Харківський державний медичний університет

Кардашевська Лілія Іванівна

УДК 616.12 – 005.4 – 08 - 71

Антагоністи кальцію в тривалій терапії хворих на ішемічну хворобу

серця з імплантованим електрокардіостимулятором

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Ватутін Микола Тихонович,

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ

України, завідувач кафедри шпитальної тepaпiї.

Офіційні опоненти

доктор медичних наук, професор Ковальова Ольга Миколаївна

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідуюча

кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб №1

доктор медичних наук, професор Ніколенко Євген Якович,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

професор кафедри загальної практики - сімейної медицини

Провідна установа: Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН

України, м. Київ, відділ аритмій серця

Захист відбудеться 22 листопада 2001 р. о 1330 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному

медичному університеті ( м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського

державного медичного університету (м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 22 ” жовтня 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доцент Л. І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця є провідним чинником захворюванності та смертності населення багатьох країн світу. На Україні 59 % всіх смертей пов'язано з ураженням серцево-судинної системи. Так, на 1.01.2000р. летальність на Україні від хвороб системи кровообігу складає 900,6 на 100000 населення (Малидзе Д.Т., 2001). Проблема терапії ішемічної хвороби серця і її ускладнень, найбільш небезпечним з яких вважається повна атріовентрикулярна (AV) блокада із приступами Морганьї-Едемса-Стокса, - актуальна задача сучасної медицини. Одним з найефективніших методів лікування цього ускладнення є постійна електрокардіостимуляція. Так, число первинних імплантацій штучних водіїв ритму на 1 млн. населення в країнах Європи коливається від 37 до 616, причому близько 40% з них виконується з приводу повної AV - блокади (Гусак В.К., 2000).

Найчастіше у хворих з повною AV - блокадою в нашій країні виконується електрокардіостимуляція в режимі однокамерної шлуночкової стимуляції - VVI. Постійна електрокардіостимуляція у режимі VVI підтримує частоту серцевих скорочень на оптимальному рівні і дозволяє запобігати життєнебезпечних порушень гемодинаміки, що поліпшує якість життя у пацієнтів із брадиаритміями. Однак, відповідно до результатів численних досліджень, тривалість життя в хворих з штучним водієм ритму залежить від ваги і перебігу основного захворювання.

Вважається, що первинний позитивний гемодинамічний ефект після імплантації електрокардіостимулятора, особливо в літньому віці, обмежений у часі і складає в середньому 2-3 місяця. У зв'язку з цим, імплантація штучного водія ритму не завжди супроводжується відновленням адекватної гемодинаміки і не вирішує проблеми прогресування ІХС і її ускладнень - серцевої недостатності і порушень ритму, а також супутньої патології, найбільш частою з якої є артеріальна гіпертензія. За даними статистики, на 2000 рік на артериіальну гіпертензію страждало 18816,5 на 100000 населення України (Корнацький В.М., 2001). Частота АГ збільшується з віком і складає більш 50% серед людей похилого віку. Імплантація електрокардіостимулятора приводить до нормалізації артеріального тиску (АТ) тільки у частини хворих з повною AV- блокадою, тоді як адекватна медикаментозна корекція на фоні ЕКС сприяє зниженню АТ у більшості пацієнтів. Тому корекція цих станів у хворих з електрокардіостимулятором є актуальною клінічною задачею.

Незважаючи на численні дискуссії в науковій літературі, антагоністи кальцію залишаються препаратами вибору при лікуванні АГ і стабільної стенокардії у хворих на ІХС (Лутай М.І.,

2001 р).

Оскільки ІХС і АГ є провідними причинами дисфункції міокарду і серцевої недостатності, а спосіб дії антагоністів кальцію поєднує антиангінальний, судиннорозширюючий та гіпотензивний ефекти, теоретично ці препарати повинні займати вагоме місце в корекції дисфункції міокарда і лікуванні ІХС (Жарінов О.Й., Сіренко Ю. М., 1997, 2001 рр). Оцінці антиангінальної і гіпотензивної дії препаратів цього класу присвячена велика кількість публікацій, тоді як результати застосування антагоністів кальцію у хворих на ІХС з імплантованим штучним водієм ритму вивчені недостатньо.

Багато питань, як і раніше, залишаються відкритими, продовжується дискусія про ефективність і безпеку тривалого застосування цих препаратів при лікуванні стенокардії напруги й АГ у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). Наявність деяких особливостей гемодинаміки у пацієнтів з імплантованим ШВР (фіксований ритм серця, передсердньо-шлуночкова дісоціація, шлуночковий асінхронізм ) дозволяє припустити можливу ефективність антагоністів кальцію для корекції АГ і серцевої недостатності у цього контингенту. У зв'язку з цим дослідження ефективності і безпеки тривалої терапії АК у хворих на ІХС з імплантованим ШВР можна вважати актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках науково-дослідної роботи кафедри шпитальної терапії Донецького державного медичного університету "Тривала терапія серцевої недостатності у хворих з імплантованим штучним водієм ритму" з номером державної реєстрації 0195 V 000635, де автор була відповідальним виконавцем.

Мета і задачі дослідження. Вивчення ефективністі та безпеки застосування антагоністів кальцію при тривалому лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця з імплантованим електрокардіостимулятором.

Для досягнення цієї мети були поставлені наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

Об'єкт дослідження. Клініко-гемодинамічна ефективність антагоністів кальцію у хворих на ішемічну хворобу серця з імплантованим електрокардіостимулятором.

Предмет дослідження. Ектопічна активність міокарду, динаміка артеріального тиску, систолічна та діастолічна функція серця, поріг стимуляції серця у хворих на ішемічну хворобу серця з імплантованим електрокардіостимулятором під впливом тривалої терапії антагоністами кальцію.

Методи дослідження. Загальноклінічні методи дослідження; оцінка ектопічної активності міокарду та динаміки артеріального тиску за даними добового моніторування електрокардіограми і АТ; аналіз систолічної та діастолічної функції серця за допомогою ехокардіографії (Ехо-КГ) в одномірному і двомірному режимах і імпульсної доплер-Ехо-КГ; оцінка толерантності до фізичного навантаження за результатами шостихвилинного тесту з ходьбою; визначення порога стимуляції серця за допомогою програматора "Прогрекс-03" за методикою режиму "ВАРІО".

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше оцінено зміни ектопічної активності міокарду, динаміка артеріального тиску і його циркадний ритм, систолічна і діастолічна функція міокарда, поріг стимуляції серці під впливом тривалої терапії антагоністами кальцію короткої і тривалої дії у хворих на ІХС з імплантованим електрокардіостимулятором.

Доведено, що антагоністи кальцію тривалої дії можуть бути ефективно використані при лікуванні хворих на ІХС з імплантованим штучним водієм ритму, що страждають стабільною стенокардією й артеріальною гіпертензією.

Встановлено, що найбільш ефективним й безпечним серед досліджених антагоністів кальцію (ніфедипін, верапаміл, амлодипін) є амлодипін.

Дістало подальший розвиток обгрунтованість раціонального призначення окремих антагоністів кальцію у хворих з імплантованим ЕКС та наявністю серцевої недостатності відповідно до їх впливу на систолічну або діастолічну функцію лівого шлуночку.

Вперше одержано дані про можливість підвищення ектопічної активності міокарду при тривалому застосуванні ніфедипіна у хворих на ІХС з імплантованим водієм ритму, що обмежує його викорастання з приводу можливості розвитку фатальних аритмій.

Доведено, що під впливом тривалої терапії верапамілом у хворих на ІХС з імплантованим електрокардіостимулятором може істотно (>4,0 В) зростати поріг стимуляції серця, що може привести до серйозних ускладнень - "блокади виходу" та гострої пейсмекерної недостатності.

Практичне значення отриманих результатів. Результати проведених досліджень показали, що антагоністи кальцію можуть бути ефективними при тривалому лікуванні хворих на ІХС із штучним водієм ритму, що страждають стабільною стенокардією й артеріальною гіпертензією. З метою раціонального призначення окремих антагоністів кальцію необхідно проведення Ехо-КГ з оцінкою систолічної та діастолічної функції, добового моніторування АТ для раціонального вибору окремих антагоністів кальцію відповідно їх впливу на циркадний ритм артеріального тиску. Отримані дані дозволяють рекомендувати амлодипін як найбільш ефективний і безпечний серед досліджених препаратів для тривалої терапії даного контингенту пацієнтів. Продемонстровано, що у випадку неможливості використання амлодипіну і призначенні інших антагоністів кальцію варто контролювати ектопічну активність міокарда (при лікуванні дигідропирідинами короткої дії), поріг стимуляції серця (при терапії верапамілом), а також оцінювати вплив ціх препаратів на циркадный ритм артеріального тиску протягом доби та систолічну функцію лівого шлуночка для їх корекції.

Основні положення дисертації широко використовуються в роботі кардіологічного, кардіохірургічного та реабілітаційного відділень Інституту невідкладної та відновної хірургії АМН України м.Донецька, кардіологічних відділень міської лікарні № 23 м. Донецька, що підтверджується актами впровадження.

Особистий внесок дисертанта. Автором особисто проведено підбір хворих, їх клінічне обстеження і лікування; освоєна і впроваджена в дослідження методика добового моніторування ЕКГ та АТ з аналізом ектопічної активності міокарду та аналізом циркадного ритму АТ. За допомогою освоєної методики ВАРІО-тесту визначався поріг стимуляції серця у хворих з ШВР. Автор використовував допомогу лікарів Страшко І.Б. та Століка О.І. при проведенні Ехо-КГ в одно-, двомірному та доплеровському режимах Ехо-КГ з аналізом систолічної та діастолічної функції. Автором проведено пошук і аналіз літератури за темою дисертації, повна статистична обробка фактичного матеріалу, проаналізовано отримані результати, дано теоретичне обґрунтування з науковими висновками і практичними рекомендаціями.

Апробація результатів дисертації. За основними положеннями дисертації зроблені доповіді на республіканських науково-практичних конференціях: "Нове в патогенезі, діагностиці і лікуванні хронічної недостатності кровообігу" (м. Харків, 20-21 травня 1999 р.), "Порушення ритму серця: вікові аспекти" (м. Київ, 19-20 жовтня 2000 р.), на Всеросійському науково-практичному семінарі "Сучасні можливості холтеровського моніторування" (Росія, м. Санкт-Петербург, 25-29 травня 2000 року). Матеріали дисертації представлені на ХІV з'їзді терапевтів України (м.Київ, 1998 р.), на Міжнародному конгресі "Кардіологія 2000" (м. Москва, 2000 р.), засіданні обласного суспільства терапевтів (м. Донецьк, 1999 рік), VІ Конгресі кардіологів України (м. Київ, 18-21 вересня 2000 р.), на Російському конгресі кардіологів (9-11 жовтня, м. Москва, 2001 р.).

Публікації. На тему дисертації опубліковано 15 наукових праць. З них 7 журнальних статтєй і 8 тез доповідей на конференціях.

Обсяг і структура дисертації. Текст дисертації викладений на 126 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, чотирьох розділів власних спостережень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури на 16 сторінках, що містить 153 джерела. Дисертація ілюстрована 6 таблицями і 18 рисунками, що складають 6 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методологія дослідження. Обстежені 125 пацієнтів (80 чоловіків і 45 жінок, середній вік 63,1±5,4 років), яким із приводу ІХС, ускладненої повною A-V блокадою, здійснювалася постійна електрокардіостимуляція у режимі VVI. З них у 58 (45,8%) хворих діагностована стабільна стенокардія напруги II функціонального класу (ФК), у 14 (15,2%) - Ш ФК (по класифікації Канадської асоціації кардіологів); 24 (16,9%) хворих страждали м'якою АГ, 45 (34,6%) -помірною (ВІЗ, 1999); 19 (15,2%) пацієнтів мали серцеву недостатність (СН) I ФК, 38 (30,4%) - II ФК, 68 (54,4%) - Ш ФК (по класифікації NYHA).

Ектопічна активність міокарду, ПСС і динаміка АТ вивчені у 56 хворих (34 чоловіків і 22 жінок, середній вік 60,7±1,1 років з імплантованим ШВР у режимі стимуляції VVI, яким у зв'язку з наявністю стабільної стенокардії напруги П-Ш ФК, м'якої і помірної АГ призначалися АК - ніфедипін (1-а група), амлодипін (2-а група) і верапаміл (3-я група). Усі хворі мали СН 1-11 ФК. Дози АК підбирали індивідуально, орієнтуючись на клінічний ефект (зменшення потреби на нітрогліцерин, кількості приступів стенокардії на добу) і рівень АТ (зниження систолічного і/чи діастолічного АТ на 10% і більш від вихідного). Добова доза ніфедипіну склала 30-60 мг у три прийоми, амлодипіна 5-10 мг одноразово, верапамілу - 120-240 мг у три прийоми.

Крім загальноклінічних досліджень пацієнтам проводилося добове моніторування ЕКГ і АТ за допомогою системи "Кардіотехника-4000 АД" (фірма "Інкарт", Росія). За даними моніторування аналізували ектопічну активність міокарду і динаміку АТ протягом доби. У добовому профілі АТ розраховували: усереднені за часом значення систолічного і діастолічного АТ за 24 години, середній САТ удень і вночі, середній ДАТ удень і вночі, індекс часу гіпертензії (ІЧ). Циркадний ритм АТ оцінювали за величинами його нічного зниження чи добовому індексу.

Визначення ПСС виконували неінвазивним методом за допомогою програматора "Прогрекс-03"' за загальноприйнятою методикою режиму "ВАРІО". Під ПСС мали на увазі мінімальну амплітуду імпульсу, необхідну для активації міокарда. Обстеження проводилося початково на безмедикаментозному фоні, потім через 3 і 6 місяців прийому АК.

Вплив верапаміла, ніфедипіна й амлодипіна на систолічну і діастолічну функцію ЛШ оцінено у 69 хворих (46 чоловіків і 23 жінка, середній вік 63±7,3 роки) ІХС, яким у зв'язку з наявністю повної AV- блокади був імплантован ШВР у режимі VVI. У всіх пацієнтів була діагностована СН III ФК по класифікації NYHA, у 41 - стабільна стенокардія напруги П ФК, у 43 - м'яка і помірна АГ.

Всім пацієнтам застосовувалась Ехо-КГ в одномірному і двомірному режимах на ультразвуковому апараті "Apogee CX-200" за допомогою датчика 2,5 Мгц за стандартною методикою. При цьому визначали фракцію викиду лівого шлуночка (ФВ), швидкість циркулярного скорочення волокон міокарду (Vcf), ступінь укорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка в систолу (?S), кінцево-діастолічний (КДО) та кінцево-систолічний (КСО) обсяги й індекси (КДІ, КСІ), ударний обсяг (УО) і індекс (УІ), серцевий індекс (СІ), товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШП) і задньої стінки лівого шлуночка (ЗСЛШ).

Оцінку діастолічної функції ЛШ проводили за допомогою імпульсної доплер-Ехо-КГ з апікальним доступом у 4-х камерному перетині серця з положенням контрольного обсягу на рівні кінців стулок мітрального клапану. При цьому визначали час ізоволюметричного розслаблення ЛШ (IVRT), збільшення якого вважається найбільш чуттєвою і ранньою ознакою порушення релаксації міокарда. У зв'язку з роз'єднаністю в діяльності передсердь і шлуночків при наявності ШВР у режимі VVI, швидкості раннього і пізнього діастолічного наповнення ЛШ не оцінювалися.

Для кількісної оцінки ваги і динаміки стану хворих, а також толерантності їх до фізичного навантаження при лікуванні АК використовували 6-хвилинний тест із ходьбою. Стан пацієнтів, здатних за 6 хвилин перебороти від 426 до 550 м відповідало легкої СН; від 150 до 425 м - середньої, а тих, хто не здатний перебороти і 150 м -важкої декомпенсації.

Дослідження проводилися двічі: початково і через 3 місяці прийому АК. Після вихідного обстеження хворі були розділені на 2-і групи в залежності від переваги систолічної (1-а група) чи діастолічної дисфункції (2-а група) ЛШ. У групу хворих з переважно систолічною дисфункцією увійшли 39 чоловік із ФВ менш 50%, що перебороли 307,5±52,8 м при тесті з 6-хвилинною ходьбою, з діастолічною - 30 пацієнтів із ФВ більш 50%, що пройшли 311,9±67,3 м за 6 хвилин. Кожна з зазначених груп була розділена на 3 (1-а група по 13 чоловік в кожній, 2-а - по 10) порівнянні між собою підгрупи, у яких призначалися різні АК: ніфедипін у добовій дозі 30-60 мг у три прийоми, амлодипін - 5-10 мг однократно, верапаміл - 120-240 мг у три прийоми. Крім цього, пацієнти із систолічною дисфункцією ЛШ одержували інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) - капотен у добовій дозі 37,5 мг у три прийоми.

Статистична обробка цифрових показників проводилася з використанням пакета програм "Statgraphics" версії 5.0. Дані представлялися у виді середнє ± стандартне відхилення (М ± ?).

Результати дослідження.

Аналіз результатів добового моніторувания ЕКГ без призначення медикаментів показав, що у пацієнтів 1-ї групи реєструвалися в середньому 847±121, 2-ї - 874±152, 3-ї - 8б2±131 шлуночкових екстрасистол (ЕШ) за добу. Через 3 місяці терапії у хворих, що одержували ніфедипін, спостерігалася тенденція до підвищення ектопічної активності шлуночків. Загальна кількість зареєстрованих ЕШ у середньому в одного пацієнта склало 942±184 за добу (р>0,05). Через 6 місяців відзначалося достовірне збільшення кількості ЕШ у порівнянні з вихідним рівнем на 41 %, що склало 1346±163 ЕШ за добу. Причому у 8 хворих (30,8%) стали реєструватися ЕШ більш високих градацій (3, 4а і 46 класів).

У 2-ї групі прийом амлодипіна не супроводжувався достовірними змінами ектопічної активності шлуночків ні через 3 місяці (881±147 ЕШ за добу), ні через 6 місяців терапії (843±162 ЕШ за добу).

У пацієнтів, що приймали верапаміл, відзначено достовірне зменшення кількості ЕШ через 3 місяці лікування на 48 % від вихідного рівня (452±101 ЕШ за добу). Через 6 місяців подібний ефект препарату зберігався, кількість зареєстрованих ЕШ складала 438±132 за добу.

Таким чином, отримані результати показали, що ніфедипін підвищує ектопічну активність шлуночків у хворих на ІХС з імплантованим ШВР. При цьому АК дигідропирідинового походження третього покоління амлодипін не робить на неї істотного впливу, а верапаміл має здатність пригнічувати шлуночкову ектопічну активність у даного контингенту пацієнтів.

При вихідному моніторуванні АТ в 1-й групі ср САТ склало 173,0±4,3 мм рт. ст., ср ДАТ - 102,2±3,3 мм рт.ст. У залежності від величини добового індексу хворі були розподілені таким чином: 10 (52,6%) діперів (пацієнти з фізіологічним зниженням АТ в нічні часи, у яких добовий індекс складає 10-22% і зовнішня форма добового профілю АТ нагадує ківш), 8 (42,2%) нон-діперів (пацієнти з недостатнім нічним падінням АТ, у яких добовий індекс менш 10%) і 1 (5,2%) найт-пікери з нічною гіпертонією, у яких показники АТ в нічний час перевищують денні значення, а добовий індекс має негативні значення).

Монотерапія ніфедипіном дозволила досягти більш вираженого зниження рівнів ср САТ (на 12,4%) у порівнянні зі ср ДАТ (8,7%). Прийом препарату не призвів до нормалізації циркадного ритму АТ і, відповідно, перерозподілу зазначених категорій пацієнтів. Зниження ІЧ під впливом ніфедипіна було статистично незначущим. Ніфедипін не мав стійкого рівномірного гіпотензивного ефекту протягом доби: максимальне зниження САТ у денні часи спостерігалося в інтервалі 30-45 хвилин після прийому препарату, тоді як через 4-6 годин після початку дії реєструвалося підвищення САТ до початково високих значень, що можна пояснити особливостями його фармакодинаміки.

У групі хворих, що одержували амлодипін, початково ср САТ складало 176,5±5,1 мм рт.ст., ср ДАТ - 101,2±2,8 мм рт.ст., 10 (52,6%) три з них були віднесені до діперів і 9 (47,4%) - до нон-діперів. Через 3 місяці прийому амлодипіну відзначено достовірне зниження ср САТ і ср ДАТ на 15,8% і 13,1%, відповідно, кількість діперів зросло до 16 (86%), а нон-діперів - знизилося до 3 (15,7%). Зниження ІЧ менш 25% було відзначено в 71% пацієнтів. Через б місяців терапії амлодипином спостерігалася тенденція до подальшого зменшення показників середньодобового АТ. Підвищення добового індексу більш 10% реєструвалося в 96% випадків, а зменшення ІЧ до нормальних значень відзначалося в 89,5% пацієнтів. На відміну від ніфедипіна, амлодипін викликав стійке рівномірне зниження АТ як у денні, так і в нічні часи.

Початково в групі верапаміла срСАТ і срДАТ складали 178,1±5,4 і 103,5±4,6 мм рт.ст, відповідно, виявлені 9 (47,4%) діперів, 9 (47,4%) нон-діперів і 1 (5,2%) найт-пікер. Лікування верапамілом привело до зниження показників срСАТ і срДАТ на 14,3% і 12,4%, відповідно. При цьому спостерігалося збільшення добового індексу, внаслідок чого число діперів зросло до 12 (63,2%), а нон-діперів - зменшилося до 7 (36,8%). Зміни ІЧ виявилися недостовірними. Нерівномірність гіпотензивного ефекту верапамілу протягом доби можна пояснити порівняно коротким періодом напіввиведення препарату з плазми.

Таким чином, монотерапія ніфедипіном АГ у хворих на ІХС з імплантованим ШВР не привела до адекватного і стабільного зниження показників АТ. Крім того, під його впливом спостерігалися виражені коливання АТ протягом доби. Тривалий прийом амлодипіна дозволив досягти достовірного зниження АТ і нормалізації його циркадного ритму при лікуванні даної категорії пацієнтів. Лікування верапамілом приводило до нормалізації середньодобового АТ у обстежених, однак його фізіологічний добовий ритм не відновлювався.

Таблиця 1

Динаміка основних показників добового моніторування артеріального тиску під впливом терапії ніфедипіном, амлодипіном і верапамілом. |

Показник | Початково | Через 3 міс лікування | Через 6 міс лікування

абс. | абс. | % | абс. | %

Н | cр САТ, мм рт.ст. | 173,0±4,3 | 151,5±4,6 | 12,4 | 149,3±4,1 | 12,7

І | cр ДАТ, мм рт.ст. | 102,2±3,3 | 93,3±3,4 | 8,7 | 92,9±3,5 | 9,1

Ф | cр САТ дн, мм рт.ст. | 176,3±3,7 | 153,7±3,8 | 12,8 | 153,9±3,9 | 12,7

Е | cр ДАТ дн, мм рт.ст. | 104,4±2,9 | 95,6±2,7 | 8,4 | 95,4±2,8 | 8,6

Д | cр САТ н, мм рт.ст. | 164,3±3,9 | 144,4±3,6 | 12,1 | 144,3±3,7 | 12,2

И | cр ДАТ н, мм рт.ст. | 98,8±2,7 | 90±2,5 | 8,9 | 90,1±2,9 | 8,8

П | ДІ САТ, % | 6,7±0,8 | б,1±1,0 |

6,2±1,1

І | ДІ ДАТ, % | 5.4±1,1 | 5,8±0,9 |

5,5Й,8

Н | ІЧ,% | 38,0±1,4 | 29,0±1,2 |

27,0±1,3

А | ср САТ, мм рт.ст. | 176,5±5,1 | 136,4±3,7* | 22,7 | 132,2±4.2 | 25,0

М | ср ДАТ, мм рт.ст. | 101.2±2,8 | 87,9±2,9 * | 13,1 | 86,4±2,6 | 14,6

Л | ср САТ дн, мм рт.ст. | 180,3±4,5 | 141,5±4,2* | 21,5 | 139,9±3,9 | 22,4

О | ср ДАТ дн, мм рт.ст. | 102,1±2,1 | 89,5±2,5 * | 12.3 | 90,7±2,4 | 11,2

Д | ср САТ н, мм рт.ст. | 166,5±3,5 | 124,4±3,6* | 25,3 | 122,7±3,4 | 26.3

И | ср ДАТ н, мм рт.ст. | 94,9±2,3 | 81.8±2,5 * | 13,8 | 81,3±2,7 | 14,3

П | ДІ САТ, % | 7,65±1,3 | 12,0±1,5 * |

12,3±1,4

І | ДІ ДАТ, % | 7.1±1,1 | 8.6±0,9 * |

10,4±1,2

Н | ІЧ,% | 37,0±1,9 | 24,0±1,5 |

19,0±1,7

В | cр САТ, мм рт.ст. | 178,1±5,4 | 145,9±4,2 * | 18,1 | 144,2±4,5 * | 19,1

Е | cр ДАТ, мм рт.ст. | 103,5±4 ,6 | 90,6±3,7 * | 12,4 | 90,8±3,9 * | 12,8

Р | cр САТ дн, мм рт.ст. | 180,1±5,8 | 148,8±5,1 * | 17,4 | 147,3±5,3 * | 18,2

А | cр ДАТ дн, мм рт.ст. | 105,4±4,3 | 93,2±4,5 * | 11,6 | 92,8±4,2 * | 11,9

П | cр САТ н, мм рт.ст. | 172,4±4,8 | 138,9±4,2 * | 19,5 | 135,5±4,2 * | 21,4

А | cр ДАТ н, мм рт.ст. | 198,8±3,3 | 86,1±3,4 * | 12,9 | 85,7±3,4 * | 13,2

М | ДІ САТ, % | 4,3±0,7 | 6,7±0,9 |

8,0±0,8

І | ДІ ДАТ, % | 6.1±0,9 | 7,6±1,0 |

7,6±1,1

Л | ІЧ,% | 39,0±1,3 | 27,0±1,4 |

25,0±1,2

* - різниця статистично вірогідна, р<0,05

При ехокардіографічному обстеженні в групі хворих, що одержували ніфедипін, параметри систолічної функції ЛШ істотно не відрізнялися від вихідних. Однак при більш глибокому аналізі цих параметрів у пацієнтів, що не мали АГ і/чи стенокардії, мало місце збільшення систолічної дисфункції ЛШ, що виявлялося тенденцією до зниження ФВ, Vcf, ?S. В інших пацієнтів цієї групи параметри систолічної функції ЛШ істотно не змінилися. Результати тесту з 6-хвилинною ходьбою при прийомі ніфедипіна достовірно не відрізнялися від вихідних (320,7±61,9 м).

У пацієнтів, що одержували амлодипін, відзначалася тенденція до поліпшення показників систолічної функції ЛШ: збільшення ФВ (р<0,1), Vcf і ? S (р<0,05), деяке зниження КДО і КДІ ЛШ (р<0,1), а також зниження ТМШП і ТЗСЛШ. При цьому в хворих, що страждали АГ і/чи стенокардією, ці показники змінилися достовірно в порівнянні з вихідними даними, що супроводжувалося зменшенням виразності СН (задишки, периферичних набряків) і поліпшенням результатів тесту з 6-хвилинною ходьбою (453,8±34,6м). В інших пацієнтів цієї групи не спостерігалося істотної динаміки ні ехокардіографічних, ні клінічних показників.

У групі хворих, що одержували верапаміл, параметри систолічної функції ЛШ істотно не відрізнялися від вихідних. При цьому в пацієнтів, що страждали АГ і стенокардією, відзначалася тенденція до їх поліпшення (деяке збільшення ФВ, Vcf і ? S і зниження КДО і КДІ ЛШ, (р<0,1)) і підвищення толерантності до фізичного навантаження (391,8±40,2 м). У всіх хворих, що не мали цієї патології, показники не змінилися.

Результати ехокардіографічного дослідження пацієнтів з переважним порушенням систолічної функції ЛШ представлено в таблиці 2.

Таблиця 2

Вихідний стан і динаміка ехокардіографічних параметрів під впливом

терапії антагоністами кальцію пацієнтів, що мають переважно

систолічну дисфункцію лівого шлуночка

Параметр | Вихідні дані | 1-я група | 2-я група | 3-я група

ФВ, % | 34,3+4,2 | 36,4+4,3 | 38,3+1,2 | 32,5+1,1

Vcf, диам/сек | 1,01+0,11 | 1,08+0,09 | 1,26±0,05* | 1,07+0,05

?S,% | 21,6+3,2 | 23,5+5,4 | 30,1±1,1* | 19,9+3,3

КДО, мл | 156,5±25,7 | 149,2+26,0 | 152,3+10,4 | 149,1+10,8

КСО, мл | 98,2+7,2 | 97,5+5,2 | 98,0+7,4 | 94,2±7.0

КДІ, мл/м 2 | 100,3+19,8 | 99,4+21,2 | 101,5+11,6 | 99,1+4,9

КСІ, мл/м 2 | 61,4+4,8 | 58,4±6,2 | 60,0+5,1 | 60,1+4,9

УО, мл | 61,3+5,1 | 63,1±6,3 | 63,8±6,4 | 61,8+5,8

УІ, мл/м 2 | 44,5+3,3 | 44,1+4,1 | 43,6±4,1 | 44,4+3,4

СІ, л/хв/м 2 | 3,2±0,34 | 3,1+0,41 | 3,1±0,51 | 3,2+0,36

ТМШП, мм | 12,3+1.1 | 12,3+1,0 | 11,6+1,0 | 12,4+0,4

ТЗСЛШ, мм | 12,5+1,0 | 12,3+1,0 | 11,7+0,9 | 12,3±0,1

Примітка. * - розходження між контрольною і клінічною групами достовірні (р<0,05).

Початково в хворих з нормальною ФВ (55,6+2,6%) при ехокардіографічному обстеженні спостерігалися зміни діастолічної функції ЛШ, зокрема, збільшення IVRT (88,5±1,9 мс). Ці зміни було розцінено нами як діастолічна дисфункція за типом "недостатньої релаксації". Під впливом прийому АК відзначалося зменшення тривалості IVRT: при прийомі ніфедипіна з 87,2+1,8 мс до 84,1±1,7 мс, амлодипіна - з 88,6+1,5 мс до 81,9+2,5 мс, верапаміла - з 88,5+2,0 мс до 82,1+2,4 мс. Незважаючи на деяке зменшення ФВ під впливом цих препаратів (52,9+0,9%. 53,2+0,7%, 53,0+1,1% відповідно, р>0.05), результати тесту з 6-хвилинною ходьбою у всіх групах покращилися (ніфедипін - 393,2+41,2 м (р<0,1), амлодипін - 449,2+32,1 (р<0,05), верапаміл -400,2+40,3 м (р<0,1).

Таким чином, незважаючи на комбінацію з інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту капотеном, ніфедипін і верапаміл виявилися неефективними у хворих з ШВР і систолічною дисфункцією ЛШ, що зв'язано з негативною інотропною дією цих препаратів. При цьому в частини пацієнтів, що одержували ніфедипін, параметри систолічної функції ЛШ навіть погіршилися. Це, імовірно, обумовлено активацією симпато-адреналової системи під його впливом, що нівелює гемодинамічні ефекти вазодилатуючих препаратів і може погіршити перебіг серцевої недостатності. У той же час є відомості про те, що верапаміл не має таку дію, чим, вірогідно, можна пояснити відсутність негативної динаміки серцевої недостатності в хворих, що приймали цей препарат.

Отримані нами результати продемонстрували позитивний вплив комбінації амлодипіна з капотеном на перебіг серцевої недостатності у цього контингенту хворих. Причому поліпшення систолічної функції ЛШ спостерігалося в основному у пацієнтів, що страждали стабільною стенокардією і/чи артеріальною гіпертензією. Подібні дії амлодипіна, імовірно, обумовлені його антиішемічним і вазодилатуючим ефектом зі зниженням пістнавантаження на серце. Крім цього, позитивний вплив амлодипіна на серцеву недостатність ішемічного генеза, імовірно, зв'язано з його можливістю гальмувати адгезію й агрегацію тромбоцитів, окислювати атерогенні ліпопротеїди низької щільності, підвищувати продукцію ендотеліального релаксуючого фактора, а також потенціювати фібріноліз. Має значення і той факт, що амлодипін, на відміну від дигідропирідинів короткої дії, не впливає на симпато-адреналову систему, активація якої відіграє істотну роль у патогенезі серцевої недостатності.

При оцінці змін діастолічної функції ЛШ під впливом антагоністів кальцію відзначено, що всі три препарати (ніфедипін, амлодипін, верапаміл) мали на неї позитивний вплив, що проявилося зменшенням IVRT. Подібний ефект, притаманний для всіх АК, обумовлений блокуванням струму іонів кальцію усередину клітини, унаслідок чого поліпшується діастолічне розслаблення міокарда. Поліпшення діастолічної функції ЛШ при прийомі антагоністів кальцію у нашому дослідженні супроводжувалося підвищенням толерантності хворих до фізичного навантаження, навіть незважаючи на деяке зниження ФВ.

Отже, антагоністи кальцію найбільш ефективні для корекції діастолічної дисфункції лівого шлуночка у хворих з імплантованим водієм ритму, тоді як при порушенні систолічної функції можливе використання тільки амлодипіна в комбінації з інгібіторами АПФ.

Визначення порога стимуляції серця в обстежених хворих показало, що вихідна його істотно не розрізнялася між групами і склала в середньому для 1-ї групи 1,40±0,04 В, для 2-ї – 1,48±0,05 В и для 3-ї - 1,44±0,03 В (р<0,05). При цьому за даними добового моніторування ЕКГ у всіх хворих відзначалася усталена робота штучного водія ритму у режимі VVI.

Під впливом терапії антагоністами кальцію через 3 місяці у 1-й і 2-й групах істотної зміни ПСС не виникло. У 1-й групі він склав у середньому 1,48±0,05 В, у другій - 1,49±0,04 В (р>0,05). Разом з тим, у групі хворих, що приймали верапаміл, ПСС істотно виріс і склав у середньому 1,82±0,06 В. За даними повторного добового моніторування ЕКГ у всіх хворих, що спостерігаються, також зберігалася усталена робота ШВР у режимі VVI.

Через 6 місяців терапії антагоністами кальцію у пацієнтів 1-ї і 2-ї груп спостерігалася незначна тенденція до збільшення ПСС (1,56±0,05 В, 1,52±0,04 відповідно, р>0,05). При добовому моніторуванні ЕКГ у перерахованих вище хворих збоїв у роботі ШВР, як і раніше, не відзначалося. У 3-й групі хворих, що одержували верапаміл, мало місце подальше достовірне збільшення ПСС (2,24±0,06 В). При цьому у 2-х пацієнтів цієї групи з ПСС 3,4 В и 3,9 В була зареєстрована картина інтермитуючого захоплення міокардом стимулу електрокардістимулятора - розвилася так називана "блокада виходу", яка супроводжувалася клінічною картиною недостатності пейсмекера: епізодами брадикардії, запамороченнями, пресинкопальними станами. Це зажадало скасування верапаміла і перепрограмування ЕКС зі збільшенням амплітуди стимулюючого імпульсу. При черговому обстеженні, проведеному через 2 тижні після скасування верапаміла, поріг стимуляції у цих хворих повернувся до вихідного значення і склав 1,2 В и 1,5 В відповідно.

Таким чином, при тривалому застосуванні (до 6 місяців) ніфедипіна й амлодипіна поріг стимуляції серця у хворих на ІХС з імплантованим електрокардістимулятором у режимі VVI істотно не змінюється. Прийом верапаміла супроводжується значним зростанням ПСС, що може призвести до "блокади виходу" і викликати гостру недостатність пейсмекера у цих хворих.

ВИСНОВКИ

Проведені дослідження дозволили оцінити ефективність та безпеку антагоністів кальцію при тривалому лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця з імплантованим електрокардіостимулятором.

На підставі отриманих результатів обгрунтована можливість застосування цих препаратів у даної категорії пацієнтів. Найбільш ефективним та безпечним серед досліджених антагоністів кальцію (ніфедипін, амлодіпин, верапаміл) при лікуванні стабільної стенокардії та артеріальної гіпертензії у хворих з імплантованим штучним водієм ритму є амлодипін, що підтверджується слідуючими висновками:

1.

2.

3.

4.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ З ТЕМИ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.