеф, була достовірно нижчою, порівняно з аналогічним показником у відповідний термін у породіль ІІ групи. Ще в більшому ступені запобігало активації ліпопероксидних процесів поєднане застосування препаратів – у породіль V групи величина спонтанної ХЛ плазми крові була достовірно нижчою від такої жінок ІІ групи як на 1-2, так і на 5-6 доби дослідження. Крім того, активність ПОЛ у породіль V групи на 1-2 доби після операції була статистично значуще меншою, порівняно з такою у відповідний термін у жінок, яким препарати вводились окремо.

На 9-10 доби післяопераційного періоду середній показник інтенсивності спонтанної ХЛ плазми крові породіль всіх груп практично наближався до передопераційного рівня. Проте, у жінок з ускладненнями післяопераційного періоду, особливо з ендометритом, активність вільнорадикальних реакцій в плазмі крові була достовірно вищою, порівняно з породіллями з нормальним перебігом пуерперію.

Активація реакцій ліпопероксидації при запальних процесах може бути наслідком не тільки посиленого утворення вільних радикалів, але й зменшення вмісту в крові компонентів системи антиоксидного захисту. На користь цього свідчать і отримані нами результати суттєвого підвищення світлосуми ХЛ плазми крові в післяопераційний період у жінок усіх груп і, особливо, у породіль ІІ групи. У жінок з факторами ризику, які лікувалися загальноприйнятими методами, світлосума ХЛ в післяопераційному періоді трималася достовірно вищою, порівняно з відповідним показником до операції (285,4+25,1 (х 103 імп./200 с)) протягом всіх трьох термінів дослідження, тоді як у породіль, яким призначали окремо флуренізид або зинацеф, величина світлосуми ХЛ була достовірно вищою від такої до операції протягом 6-и днів пуерперію, а у породіль з комбінованим застосуванням препаратів – тільки на 1-2 доби після операції. Найкращого ефекту вдалося досягнути при поєднаному застосуванні препаратів.

У результаті проведених нами досліджень виявлено, що ще до операції кесаревого розтину в плазмі крові жінок з факторами ризику виникнення гнійно-запальних ускладнень функціональний стан антиоксидної системи був пригніченим. Активність КТ у плазмі вагітних ІІ-V груп у передопераційний період була достовірно нижчою, порівняно з контролем ((0,25+0,007) мкат/л). Операція кесаревого розтину ще більше підсилила ці негативні зміни. Навіть у породіль, які не мали передумов до виникнення гнійно-септичних захворювань, активність КТ в післяопераційному періоді суттєво знижувалася. Ще в більшому ступені цей показник пригнічувався у жінок з факторами інфекційного ризику. Подібна закономірність спостерігалася і з боку вмісту церулоплазміну і відновленого глутатіону в плазмі крові. Отже, у жінок з факторами ризику виникнення інфекційних ускладнень має місце пригнічення функціонального стану антиоксидної системи, яке особливо загострюється після операції кесаревого розтину. Механізм такого пригнічення, очевидно, полягає у посиленому витрачанні компонентів АОС на нейтралізацію вільних радикалів та перекисів, які утворюються у підвищеній кількості при запальних процесах в організмі та післяопераційній інтоксикації.

Профілактичне застосування флуренізиду в передопераційному періоді та інтраопераційне введення антибіотика зинацефу супроводжувалося частковою нормалізацією порушеного функціонального стану системи антиоксидного захисту. Зокрема, окреме введення препаратів призвело до достовірного підвищення активності КТ на 9-10 доби післяопераційного періоду. Під впливом комбінованої профілактики даний показник достовірно збільшувався у всі терміни дослідження, порівняно з ІІ групою породіль. Спостерігалася загальна тенденція до підвищення показників вмісту ЦП під впливом проведеної профілактики як за допомогою комбінації флуренізиду і зинацефу, так при окремому їх введенні, проте зміни виявилися статистично недостовірними. У результаті профілактичного застосування флуренізиду вміст відновленого глутатіону на 5-6 доби після операції був достовірно вищим від такого у породіль, яким проводилася традиційна профілактика. Така сама ситуація спостерігалася і при проведенні профілактики зинацефом.

Таким чином, профілактика флуренізидом і зинацефом гнійно-запальних ускладнень після операції кесаревого розтину у породіль з факторами інфекційного ризику позитивно відображається на перебігу окислювальних реакцій і функціональному стані антиоксидної системи в післяопераційному періоді. Зважаючи, на важливість порушення балансу ПОЛ/АОС у патогенезі післяпологових запальних ускладнень, можна вважати запропоновану превентивну терапію не тільки етіологічно, але й патогенетично обгрунтованою.

Позитивний ефект препаратів на процеси ПОЛ, очевидно, зумовлений їх антимікробним ефектом. Проте, беручи до уваги хімічну будову флуренізиду, а саме наявність групи ОН, атом водню у якій є лабільним, можна припустити, що флуренізиду притаманні безпосередні антиоксидні властивості. Тому ми дослідили механізм антиоксидної дії препарату in vitro на різних модельних системах. Виявилося, що флуренізид здатний ефективно пригнічувати процеси ліпопероксидації, що відбуваються при інкубації фосфоліпідів. Нами встановлена оптимальна концентрація препарату з точки зору його антиоксидної активності, яка знаходилася в межах 0,5–1,0 ммоль/л. Для детальнішого вивчення механізму дії флуренізиду, для того, щоб дослідити на якій стадії препарат блокує ланцюг ПОЛ, ми використали хемілюмінесцентну модель вільнорадикального окислення. Виявилося, що флуренізид здатний ефективно гасити вільні радикали, що утворюються при розкладанні перекису водню пероксидазою хріну. Проте, не виключено, що антиоксидний і антирадикальний ефекти флуренізиду зумовлені його здатністю зв’язувати іони металів змінної валентності. Ми провели ще одну серію дослідів, в якій вивчали вплив препарату на автоокислення гідрохінону в хінон у присутності ЕДТА, який здатний утворювати комплекси з іонами металів. Ця реакція відбувається за механізмами, опосередкованими супероксидними аніонами. Виявлено, що флуренізид здатний пригнічувати утворення хінону. Оскільки антиоксидний ефект препарату проявлявся в середовищі, де іони металів були попередньо хелатовані ЕДТА, то можливість антиоксидної дії флуренізиду внаслідок зв’язування іонів металів змінної валентності можна виключити. Необхідно зазначити, що антиоксидний ефект на даній моделі проявився значно слабше, ніж на попередніх. Тому можна припустити, що флуренізид суттєво гасить такі радикали, як ОН., НО2. тощо і лише незначною мірою радикали О2-. Можливо, що флуренізид здатний безпосередньо взаємодіяти з радикальними формами кисню утворюючи при цьому малоактивний радикал препарату, в результаті чого ланцюг окислення обривається: ФН + R. Ф. + RH.

Доцільно було вивчити можливість запобігання змінам з боку імунної системи за допомогою профілактичного введення флуренізиду і зинацефу. Нами виявлено, що ще до операції у вагітних з факторами ризику спостерігалося зниження відносної кількості загальних Т-лімфоцитів, а також теофілінрезистентних клітин, тоді як кількість теофілінчутливих лімфоцитів і В-лімфоцитів достовірно не змінювалася.

Операція кесаревого розтину призвела до суттєвих змін відносного вмісту лімфоцитів у крові породіль. Навіть у жінок без факторів інфекційного ризику зафіксовано достовірне зменшення кількості В-лімфоцитів, загальних і теофілінрезистентних Т-лімфоцитів, а вміст теофілінчутливих і 0-лімфоцитів при цьому зростав. У породіль групи підвищеного ризику виникнення септичних ускладнень негативні зміни з боку клітинного імунітету в післяопераційному періоді були виражені в значно більшому ступені і тривали довший період часу.

Як передопераційна санація піхви флуренізидом, так і превентивне застосування зинацефу частково попереджували зниження відносної кількості загальних Т-лімфоцитів і теофілінрезистентних клітин, і збільшення відносного вмісту ТТФЧ і 0-лімфоцитів. Позитивний ефект флуренізиду і зинацефу позначився також і на кількості В-лімфоцитів у крові породіль групи ризику. Необхідно зазначити, що якщо на Т-систему імунітету вплив обох препаратів був приблизно одинаковим, то на В-ланку імунної системи більш позитивно впливав флуренізид. Комбіноване застосування препаратів призвело до нормалізації показників вмісту Т- і В-лімфоцитів у більшому ступені, ніж їх окреме введення.

У вагітних з передумовами виникнення гнійно-запальних ускладнень до операції спостерігалися також зміни з боку імуноглобулінів різних класів. Порівняно з контролем ((12,51+0,45) г/л), в плазмі крові пацієнток ІІ-V груп достовірно знижувався вміст імуноглобулінів класу G, при цьому кількість циркулюючих імунних комплексів у жінок ІІ і IV групи була достовірно більшою, ніж у контролі ((56,30+2,10) од.). Операція кесаревого розтину призвела до виражених змін з боку гуморального імунітету, і ступінь цих змін був більш суттєвим у жінок групи ризику. Зокрема, вміст Ig G в плазмі крові жінок ІІ групи був достовірно меншим порівняно з передопераційним рівнем протягом всього післяопераційного періоду. Подібні зміни спостерігалися і з боку імуноглобулінів класу А. Вміст ЦІК, навпаки, підвищувався у всі терміни дослідження після операції. Це, очевидно, було наслідком деструкції тканин під час операції, а також післяопераційної інтоксикації, в результаті чого в організмі з’являється велика кількість антигенів.

Профілактичне застосування флуренізиду жінкам з факторами ризику виникнення гнійно-запальних ускладнень позитивно відобразилося на показниках вмісту Ig G в плазмі крові (зафіксовано достовірно більший їх вміст протягом 6-и діб після операції, порівняно з ІІ групою породіль). Внаслідок проведеної превентивної терапії зинацефом спостерігалося лише незначне поліпшення деяких показників гуморальної ланки імунної системи. Зокрема, якщо профілактика флуренізидом призвела до достовірного поліпшення показників Ig G на 1-2 і 5-6 доби після операції, то введення зинацефу статистично значуще покращило даний показник лише на 9-10 доби. Найкращого результату вдалося досягти при поєднаному застосуванні флуренізиду і зинацефу. У цьому випадку коцентрація Ig G протягом 6-и днів була достовірно вищою від такої як у жінок, яким проводилася профілактика окремо флуренізидом, так і породіль, яким вводили тільки зинацеф.

Ми також вивчали стан неспецифічного імунітету. Виявилося, що активність комплементу і вміст лізоциму у плазмі крові жінок груп підвищеного ризику були ще до операції достовірно нижчими, порівняно з контрольною групою вагітних, у якої дані показники становили відповідно (266,3+16,3) СН50 і (9,55+0,40) мг/л. Оперативне втручання ще більше посилювало негативні зміни. Дещо попереджувало падіння активності комплементу і вмісту лізоциму профілактичне застосування флуренізиду або зинацефу. В обох випадках на 5-6 доби після операції обидва показники були достовірно вищими, порівняно з такими у жінок, яким проводилася традиційна профілактика. Комбінована профілактика септичних ускладнень також позитивно впливала на стан неспецифічного імунітету, ефект від застосування комбінації засобів був кращим, порівняно з таким від застосування флуренізиду чи зинацефу окремо, проте виявився статистично незначущим.

Таким чином, як в результаті передопераційного інтравагінального застосування флуренізиду, так і внаслідок раціональної антибіотикопрофілактики зинацефом відбувається поліпшення функціонування клітинної і гуморальної ланок імунної системи, а також стану неспецифічного імунного захисту у породіль з факторами інфекційного ризику. Це може бути пов’язане з антибактеріальними властивостями даних середників. Пригнічення діяльності етіологічного чинника запального процесу попереджує або зменшує загальну інтоксикацію організму породіль, знижує навантаження на систему імунітету, що неминуче позитивно відобразиться на її функціонуванні. Також відомо, що за умов запального процесу в цитоплазму клітин і в кров виходить велика кількість гідролітичних ферментів (катепсинів, протеаз, фосфоліпаз), які сприяють деструкції тканин і змінам фізико-хімічних властивостей білків. Перекисну деградацію макромолекул білкової природи можуть зумовлювати також вільні радикали, які в підвищеній кількості утворюються при запаленні. Всі ці процеси створюють передумови для виникненння аутоімунних реакцій і появи протиорганних антитіл. Очевидно, що вищеназвані причини і зумовили зареєстроване нами достовірне підвищення у плазмі крові породіль з факторами ризику вмісту циркулюючих імунних комплексів і патологічні зміни з боку інших показників імунної системи. Тому зрозуміло, що попередження чи зменшення активності запального процесу в результаті профілактичного застосування флуренізиду чи зинацефу призводить до позитивних змін показників імунної системи.

У ряді випадків ефект від застосування флуренізиду виявився більш вираженим, ніж від використання зинацефу. Можливо, що це є наслідком прямої антиоксидної та імунотропної дії флуренізиду. Зменшення під впливом даного препарату кількості вільних радикалів попереджує деструкцію біомембран, у тому числі і мембран імунокомпетентних клітин, деградацію білкових макромолекул, що і сприяє нормалізації імунних реакцій. Крім того складний імуномодулюючий ефект флуренізиду безпосередньо відобразиться на функціонуванні системи імунітету.

Враховуючи показані механізми позитивного ефекту флуренізиду і зинацефу на патогенез гнійно-септичних ускладнень після операції кесаревого розтину зрозумілим є їх сприятливий вплив на клінічний перебіг післяопераційного періоду у породіль групи інфекційного ризику. Зокрема, під впливом даних чинників зменшилася кількість і тяжкість післяпологових ускладнень, збільшилася кількість випадків перебігу післяопераційного періоду без підвищення температури, знизилася середня тривалість лихоманки в післяопераційному періоді, що призвело до достовірного зменшення середньої тривалості перебування породіль у стаціонарі. Найкращого клінічного ефекту вдалося досягти при поєднаному застосуванні флуренізиду і зинацефу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що виявляється в розробці нового методу профілактики гнійно-запальних ускладнень у жінок з факторами інфекційного ризику після операції кесаревого розтину за допомогою комбінованого застосування флуренізиду і зинацефу. Ця наукова проблема вирішена шляхом вивчення впливу флуренізиду і зинацефу на комплекс клініко-лабораторних показників (показники загальноклінічних досліджень, стану мікробіоценозу піхви, окислювальних процесів, антиоксидної та імунної систем) у жінок з факторами ризику виникнення септичних ускладнень після операції кесаревого розтину. Прикладне призначення наукової задачі - знизити частоту і тяжкість гнійно-запальних ускладнень після операції кесаревого розтину у жінок з факторами інфекційного ризику.

У результаті вирішення наукової задачі зроблено наступні теоретичні і прикладні висновки:

1. У вагітних, які мають ризик виникнення гнійно-запальних ускладнень, спостерігається пригнічення антиоксидної та імунної систем, висока частота засівання слизової піхви умовно-патогенною флорою з переважанням асоціативних форм і суттєвий дефіцит лактобацил.

2. Після операції кесаревого розтину мають місце різкий дисбаланс між активністю вільнорадикальних реакцій і функціонуванням системи антиоксидного захисту плазми крові, а також суттєві порушення імунного статусу організму (зменшується кількість Т- і В-лімфоцитів, теофілінрезистентних лімфоцитів, збільшується вміст теофілінчутливих клітин, відбувається пригнічення гуморальної ланки імунної системи і неспецифічного імунітету). Ступінь таких порушень більше виражений у жінок, які мають передумови до виникнення гнійно-запальних ускладнень.

3. Профілактичне інтравагінальне застосування флуренізиду у жінок з факторами ризику виникнення гнійно-запальних ускладнень призводить до часткової нормалізації показників інтенсивності окислювальних процесів і функціонального стану системи антиоксидного захисту, що може бути пов’язано з тим, що даному препарату притаманні антиоксидні властивості, які зумовлені наявністю в його молекулі гідроксильної групи, що здатна віддавати атом водню. Найбільш ймовірний механізм антиоксидного ефекту препарату полягає в його здатності перехоплювати вільні радикали і виводити їх із сфери реакції за схемою: ФН + R. Ф. + RH.

4. Профілактичне застосування флуренізиду у вигляді вагінальних свічок жінкам з факторами інфекційного ризику призводить у післяопераційному періоді до часткової нормалізації показників клітинного імунітету, вмісту імуноглобулінів G і неспецифічного імунного захисту, а також сприяє зменшенню обсіменіння піхви умовно-патогенною мікрофлорою поряд із збільшенням частоти виявлення лактобацил.

5. Превентивне інтраопераційне введення антибіотика зинацефу частково запобігає активації процесів ліпопероксидації в плазмі крові породіль з факторами ризику