Міністерство охорони здоров'я України

Вінницький державний медичний університет ім. М.І.Пирогова

КОЗИЦЬКА

Ірина Юріївна

УДК: 618.146Ї002Ї085.357Ї071Ї091.8

КЛІНІКО-ПАТОМОРФОЛОГІЧНІ КРИТЕРІЇ ОПТИМІЗАЦІЇ

ГОРМОНАЛЬНОЇ ТЕРАПІЇ АДЕНОМІОЗУ МАТКИ

14.01.01 Ї акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Вінниця Ї 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького, МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, доцент

Пирогова Віра Іванівна

завідувач кафедри акушерства та гінекології

факультету післядипломної освіти лікарів та

провізорів Львівського державного медичного

університету ім. Данила Галицького

Офіційні опоненти: Ї доктор медичних наук. професор

Мазорчук Борис Федорович

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Вінницького державного медичного університету

ім.М.І.Пирогова МОЗ України

Ї доктор медичних наук, професор

Венцківський Борис Михайлович

Головний акушер-гінеколог МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Національного медичного університету

ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ)

Провідна установа Ї Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

АМН України, відділення ендокринної

гінекології (м.Київ)

Захист відбудеться "_27_"березня_ 2001 р. о_12_ год. на засіданні спеціалізованої вченої ради К 05.600.01 у Вінницькому державному медичному університеті ім. М.І.Пирогова МОЗ України (21018, Вінниця, вул. Пирогова, 56)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова (21018, Вінниця, вул. Пирогова, 56)

Автореферат розіслано "_21_"лютого_2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.м.н., доцент Покидько М.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ендометріоз належить до соціально значимих проблем сучасної медицини і займає одне з провідних місць в структурі гінекологічної захворюваності.

Внутрішній ендометріоз (аденоміоз) матки зустрічається з частотою від 7 до 53 % (Железнов Б.И., 1985; Баскаков В.П., 1990; Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Barbieri R.Z., 1990; Kennedy S.H., Mardon H.G., Barlow D.H., 1995 та інші) як у репродуктивному періоді, так і в періоді пери- та постменопаузи (Казаков Б.А. и соавт., 1998). Зростаюче медико-соціальне значення проблеми внутрішнього ендометріозу визначається не тільки його поширеністю, але й прогресуючим перебігом, впливом на репродуктивне здоровўя та якість життя жінок, нерідко пізньою діагностикою, що призводить до проведення обўємних оперативних втручань (Ищенко А.И., 1993, Є.В.Коханевич, 1998; Носенко О.М.,1999)

Незважаючи на значну кількість досліджень, присвячених різним аспектам генітального ендометріозу, до цього часу залишаються нез'ясованими та дискусійними не тільки багато аспектів етіології та патогенезу аденоміозу матки, але й особливостей клінічної картини в залежності від форми та стадії захворювання, інформативності методів діагностики, ефективності різних методів лікування тощо. В останні роки все частіше “внутрішній ендометріоз матки” розглядається як захворювання з особливою етіологією, клінікою, при якому діагностика, прогноз, профілактика, методи лікування мають суттєві особливості. Незважаючи на появу і впровадження в практику лікування ендометріозу різноманітних гормональних препаратів (гестагенів, антигонадотропінів, агоністів гонадотропін-рилізинг-гормонів), найбільш широко уживаними та доступними з огляду на соціально-економічний стан більшості пацієнтів залишаються прогестагени (Thomas T.J., Metter L., 1991; Luciano et al..,1988; Lindsay D.C., 1995; Shaw R.W.,1991).

При наявності значної кількості досліджень, які присвячені різним аспектам лікування внутрішнього ендометріозу матки, залишаються нез'ясованими питання порівняльної оцінки ефективності різних гестагенів в комплексному лікуванні аденоміозу, впливу їх на загальний стан хворих, динаміку гормональних змін, стан ендометріоїдних гетеротопій (Адамян Л.В.,1992; Адамян Л.В., Бобкова Н.В., 1995; Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Голота В.Я., Голота О.В., 1999).

Потребують подальшої розробки алгоритми застосування прогестагенів залежно від індивідуальних особливостей хворих, клініко-анатомічних характеристик аденоміозу матки, наявних гормональних та метаболічних порушень (Лещинский П.Т., 1991; Прилепская В.Н. и соавт., 1996; Прилепская В.Н., Тагиева, 1996; Shaw R.W.,1992).

Зв'язок роботи з науковими програмами. Дисертація виконана згідно з планом НДР Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України, є фрагментом комплексної теми "Сучасні аспекти діагностики, профілактики і лікування ендометріозу у жінок", № держреєстрації 0197U000744, шифр теми ІН 00.0001.96.

Мета дослідження - покращити ефективність лікування аденоміозу матки шляхом розробки алгоритмів лікування хворих залежно від клініко-анатомічних характеристик, гормональних та метаболічних порушень на основі клініко-лабораторних та патоморфологічних досліджень впливу прогестагенів на організм та ендометріоїдні гетеротопії.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості впливу прогестагенів (17-ОПК, норетістерону, медроксипрогестерон-ацетату) на організм хворих на аденоміоз матки, динаміку ультразвукових та гормональних зсувів у процесі лікування.

2. Дослідити морфологічні та гістохімічні особливості змін ендометріоїдних гетеротопій в залежності від клініко-анатомічної форми аденоміозу та виду і тривалості терапії прогестагенами.

3. Розробити математичну модель прогнозування ефективності комплексного лікування аденоміозу матки на основі проведених досліджень.

4. Науково обгрунтувати, розробити та впровадити алгоритм застосування прогестагенів в комплексному лікуванні аденоміозу матки.

Об'єктом дослідження була клініко-патоморфологічна характеристика аденоміозу матки залежно від типу та тривалості гормональної терапії.

Предмет дослідження становила гормональна терапія аденоміозу матки.

Методи дослідження. В роботі використані анкетування хворих, що знаходились під спостереженням; гістероскопія; гістеросальпінгографія; трансабдомінальна та трансвагінальна ехографія органів малого тазу; радіоімунологічні методики визначення гонадотропних та яєчникових гормонів у сироватці крові; традиційні морфологічні і гістохімічні методи дослідження ендометрію та міометрію; морфометричне дослідження за методикою М.Nishida, математичні методи.

Наукова новизна роботи.

Вперше проведено клініко-патоморфологічне порівняльне дослідження ефективності різних форм прогестагенів в лікуванні аденоміозу матки.

Уточнено шляхом багатофакторного клініко-математичного аналізу фактори ризику розвитку аденоміозу матки.

Вперше проведено кореляційне дослідження динаміки морфо-гістохімічних змін ендометріоїдних гетеротопій під впливом різних варіантів лікування аденоміозу матки прогестагенами, що дало змогу удосконалити та запропонувати алгоритм застосування прогестагенів в залежності від клініко-анатомічної форми аденоміозу, гормонального гомеостазу та віку хворих.

Удосконалено принципи поточного контролю ефективності гормонотерапії прогестагенами на основі співставлення даних клінічних методів дослідження.

Розроблено математичну модель прогнозування ефективності гормональної терапії аденоміозу і алгоритм застосування прогестагенів.

Практичне значення роботи. На основі клініко-інструментальних, апаратних, радіоімунологічних і морфологічних досліджень обгрунтовано критерії диференційованого проведення гормональної терапії аденоміозу матки прогестагенами. Розроблено алгоритм використання медроксипрогестерон-ацетату і прогестагенів інших груп, застосування якого в клінічній практиці дало позитивний ефект лікування у 86,7%.

Математична модель прогнозування ефективності диференційованої гормональної і комплексної терапії аденоміозу проста у застосуванні і може бути запропонована до широкого впровадження в практику роботи жіночих консультацій.

Результати дослідження та розроблені алгоритм і математична модель використовуються у роботі гінекологічних відділів та жіночих консультацій м.Львова та області, м.Луцька, м.Тернополя, м.Чернівці. Теоретичні положення та практичні рекомендації використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства та гінекології факультету післядипломної освіти лікарів Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Дисертанткою проведено самостійне клініко-параклінічне та інструментальне обстеження пацієнток; разом з проф. Поспішілем Ю.О. ? морфометричне та патоморфологічне дослідження операційних матеріалів. На основі опрацьованих матеріалів досліджень розроблено математичну модель прогнозування ефективності і алгоритм застосування прогестагенів в лікуванні аденоміозу матки.

Наукові положення та результати, що виносяться на захист, отримані автором особисто. В роботах, що опубліковані у співавторстві, дисертанту належить участь в клініко-лабораторних дослідженнях, опрацювання і аналіз результатів.

Автором проведені аналіз та статистична обробка всіх отриманих матеріалів, підготовлені методичні рекомендації для інтернів та курсантів акушерів-гінекологів, вивчена ефективність запропонованих алгоритмів застосування прогестагенів та математичної моделі.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на V міжнародній конференції для студентів і молодих лікарів (Гданськ, Польща,1997); VI міжнародній науковій конференції для студентів і молодих лікарів (Гданськ, Польща,1998); Першій всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Менопауза та здоров'я жінки" (Київ, 1998); ІІ науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України "Кесарський розтин в сучасному акушерстві" (Сімферополь, 1998); міжнародній конференції "Біоматематика, біоінформатика та використання диференційних рівнянь" (Туреччина, 1999); Міжнародній науковій конференції для студентів та молодих лікарів у ЛДМУ (Львів,1999); Міжрегіональній науково-практичній конференції "Актуальные вопросы морфологии и клинической медицины" (Дніпропетровськ, 2000); VIII Конгресі світової федерації Українських Лікарських Товариств (Львів-Трускавець, 2000); Міжнародному форумі молодих вчених (Зальцбург, Австрія, 2000); ІІІ Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000); IV науково-практичній конференції асоціації акушерів-гінекологів України (Івано-Франківськ, 2000).

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедри акушерства та гінекології ФПДО та лікарів Львівського державного обласного перинатального центру.

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 12 наукових праць, з них у фахових журналах Ї 4, тези та статті в збірниках Ї 6, статті у міжнародних журналах Ї 1. Видані методичні рекомендації “Гормональна терапія аденоміозу матки прогестагенами”.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 119 друкованих сторінках основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який нараховує 325 робіт, з них 160 українсько- та російськомовних і 165 іноземною мовою. Робота ілюстрована 40 таблицями і 31 рисунком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі задач проведено комплексне обстеження 241 жінки у віці від 26 до 53 років. Критерієм розподілу обстежених жінок на групи був характер гормональної терапії, яка призначалась після клінічної, ультразвукової та ендоскопічної верифікації аденоміозу матки в жіночих консультаціях та І гінекологічному відділенні Львівського обласного перинатального центру.

Основні групи і першу групу порівняння склали хворі з клінічно верифікованим діагнозом аденоміозу матки. 132 хворих І основної групи отримували протягом шести місяців гормональну терапію прогестагенами. Для вивчення клініко-патоморфологічних особливостей впливу прогестагенів різних груп хворі були поділені на три підгрупи: 1 підгрупа Ї 39 жінок, яким проводилось лікування медроксипрогестерон-ацетатом по 50 мг щотижня або по 100 мг кожні два тижні дом'язево, починаючи із п'ятого дня менструального циклу або з того ж дня після проведення діагностичного вишкрібання ендоцервіксу та ендометрію (1200 мг на курс); 2 підгрупа Ї 42 хворі, які отримували 17-a-оксипрогестерон-капронат (17 ОПК) 12,5% розчин по 2 мл (250 мг) дом'язево на 16-й, 18-й та 20-й день менструального циклу або у ці ж дні після фракційного вишкрібання (750 мг протягом одного менструального циклу); 3 підгрупа Ї 51 хвора, що приймали норетістерон (норколут) по 5 мг ентерально з 5-го по 25-й день менструального циклу (100 мг протягом менструального циклу).

В другу (ІІ) основну групу увійшли 30 хворих з клінічно верифікованим діагнозом аденоміозу матки, які протягом трьох місяців отримували гормональне лікування згідно розробленого алгоритму застосування прогестагенів.

Групу порівняння склали 54 хворі, які не отримували гормонального лікування взагалі або гормонотерапія не проводилась протягом останніх шести місяців. Контрольну групу склали 25 гінекологічно здорових жінок.

Проводилися бімануальне гінекологічне обстеження в динаміці, рутинні лабораторні, гінекологічні та клінічні дослідження, ультразвукове обстеження, визначення гіпофізарних та статевих гормонів в динаміці проведеного лікування, гістероскопія та гістеросальпінгографія. Клінічне загальносоматичне і гінекологічне обстеження проводили за стандартними методами. Ультразвукове обстеження здійснювали на апаратах "HITACHI-405" та "ALOCA-630" (Японія). Трансабдомінальну ехографію проводили в умовах наповненого сечового міхура за стандартною методикою в режимі 3,5 МГц, вагінальне та ректальне обстеження Ї відповідно 5 та 5-7,5 МГц в реальному часі конвексними датчиками. Критеріями аденоміозу вважали наявність округлих анехогенних включень діаметром 2-5 мм та рідинних порожнин діаметром 6-33 мм з дрібнодисперсною наважкою в зоні підвищеної ехогенності; нерівномірності та зазубреності базального шару ендометрію; збільшення передньо-заднього розміру матки, асиметричне потовщення однієї з її стінок; підвищення ехогенності в зоні переднього фронту утвору і зниження в зоні дальнього; виявлення близько розміщених стрічок підвищеної та пониженої ехогенності перпендикулярно до порожнини сканування.

Гістероскопію проводили апаратом "Karl Storz" (Німеччина) рідинним методом в умовах короткотривалого довенного наркозу на 2-3-й день після фракційного вишкрібання матки. Гістеросальпінгографію виконували водорозчинними контрастами за допомогою рентгенового апарату ЕДР-760 з приставкою рентгенівського зображення на 2-3-й день після закінчення менструації або після фракційного вишкрібання матки.

Визначення рівня гонадотропних та яєчникових гормонів у плазмі периферичної крові здійснювали радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реагентів фірми "IMMUNOTECH" (Франція) на 5-7, 10-12 та 21-22 дні менструального циклу. Обстеження проводилось до початку лікування, через один, три та шість місяців після початку лікування, а також напередодні оперативного втручання.

В процесі гормонмодулюючої терапії визначали показники вуглеводного (визначення глікемії в динаміці, толерантність до глюкози) та ліпідного обміну (концентрація загальних ліпідів, загальний та вільний холестерин, ліпопротеїди високої та низької щільності Ї ЛПВЩ, ЛПНЩ), визначали прямий та непрямий білірубін і рівень печінкових ферментів.

Морфометричне дослідження операційного матеріалу проводили під оптичним мікроскопом за методикою Masato Nishida (1991) [249] із визначенням наступних параметрів: товщина м'язевої стінки; кількість вогнищ ендометріоїдних гетеротопій; кількість залоз в одному вогнищі; відстань від поверхні ендометрію до найглибшого вогнища в міометрії; стан ендометріоїдних гетеротопій (секреція, проліферація, активність та ін.); стан ендометрію; наявність чи відсутність крововиливів у вогнищах; кістозно-змінені вогнища; залозисто-стромальні співвідношення у вогнищах; морфологічні ознаки хронічного ендо-міометриту.

Відбір матеріалу для гістологічного дослідження проводили шляхом множинних площинних зрізів через весь об'єм матки та шийки матки на відстані 0,5 см, з обов'язковим дослідженням великої кількості ділянок тканин по всій товщі міометрію від ендометрію до серозного шару. Забір пластівців тканини проводився із дна матки, бокових стінок, перешийка, шийки та максимальної кількості місць із підозрою на ендометріоїдні зміни, з поділом на 3-5 частин в залежності від товщини міометрію. Тканину для дослідження після фіксації в 10 % розчині формаліну і відповідної гістологічної обробки заливали в парафін. Фарбування препаратів проводили гематоксилін-еозином за стандартною методикою. У препаратах, оброблених за РАS-методом, визначали глікоген і глікозаміноглікани (ГАГ). Для дослідження користувались методом Шифф Ї йодна кислота за Мак-Манусом. Середня кількість досліджуваних препаратів Ї 20-25, з товщиною одного мікропрепарату 5 мкм.

Цифрові дані, отримані при виконанні роботи, оброблені статистично з використанням програми Mathcad 7. Для прогнозування ефективності гормонотерапії в якості самостійного і як складника комбінованого методу лікування аденоміозу матки розроблено математичну модель. Статистично перевірені гіпотези про нормальний розподіл генеральної сукупності з використанням критерію згоди Пірсона; порівняння двох дисперсій нормальних генеральних сукупностей на основі критерія Фішера-Снедекора; порівняння двох середніх нормальних генеральних сукупностей, дисперсії яких невідомі та однакові (малі незалежні вибірки) на основі критерію Стьюдента; порівняння двох ймовірностей; порівняння спостережуваної частоти з гіпотетичною ймовірністю появи події. Всі статистичні гіпотези відповідали рівню значущості a=0,05. Для абсолютних величин довірчі інтервали будувались, використовуючи розподіл Стьюдента при рівні надійності g=0,95. З метою встановлення залежності між певними величинами обчислювали коефіцієнт кореляції R2.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Більшість обстежених жінок належали до пізнього репродуктивного (36-45 р.) Ї 57,7% та перименопаузального (46-53 р.) віку Ї 29,4%. У зв'язку з недостатньою ефективністю гормональної терапії всім хворим І основної групи проведено оперативне лікування в об'ємі гістеректомії. При проведенні патоморфологічних досліджень у 22 хворих І основної групи (у 13 жінок 1 підгрупи, 9 Ї 2 підгрупи) діагноз аденоміозу матки не був підтверджений, що дало підставу при проведенні клінічного аналізу виділяти цих хворих з міомою матки у ІІ групу порівняння (n=22).

У жінок, хворих на аденоміоз матки, в анамнезі були вказівки на високу частоту дитячих інфекційних захворювань (62,3%), хронічного тонзиліту (46,2%), тонзил- та апендектомій (18,0% та 20,6% відповідно). Алергічні реакції у хворих на аденоміоз матки спостерігалися вдвічі частіше, ніж у хворих на вузлову міому та втричі частіше, ніж у гінекологічно здорових жінок, що опосередковано свідчить про задіяність у виникненні аденоміозу матки не лише нейрогуморальних, але і імунологічних зрушень.

Аналіз частоти можливих провокуючих чинників розвитку аденоміозу матки показав високий відсоток перенесених обстеженими жінками штучних та самовільних абортів (66,9%), при цьому два і більше абортів були у 42,7% жінок. Однак, перевірка гіпотези про вплив кількості абортів на ступінь ураження міометрію при аденоміозі показала, що кількість абортів не впливає на ступінь ураження м'язу матки, вирішальним є факт його перенесення. Звертала на себе увагу частота ускладнених пологів та післяпологового періоду, які супроводжувались оперативними внутрішньоматковими втручаннями, що веде до травми базальної мембрани ендометрію. Інструментальна ревізія порожнини матки в пологах проводилась у жінок, хворих на аденоміоз матки у 6,5 раз частіше, ніж у жінок контрольної групи та жінок з міомою матки. Отримані дані підтверджують, що аденоміоз матки розвивається безпосередньо із слизової оболонки матки внаслідок травми ендометрію при пологах, абортах, оперативних втручаннях та запального процесу (А.Н.Стрижаков., Давидов А.І., 1996; Л.В.Адамян, 1998).

Достовірної різниці частоти екстрагенітальної патології у жінок основних та груп порівняння не виявлено, що суперечить даним щодо більшої ймовірності аденоміозу матки у пацієнток з серцево-судинною патологією (О.М.Носенко,1999). У той же час виявлено корелятивний зв'язок між перенесенням діатермокоагуляції шийки, тривалістю застосування внутрішньоматкової спіралі матки та подальшим розвитком аденоміозу матки.

Найбільш частими скаргами обстежених хворих були больовий синдром різної інтенсивності, порушення менструального циклу, прогресуюча альгодисменорея, диспареунія. Для абсолютної більшості хворих на аденоміоз матки (90,3%) характерним було поєднане порушення менструальної функції – виражена альгодисменорея, мено-метрорагія на тлі гіперполіменореї. В той же час у 81,5% хворих на аденоміоз матки виявлено нетиповість больового синдрому (наявність болю у різні фази менструального циклу, атипова їх іррадіація, сезонна циклічність, залежність від фізичного навантаження та статевого життя). Больовий синдром оцінювали за Мас Laverty C.M., Shaw P.W. (1995); виражений больовий синдром (7-9 балів) відмічався у 37,5% жінок, хворих на аденоміоз матки. До початку гормонального лікування достовірної різниці у клінічній симптоматиці у обстежених хворих не було.

Застосування прогестагенних препаратів як елементу комплексного лікування протягом шести місяців дало достовірне (P<0,05) зниження інтенсивності больового синдрому, гіперполіменореї, частоти мено- та метрорагії у хворих 1 підгрупи І основної групи, зменшення загальної частоти хронічної постгеморагічної анемії на 22,7%.

Аналіз стану гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової ланок регуляції менструальної функції у жінок з гістологічно верифікованим діагнозом аденоміозу матки (в аналіз не включались дані обстежень хворих із супутнім зовнішнім ендометріозом) показав, що базальна секреція лютеїнізуючого гормону (ЛГ) протягом всього менструального циклу була вищою, ніж у здорових жінок, особливо у першу фазу менструального циклу (P<0,001). Однак, на відміну від показників у здорових жінок, у жінок на аденоміоз матки у другу фазу менструального циклу мало місце достовірне зниження рівня лютеїнізуючого гормону (порівняно з першою фазою циклу).

У більшості обстежених хворих на аденоміоз матки виявлено характерні зміни секреції фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) Ї зниження її у першу фазу (у 72% хворих зниження секреції у 1,5-1,8 рази) та різке підвищення Ї у другу фазу менструального циклу (P<0,001). Відповідно змінювались співвідношення концентрацій ЛГ/ФСГ (1,5/1,0 Ї 2,3/1,0 у першу і другу фази циклу у здорових жінок, у жінок, хворих на аденоміоз матки Ї 3,0/1,0 Ї1,0/1,2 відповідно), причому такий дисбаланс мав місце у 76% обстежених. Однак, у жодної пацієнтки рівень лютеїнізуючого гормону не був нижчий за концентрацію фолікулостимулюючого гормону у сироватці крові, як це виявляли інші дослідники [Яроцкая Л.Е., 1995]. Таким чином, можна вважати, що у хворих на аденоміоз матки виникає особливий ритм секреції гонадотропних гормонів гіпофізу.

Порушення стероїдогенезу у яєчниках при верифікованому аденоміозі матки характеризувалось підвищенням концентрації естрадіолу у крові протягом усього менструального циклу порівняно із здоровими жінками (P<0,05) при значному розкиді індивідуальних показників та статистично достовірно незмінених середніх концентраціях прогестерону. Хоча середні значення концентрації прогестерону у хворих на аденоміоз матки не відрізнялись від таких у здорових жінок, звертав на себе увагу значний розкид індивідуальних показників, що свідчить про наявність ановуляторних циклів у однієї третини обстежених.

При патоморфологічному дослідженні операційного матеріалу хворих І групи порівняння дифузний аденоміоз І ступеня виявлено у 24,1% , ІІ ступеня Ї у 35,2%, ІІІ ступеня Ї у 31,5% випадків, вузлова форма аденоміозу матки мала місце у 9,3% випадків.

Незалежно від стадії аденоміозу спостерігали значну кількість вогнищ ендометріоїдних гетеротопій (більше 25), при цьому кількість залоз в одному вогнищі коливалась від 1-5 до 25-30 і не залежала від кількості вогнищ та глибини ураження міометрію. При аденоміозі третього ступеня у 62,5% кількість залоз поступово зростала у бік субсерозного шару, досягаючи 30 в одному вогнищі, а у 17,7% була однаковою протягом всього ураженого міометрію (5-15).

Вивчення паренхіматозно-стромальних співвідношень показало приблизно однакову частоту вогнищ ендометріоїдних гетеротопій із переважанням стромального чи залозистого компоненту, а також із однаковим співвідношенням паренхіми та строми.

В той же час у вогнищах ендометріоїдних гетеротопій виявлено відсутність корелятивних зв'язків між збільшенням епітеліального чи стромального компоненту та ступенем ураження міометрію (R2=0,012). Так, якщо при І ступені аденоміозу матки 33,1% складали вогнища із переважанням епітеліального компоненту над стромальним, то при ІІІ ступені аденоміозу матки у 55,7% випадків переважали стромальні елементи при відсутності або незначному розвитку епітелію. В цьому випадку мало місце переважання стромального компоненту над епітеліальним у поверхневих вогнищах, у глибоких вогнищах ендометріоїдних гетеротопій виявлялися лише стромальні елементи (24,1%). Переважання епітеліального компоненту при помірному або незначному розвитку строми виявлено лише у 36,7% випадків аденоміозу матки ІІІ ступеня. Отримані результати суперечать дослідженням Дамирова М.М.,1991, який стверджує, що у вогнищах ендометріоїдних гетеротопій при аденоміозі матки спостерігається статистично достовірне збільшення епітеліального та зменшення стромального компоненту по мірі прогресування процесу від І до ІІІ ступеня.

Характерним було виявлення як у поверхневих, так і глибоких вогнищах ендометріоїдних гетеротопій кістозно розширених залоз (38,2%), крововиливів та геморагічних кіст (58,1%), що не залежало від ступеня аденоміозу матки, у хворих І групи порівняння.

У хворих І групи порівняння, оперованих в першу фазу менструального циклу, в ендометрії і в ендометріоїдних гетеротопіях у 100% випадків при гістологічному та гістохімічному дослідженнях у поверхневих і глибоких залозах виявлено лише проліферативні зміни. У хворих, які були оперовані в другу фазу менструального циклу, незалежно від ступеня та форми аденоміозу та стану яєчників, в ендометрії переважали секреторні зміни (84,6%). У 7,1% випадків виявлено атрофічний ендометрій з вираженим геморагічним набряком строми та поодинокими секреторними змінами, у 8,3% випадків Ї атрофія ендометрію з децидуальним метаморфозом строми, що у 4,1% поєднувалося з хронічним атрофічним ендометритом. У той же час гістохімічно доведено невідповідність функціональної активності ендометрію та ендометріоїдних гетеротопій при наявності проліферативного типу епітелію залоз у вогнищах, що не узгоджується з даними літератури (Носенко О.М., 1999) про наявність секреторних змін в ендометрії та залозах ендометріоїдних гетеротопій у 66,6% та 63,2 % випадків відповідно, у хворих, оперованих в лютеїнову фазу менструального циклу без гормонального лікування.

Поєднання вузлової міоми матки та аденоміозу нами виявлено у 51,2% випадків, що узгоджується з даними літератури (В.П.Баскаков,1990; Ю.Д.Ландеховський, 1994; В.Н.Демидов и соавт.,1997; M.C.Bousquet et al., 1999), свідчить про високий відсоток асоціації обох патологій, яка часто зумовлює складність верифікації діагнозу аденоміозу матки. За нашими даними аденоміоз матки часто поєднується зі зовнішнім генітальним ендометріозом (39,0%) та гіперпластичними процесами в яєчниках (57,9%), які, як правило, є гістологічною знахідкою.

Проведені морфологічні, морфометричні та гістохімічні дослідження показали, що внаслідок гормональної терапії прогестагенами, у вогнищах ендометріозу відбуваються певні структурні та функціональні зміни. У всіх випадках виявляли статистично достовірне зменшення кількості залоз у вогнищах ендометріоїдних гетеротопій, секреторні перетворення у вогнищах ендометріозу з децидуальним метаморфозом строми, які, однак, відбувалися лише у поверхневих вогнищах, в той час як глибокі Ї "не реагували" на гормональну терапію. Патоморфологічна характеристика ендометріоїдних гетеротопій та ендометрію після гормонотерапії представлена в табл.1.

Гістохімічно встановлено, що у глибоких вогнищах ендометріоїдних гетеротопій при ІІІ ступені аденоміозу матки внаслідок терапії прогестагенами, на відміну від секреторних змін ендометрію, аналогічні зміни не відбувались, про що свідчила негативна PAS-реакція.

При І та ІІ ступенях аденоміозу матки за Б.И.Железновим, А.Н.Стрижаковим (1985) в ІІ фазу менструального циклу в ендометрії спостерігали секреторні зміни, у вогнищах ендометріозу Ї недружню або нерівномірну секрецію та децидуальний метаморфоз строми, при ІІІ ступені та вузловій формі аденоміозу матки Ї тільки проліферативні зміни у ендометріоїдних гетеротопіях.

Децидуальний метаморфоз строми ендометрію вдвічі частіше (20,6%) виникав після лікування медроксипрогестерон-ацетатом та 17-ОПК, ніж після лікування норетістероном (12,1%), а частота виникнення децидуального метаморфозу строми ендометріоїдних гетеротопій була майже однаковою при лікуванні різними видами прогестагенів (21,4% - 29,4%). Водночас кістозне розширення залоз та крововиливи у вогнищах ендометріозу частіше виявляються за відсутності попередньої гормональної терапії (38,2% і 19,8% та 58,1% і 32,4% відповідно). Морфологічно верифікований хронічний ендометрит виявлено у 36,7% хворих, які отримували гормональну терапію. Патогістологічно встановлено, що ефективність гормонального лікування знижується при наявності супутнього генітального ендометріозу.

Таблиця 1

Стан ендометрію та гетеротопій при лікуванні різними типами

прогестагенів за даними морфологічного дослідження (%)

Стан ендометрію Стан ендометріоїдних гетеротопій І основна група

1 підгрупа (n=26) 2 підгрупа (n=33) 3 підгрупа (n=51)

П П 45 38,9 21,4

С П 25 27,8 28,6

С П/С 27,4 16,7 21,4

Н П Ї 11,1 21,4

Н Н 3,6 5,5 7,2

Примітка. П Ї проліферація, П/С Ї проліферація із початковою або

неповноцінною секрецією, С Ї секреція, Н Ї неактивні залози.

Основним принципом гормонмодулюючої терапії із застосуванням будь-якого гормонального препарату є пригнічення стероїдогенезу у яєчниках. З усіх досліджених прогестагенів, які широко використовуються у практиці охорони здоров'я, тільки медроксипрогестерон-ацетат справляє достовірний виражений сприятливий вплив на гормонограму, що корелює з виявленими позитивними клінічними змінами (табл.2). Застосування прогестагенів за наведеними схемами, які найчастіше використовуються у клінічній практиці, не призводить до достовірного зменшення больового синдрому, хоча достовірно знижує його інтенсивність. Незважаючи на те, що частота гіперполіменореї та кількість метрорагій достовірно зменшується при застосуванні прогестагенів всіх груп, а внаслідок зменшення гіперменструального синдрому зменшується кількість та важкість анемій, ефекту тимчасової транзиторної терапевтичної аменореї вдається досягти тільки при застосуванні медроксипрогестерон-ацетату.

У хворих І основної групи розбіжність між даними доопераційної ультразвукової діагностики та патоморфологічного дослідження складала від 3,8% до 11,7% при І стадії, від 23,5% до 35,3% ? при ІІ стадії та від 23,6% до 30,8% при ІІІ стадії аденоміозу матки. На особливу увагу заслуговує недооцінка при проведенні ультразвукової діагностики важкості аденоміозу (гіподіагностика ІІІ стадії захворювання) і, як показує аналіз клінічної характеристики обстежених жінок, схильність лікарів до призначення гормонмодулюючої терапії без урахування стадії та форми процесу, які більшість лікарів-сонографістів не визначали в процесі діагностики. Це ж підтверджує аналіз аналогічних даних щодо хворих І групи порівняння, яким не призначалась гормональна терапія у зв'язку з гіпердіагностикою важкості аденоміозу матки (40,7% при ІІІ стадії), що слугувало підставою для проведення лише оперативного лікування.

Таблиця 2

Вміст фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів, естрадіолу та прогестерону в крові хворих , які отримували медроксипрогестерон-ацетат за стандартною та власною схемою (І фаза менструального циклу, M±m)

Гормони (одиниці виміру) Хворі на аденоміоз (n=25) І підгрупа І основної групи ІІ основна група

3 місяці 3 місяці 6 місяців

ЛГ, МО/л 8,696±2,58 (5,1-15,9) 4,81±0,54* (4,5-6,3) 4,075±0,498 (3,3-5,4) * ** 4,0125±0,509 (3,4-5,4) * **

ФСГ, МО/л 2,85±0,43 92,0-3,7) 1,89±0,15 (1,6-2,2) 1,61±0,169* (1,4-2,0) 1,635±0,152* (1,4-2,1)

Е, пмоль/л 496,44±110,35 350-663) 242,4±40,42* (180-330) 104,31±21,16 (110-125) * ** 159,65±21,20* (98-190)

П, нмоль/л 2,28±0,66 (1,3-3,5) 1,6±0,15* (1,3-1,9) 1,09±0,1795* (0,8-1,5) 1,22±0,160* (0,9-1,5)

Примітка: * ? P<0,05 порівняно з нелікованими хворими;

** ? P<0,05 порівняно з лікованими медроксипрогестерон- ацетатом за стандартною схемою;

Враховуючи отримані похідні, при призначенні гормонмодулюючої терапії хворим, які склали ІІ основну групу, проводився ретельний ультразвуковий скринінг згідно з розробленим алгоритмом.

На основі проведених морфометричних досліджень побудовано математичну модель з використанням критерію Фішера-Снедекора, згідно якої встановлено, що морфологічна важкість аденоміозу внаслідок гормональної терапії зменшується на 34,67% при лікуванні медроксипрогестерон-ацетатом, на 39,03% при лікуванні 17-ОПК та на 23,28% при лікуванні норетістероном (P<0,05). Це свідчить, що можна очікувати ефективність лікування аденоміозу матки прогестагенами при верифікації діагнозу на ранніх стадіях.

Визначення показників, які впливають на ефективність гормонального лікування прогестагенами здійснено методами математичної статистики. Порівнювали дві частоти виникнення однієї і тієї ж самої події в двох генеральних сукупностях. Для цього обчислювали спостережуване значення критерію:

,

де n1 Ї загальна кількість хворих в першій генеральній

сукупності, в нашому випадку Ї це хворі, яким

було доцільно проводити лікування;

n2 Ї загальна кількість хворих, яким лікування даним

препаратом не дало суттєвих покращень;

Ї це кількість хворих з тих, кому лікування дало покращення, і в яких

зустрічався і-тий показник;

Ї це, відповідно, кількість хворих з тих, кому лікування не дало

покращення, і в яких також зустрічався і-тий показник.

За таблицями функції Лапласа знаходили критичну точку uкр з рівності:

,

при a=0,05; uкр = 1,96.

Якщо , і-тий показник не має істотного впливу на прийняття рішення щодо доцільності проведення лікування даним препаратом.

Якщо , то, і-тий показник є суттєвим при визначенні доцільності застосування прогестагенів з огляду на прогнозування їх ефективності.

Для цього для кожного і-го показника обчислювали :

Обчисливши для кожного і-го показника таке , ми отримували кількісну оцінку S доцільності застосування прогестагенів в комплексному лікуванні аденоміозу:

.

Якщо і-тий показник має негативний вплив на ефект лікування, то він буде зустрічатись із знаком "Ї", якщо позитивний Ї то із знаком "+".

Проаналізувавши таким чином запропоновані нами показники ефективності застосування прогестагенів в комплексному лікуванні аденоміозу матки виявлено, що найбільш суттєвими щодо прогнозування ефективності лікування є ступінь анемії (3,29), відсутність зовнішнього ендометріозу (3,09), стадія за даними УЗД (1,56), вік хворих (1,56), відсутність гіперполіменореї (1,11), менорагії (1,17), метрорагії (0,95).

Істотно не впливають на ефект лікування ступінь больового синдрому, розміри матки та поєднання аденоміозу матки з міомою матки.

Наступним кроком було обчислення для кожного і-го хворого дане Si із груп, де спостерігався позитивний клінічний ефект, та там, де його не було.

Для кожної групи обчислювали середнє значення , та , а також середньоквадратичні відхилення G1=1,01 та G2=0,49. Їх мала величина свідчить про те, що даний метод зберігає однорідність кожної з підгруп хворих.

Позитивний ефект лікування слід очікувати при Sі0, причому чим вищий S, тим ефективніше буде лікування.

За даними табл. 3 можливе обчислення для кожної хворої значення критерію S та прогнозування доцільності застосування прогестагенів для лікування аденоміозу матки.

Таблиця 3

Значення обстежуваного критерію (Uii)

Показник Uii Di Показник Uii Di

Відсутність зовнішнього генітального ендометріозу 5,05 3,09 Вік < 40 2,40 0,44

Наявність зовнішнього генітального ендометріозу -5,05 -3,09 Вік > = 40 -2,40 -0,44

"Чисті" форми аденоміозу матки -1,11 Ї Метрорагія (-) 2,91 0,95

Поєднання з міомою матки 1,11 Ї Менорагія (-) 3,13 1,17

Збережений менструальний цикл -1,11 Ї Гіперполіменорея (-) 3,07 1,11

Порушення менструального циклу 1,11 Ї Анемія: немає 5,25 3,29

Відсутність атипової гіперплазії 0,87 Ї Анемія: є -5,25 -3,29

Наявність атипової гіперплазії -0,87 Ї Анемія: І ступінь -2,91 Ї

Дані УЗД: І стадія 3,52 1,56 Анемія: ІІ ступінь -2,40 Ї

Дані УЗД: ІІ стадія 0,00 Ї Больовий синдром 0,15 Ї

Дані УЗД: ІІІ стадія або вузлова форма -3,52 -1,56 Розміри матки 0,121 Ї

Вік <= 36 3,52 1,56

Згідно з розробленою математичною моделлю запропоновано алгоритм застосування медроксипрогестерон-ацетату в якості гормональної монотерапії і проведено апробацію його у клініці. Алгоритм гормонмодулюючої терапії аденоміозу матки медроксипрогестерон-ацетатом в курсовій дозі 3000 мг протягом трьох місяців дозволив досягти вираженого позитивного клініко-лабораторного ефекту у 86,7% жінок, хворих на аденоміоз матки, зі збереженням позитивного результату протягом 12 місяців спостереження.

Розроблені математична модель та алгоритм забезпечують адекватне вирішення завдання індивідуалізації гормонмодулюючої терапії аденоміозу матки і забезпечують достатню ефективність лікування.

Висновки

1. Аденоміоз матки зустрічається з найбільшою частотою у пізньому репродуктивному (57,7%) та перименопаузальному віці (29,4%), виникає на тлі раннього або пізнього віку менархе (36,5%), хронічних запалень органів малого тазу (52,2%) та великої кількості внутрішньоматкових втручань (в середньому 6,31±1,7 у однієї хворої).

2. Псевдопозитивні результати при ультразвуковій діагностиці аденоміозу матки складають 16,7%, а похибки при визначенні форми та стадії захворювання ? 62,3%, що пояснюється переважанням у структурі аденоміозу дифузної форми з невеликою кількістю ендометріоїдних гетеротопій, недоступних ультразвуковій ідентифікації.

3. При аденоміозі матки кількість ендометріоїдних гетеротопій в міометрії, середня кількість залоз у вогнищах, епітеліально-стромальні співвідношення не корелюють зі ступенем та формою захворювання.

4. У хворих на аденоміоз матки має місце особливий ритм секреції гонадотропних гормонів гіпофізу з дисбалансом співвідношень концентрацій ЛГ/ФСГ (3,0/1,0 ? 1,0/1,2 у першу і другу фази менструального циклу при 1,5/1,0 ? 2,3/1,0, відповідно, у здорових жінок).

5. Застосування прогестагенів за стандартними схемами призводило до нормалізації менструальної функції у 12,1% жінок, зменшення інтенсивності больового синдрому у 34,7% жінок та покращення стану органів-мішеней, за даними ультразвукового контролю, у 12,7%.

6. Згідно з математичною моделлю оцінки ефективності гормонмодулюючої терапії аденоміозу матки, достовірне покращення за морфологічною важкістю спостерігається при лікуванні медроксипрогестерон-ацетатом у 34,67%, 17-ОПК ? 39,03%, норетістероном ? 23,28% при доведеній від'ємній кореляції між вираженістю больового синдрому та морфологічними змінами.

7. Розроблений алгоритм дозволяє на основі математичної моделі і даних клініко-лабораторних обстежень прогнозувати ефективність та доцільність застосування прогестагенів. Запропонований на основі математичної моделі алгоритм гормонмодулюючої терапії аденоміозу матки медроксипрогестерон-ацетатом в курсовій дозі 3000 мг протягом трьох місяців дозволяє досягти вираженого позитивного клініко-лабораторного ефекту у 86,7% жінок зі збереженням його протягом 12 місяців.

Список наукових праць, опублікованих За темою

дисертації

1. Созанський О.М., Томич М.В., Козицька І.Ю., Вільгельм А.А.Аденоміоз матки в постменопаузальному періоді // Педіатрія, акушерство та гінекологія.Ї1998.Ї №1.Ї С.154Ї155.

2. Аденоміоз: класифікація, клініка, патоморфологія (огляд літератури) /Галицький лікарський вісник.Ї1998.ЇТ.5,№4.ЇС.105Ї106.

3. Laparoskopy, endovaginal ultrasound and histopathologic findings in the diagnosis of adenomyosis / Vth International students' scientific conference.ЇGdan'sk, Poland, Book of Abstracts, 1997.ЇP.79.

4. Clinico-pathomorphological parallels of adenomyosis // The International Conference "Biomathematics, bioinformatics and applications of functional differential-difference equations".Ї Akdeniz University, Turkish Scientific, 1999.ЇP.34.

5. Clinical-Morphological Peculiarities of Adenomyosis // International Scientific Conference for Students and Young Рhysitions.Ї Lviv,1999.ЇР.59Ї60.

6. Clinical-Pathomorphologic Parallels of adenomyosis // Proceedings. International conference Biomathematics, bioinformatics and applications of functional differential-difference equations.Ї Turkey.Ї 1999.ЇС.36-39.

7. Оцінка ефективності лікування хворих на аденоміоз за допомогою математичної моделі // Львівський медичний часопис (Acta Medica Leopoliensia). Ї 1999.Ї №3. - С.77-80.

8. Математична модель для оцінки ефективності лікування хворих на аденоміоз // Вісник наукових досліджень.Ї 2000. Ї №1. – С. 62-63.

9. Пирогова В.І., Созанський О.М., Козицька І.Ю. Гормональна терапія аденоміозу матки прогестагенами // Метод. рекомендації для інтернів акушерів-гінекологів та лікарів курсантів. Ї МОЗ України, ЦМК з вищої медичної освіти, ЛДМУ ім.Данила Галицького. Ї Львів: Вільна Україна, 2000.Ї22 с.

10. Пирогова В.І., Козицька І.Ю., Циснецький В.В. Клініко-морфологічний моніторинг гормональної терапії внутрішнього ендометріозу матки прогестагенами // Зб. наук. пр. "Актуальные вопросы морфологии и клинической медицины". - Дніпропетровськ, 2000. – С. 43-46.

11. Пирогова В.І., Козицька І.Ю.Особливості аденоміозу матки в постменопаузі // Тези ІІІ Національний конгрес геронтологів і геріатрів України.Ї Київ, 2000 .Ї С.108.

12. Консервативне лікування ендометріозу жіночих статевих органів / О.М.Созанський, Я.Д.Селепей, І.Ю.Козицька, О.Є.Ошуркевич, О.В.Беседін // Зб.наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України.Ї Київ, 2000. – С. 395-397.

АНОТАЦІЯ

Козицька І.Ю. Клініко-патоморфологічні критерії оптимізації гормональної терапії аденоміозу матки.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 Ї акушерство та гінекологія. - Вінницький державний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, Вінниця, 2001.

Дисертація присвячена вивченню клінічних та патоморфологічних особливостей аденоміозу матки при лікуванні різними групами прогестагенних препаратів, з метою оптимізації гормонального та комплексного лікування хворих на аденоміоз матки. За допомогою комплексного клініко-параклінічного та патоморфологічного дослідження вивчено особливості впливу 17-ОПК, норетістерону та медроксипрогестерон-ацетату на організм хворих на аденоміоз матки, динаміку ультразвукових та гормональних зсувів у процесі лікування, досліджено морфологічні, морфометричні та гістохімічні особливості змін ендометріоїдних гетеротопій в залежності від клініко-анатомічної форми аденоміозу матки та виду і тривалості терапії прогестагенами. Розроблено математичну модель прогнозування ефективності гормонмодулюючої терапії аденоміозу матки. Запропоновано, апробовано та впроваджено алгоритм застосування прогестагенів у лікуванні аденоміозу матки, що дало змогу отримати позитивний ефект лікування у 86,7%.

Ключові слова: аденоміоз матки, гормональна терапія, прогестагени, патоморфологія, ультрасонографія, морфометрія, математична модель.

АННОТАЦИЯ

Козицкая И.Ю. Клинико-патоморфологические критерии оптимизации гормональной терапии аденомиоза матки.-Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология.- Винницкий медицинский университет им. Н.И.Пирогова МОЗ Украины, Винница, 2001.

Диссертация посвящена изучению клинических и патоморфологических особенностей аденомиоза матки при лечении различными группами прогестанных препаратов с целью оптимизации гормонального и комплексного лечения больных аденомиозом матки. Использованы клинико-лабораторные, инструментальные неинвазивные и малоинвазивные, радиоиммунологические, морфологические,