МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

КОРИЛЬЧУК Неоніла Іванівна

УДК 616.72-002.77-018.4-079.5

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ВИКОРИСТАННЯ ФОСАМАКСУ ДЛЯ КОРЕКЦІЇ ОСТЕОДЕФІЦИТНИХ СТАНІВ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

14.01.02 – внутрішні хвoроби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії

ім. І.Я.Горбачевського, МОЗ України

Науковий керівник

Доктор медичних наук, професор

БІЛОЗЕЦЬКА-СМІЯН Світлана Іванівна,

Тернопільська державна медична академія ім. І.Я.Горбачевського,

кафедра шпитальної терапії № 2, завідувач.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ОРНАТ Степан Ярославович,

Івано-Франківська державна медична академія,

кафедра госпітальної терапії № 2, завідувач.

доктор медичних наук, професор ШВЕД Микола Іванович,

Тернопільська державна медична академія ім. І.Я.Горбачевського,

кафедра факультетської терапії, завідувач.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика,

кафедра терапії та ревматології, м.Київ

Захист відбудеться “20” грудня 2001 р. о_13_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул.Галицька 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської

державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул.Галицька 7).

Автореферат розісланий “20” листопада 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор_________________Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Виражений біль у суглобах, ранкова скутість та обмеження рухів, що породжують зниження працездатності, і в подальшому приводять до наростаючої інвалідності – ось важка доля хворих на ревматоїдний артрит (РА).

Комплексні підходи до досліджень РА встановили його хронічний поліциклічний перебіг та невпинне прогресування, що зумовлює загальне руйнування кісток, деформацію суглобів, недієздатність пацієнта, високий розвиток ускладнень і навіть передчасну смерть (Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., 1997; Нейко Є.М., 1998). Одне з ускладнень, яке не привертає увагу пацієнтів своєю непомітною клінікою, але веде до незворотніх наслідків, є системне порушення мінеральної щільності кісткової тканини у вигляді остеопенії та остеопорозу (Головач І.Ю., 1998; Jones S.M., 1993).

Прискорена системна структурна перебудова кісткової тканини нашаровується на клінічну картину недуги й не викликає належної уваги з боку як пацієнта, так і лікаря. Значна, зумовлена захворюванням та відсутністю корекції, рарефікація кісток, підвищує ризик розвитку переломів і є додатковим чинником ранньої інвалідності.

У наукових роботах вагомо постало питання вивчення порушень кісткової маси у жінок літнього віку, у котрих, на думку Поворознюка В.В., (1997); Родионової С.С., (1995); Broll H., (1996) втрата кальцію зумовлена дефіцитом естрогенів. Тому в спеціальній літературі широко представлені методи корекції саме постменопаузальних порушень мінеральної щільності кісткової тканини для запобігання виникнення переломів різних локалізацій (Кенис Джон А., 1988; Франке Ю. Рунге Г., 1995) і значно менше даних щодо корекції остеодефіцитних станів у хворих на ревматоїдний артрит.

Лікування пацієнтів на ревматоїдний артрит поповнюється щодня новими препаратами. Проте лікування, зазвичай, здійснюється без урахування можливої супутньої остеопенії чи остеопорозу. Тому розробка адекватних підходів до ранньої діагностики й лікування ревматоїдного артриту із врахуванням остеодефіциту кісткової тканини є важливим завданням ревматології й клініки внутрішніх захворювань.

Аналіз літературних джерел щодо лікування остеопорозу показав, що найбільш дієвим остеопротектором є антирезорбент фосамакс. Враховуючи посилання Seeman E., Nagant de Dexuchaisnes C., Meunier P., Santora A.C. (1995) на протизапальну дію антирезорбентів, стало доцільним вивчити його ефективність у комплексній терапії ревматоїдного артриту із супутніми остеодефіцитними станами.

Отже, підвищення інформативності ранньої діагностики та вибір методів корекції порушень мінеральної щільності кісткової тканини при ревматоїдному артриті й сьогодні залишається актуальним питанням внутрішньої медицини.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського та кафедри шпитальної терапії № 2 “Вдосконалення методів діагностики, лікування і профілактики остеопорозу”, № державної реєстрації 0100V005055.

Мета дослідження: обґрунтувати доцільність застосування денситометричного дослідження мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на ревматоїдний артрит та удосконалити лікувальні програми хворих за допомогою фосамаксу з урахуванням ступеня остеодефіциту.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

Об’єкт дослідження - 118 хворих на ревматоїдний артрит.

Предмет дослідження – стан мінеральної щільності кісткової тканини, діагностика й лікування остеопенії та остеопорозу в хворих на ревматоїдний артрит.

Методи дослідження. Аналіз мінеральної щільності кісткової тканини здійснювався методом подвійної рентгенівської абсорбціометрії; показники клітинного імунітету (Т-лімфоцити, Т-активні лімфоцити, теофілінрезистентні Т-лімфоцити, теофілінчутливі Т-лімфоцити, 0-клітини), гуморальної ланки імунітету (В-лімфоцити, IgA, IgM, IgG, ЦІК) визначалися біохімічними методами.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчено стан мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на РА на підставі аналізу показників двохфотонної рентгенівської денситометрії. Виділені групи хворих на РА за станом кісткової тканини – з нормою, з остеопенією та з остеопорозом.

Встановлено, що глибина змін мінеральної щільності кісткової тканини залежить від тривалості захворювання, віку пацієнтів та клінічного варіанту захворювання. Пріоритетними є дані про зв’язок порушення мінеральної щільності кісткової тканини в залежності від стану імунної системи. Функціональна активність імунної системи порушується достовірно глибше у хворих на РА з дефіцитом кісткової тканини, що проявляється зниженням кількості Т-лімфоцитів (теофілінрезистентних та теофілінчутливих Т-лімфоцитів), значним підвищенням 0-клітин, збільшенням В-лімфоцитів та імуноглобулінів А,М,G, різким зростанням концентрації ЦІК.

Патогенетично обґрунтована доцільність використання антирезорбента фосамаксу у хворих на РА для профілактики остеопенії та для лікування остеопорозу.

Практичне значення одержаних результатів. Розширені можливості системного аналізу стану мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на РА методом двохфотонної рентгенівської денситометрії за оцінкою поперекової ділянки хребта і ділянки стегна.

Сформульовані фактори ризику остеопорозу при РА і залежність порушень мінеральної щільності кісткової тканини від віку, тривалості захворювання, рентгенологічної стадії хвороби, що повинно враховуватися при визначенні лікарської тактики.

Обґрунтовано необхідність динамічного спостереження за станом кісткової тканини, яка може змінюватися не лише від тривалості і важкості захворювання, але й під впливом медикаментозного лікування. Вперше розроблені і апробовані диференційовані методики профілактики і лікування остеодефіцитних станів у хворих на РА з застосуванням антирезорбента фосамаксу.

Впровадження результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в лікувально-діагностичні заклади Тернопільщини: консультативно-лікувальний академічний центр, обласну клінічну лікарню, міську поліклініку № 2; Київську обласну клінічну лікарню, Рівненську обласну клінічну лікарню. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі кафедр шпитальної терапії № 2, поліклінічної справи Тернопільської державної медичної академії, кафедри сімейної медицини, клінічної імунології і алергології Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика.

Особистий внесок здобувача у розробку основних положень роботи. Дисертація є особистою науковою працею автора. Внесок дисертанта і виконання полягає в виборі напрямку і методів дослідження, у формулюванні мети і задач роботи, підбору дослідної і контрольної групи. Основним є внесок автора в проведенні клінічних, лабораторних і інструментальних досліджень. Особистий внесок автора полягає у розробці технологій профілактики та лікування остеодефіцитних станів при ревматоїдному артриті. Дисертантом створена комп’ютерна база даних, проведена статистична обробка результатів дослідження, узагальнені результати, оформлена дисертація. Провідною є участь дисертанта у підготовці результатів досліджень до публікацій статей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження викладені на ІІІ-й, ІV-й, V-й науково-практичних конференціях “Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (Тернопіль, 1998 р., Тернопіль, 1999 р., Тернопіль, 2000 р.); на ІІІ-й науково-практичній конференції “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика та лікування” (Київ, 1999 р.); на І-й Міжнародній науково-практичній конференції “Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: клініка, діагностика та лікування” (Івано-Франківськ, 2000 р.), засіданні “Регіональної школи з остеопорозу” (Тернопіль, 1998 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 друкованих робіт, серед них 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація, викладена українською мовою на 161 сторінці текстового матеріалу, складається зі вступу, огляду літератури, описання об’єкту та методик дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 43 таблицями, 24 рисунками та двома історіями захворювання. Вказівник літератури включає 276 джерел, із них 129 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 118 хворих на РА, які проходили лікування в ревматологічному відділенні Тернопільської обласної клінічної лікарні, або знаходилися на диспансерному обліку в ІІ-й міській клінічній поліклініці й амбулаторно спостерігалися в консультативно-лікувальному центрі Тернопільської медичної академії.

Групи хворих були зіставлені за віком, статтю, клінічним перебігом. В усіх пацієнтів діагностовано суглобову форму РА, поліартрит, при якому спостерігалося симетричне втягнення у патологічний процес дрібних суглобів кисті та стопи, а в подальшому й великих суглобів. Утягнення в патологічний процес внутрішніх органів не відмічалося.

Серед обстежених пацієнтів 95 (80,50 %) жінок і 23 (19,50 %) чоловіків. Усі пацієнти були розділені на вікові групи (згідно з рекомендаціями ВООЗ): молодий вік - до 29 років (17 %), середній вік - від 30 до 44 років (47 %), зрілий вік - від 45 до 59 (26 %), та похилий – 60 років і старші (10 %). Тривалість захворювання в обстежених пацієнтів склала від 6 місяців до 24 років.

Хворі обстежувалися в тримісячний термін. Первинне обстеження включало в себе огляд хворого із клінічною оцінкою стану, лабораторного дослідження та денситометрією. Повторне обстеження проводилося через три місяці після лікування і включало всі вищеперераховані дослідження. Для вивчення зв’язку клінічних параметрів захворювання з показниками денситометрії всі хворі на РА були розділені на групи стосовно ступені активності, функціональної недостатності суглобів (ФНС), рентгенологічної стадії, тривалості захворювання та його перебігу. Враховуючи негативний вплив постменопаузи на стан кісткової тканини у жінок, було умовно згруповано пацієнток в наступні групи: 14 жінок перебували в доменопаузальному періоді (середній вік (44,62+1,81) роки), у 16 - менопауза тривала до 5 років (середній вік (52,84+1,13) роки) і у 14 - менопауза тривала більше 5 років (середній вік (58,44+1,69) роки).

Мінеральну щільність кісткової тканини у хворих на РА визначали за допомогою подвійного рентгенівського абсорбціометра ДРХ-А (Dual Energy X-Ray Absorptiometry) фірми LUNAR (Войташшак И., Швец А., 1997; Geusens P., 1995). Система дозволила проводити вимірювання в двох анатомічних ділянках: поперекових хребцях (L1-L4) в передньозадній проекції й проксимальній ділянці стегна (шийка, трикутник Варда, великого вертела). Програма вираховувала ВМD (Bone Mineral Density) - мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) (г/см2). За допомогою комп’ютерної програми результати аналізувалися з урахуванням статі, віку пацієнтів: Young-Аdult (%, T) - показник “молоді-дорослі”; Age-Matched (%, Z) - показник відносно віку, ваги, етнічності. Програмне забезпечення дало змогу вираховувати морфометричні розміри хребців.

Інтерпретація стану мінеральної щільності кісткової тканини за показниками денситометрії (Т) проводилися згідно з рекомендаціями ВООЗ. Прийнято такі межі коливань мінеральної щільності кісткової тканини: T вище 0 – норма, Т вище -1, нижче 0 – норма; Т нижче -1, вище -2,5 - остеопенія; T нижче - 2,5 – остеопороз.

Для з’ясування особливостей імунного статусу організму, визначення характеру пошкоджень у різних ланках імунної системи при РА, для оцінки ефективності лікування застосовували наступні дослідження. Одночасне виявлення Т-, В- лімфоцитів та 0-клітин (метод M.F. Mendes et al, (1973), в модифікації Т.І.Грішиної, С.Мюллера та А.Ф.Фролової, (1984). Визначення імуноглобулінів класів А, М, G у сироватці крові проводились за методом G. Mancini et al (1965), кількість імунних комплексів у сироватці крові за методом Й.І. Хоткової (1978).

Усі хворі на РА отримували стандартну терапію. Базисну терапію застосовано у 98 (83 %) пацієнтів. Препаратами вибору були здебільшого плаквеніл, метотрексат, в поодиноких випадках препарати золота та Д-пеніциламін. Частина хворих (67 хворих, 57 %) застосовували глюкокортикостероїдні засоби постійно, решта (51 хворий, 43 %) - епізодично, при підвищенні активності запального процесу. Нестероїдні протизапальні препарати отримували всі 118 пацієнтів (100 %). Найчастіше застосовували диклофенак, індометацин або ібупрофен у середньотерапевтичних дозах.

Для лікування хворих на РА з явищами остеопенії та остеопорозу використовували фосамакс (алендронат натрію) амінобіфосфонат, що діє як сильний, специфічний інгібітор остеокластвикликаної резорбції кістки і, таким чином нормалізує швидкість перебудови кістки, а це дозволяє відносити даний препарат до патогенетичних засобів. Фосамакс призначався 52 хворим на РА. Усі пацієнти були розділені на дві умовні групи: в першу групу ввійшли 10 пацієнтів із МЩКТ, що відповідала нормі, 32 хворих з визначеною остеопенією, 24 хворих на РА з діагностованим остеопорозом; до другої групи включено 30 хворих на РА з визначеною остеопенією та 22 хворих з остеопорозом. Пацієнтам другої групи до стандартної терапії додавали фосамакс із розрахунку: при супутній остеопенії 5 мг/добу, щодня протягом трьох місяців для профілактики остеопорозу та хворим з визначеним остеопорозом призначали фосамакс по 10 мг на добу, також щодня протягом 3-х місяців (добову дозу хворі отримували в 1 прийом за 30 хвилин до їди, запиваючи склянкою води), прийом фосамаксу поєднували з препаратами кальцію (добова доза 1000 мг).

Отримані показники оброблені на персональному комп’ютері “PENTIUM-II” із використанням пакету статистичних програм “Statistica 5,0”, різниця показників вважалася достовірною при р<0,05 за критеріями Стьюдента. Для з’ясування кореляційного зв’язку між окремими показниками визначали коефіцієнт парної кореляції і проводили лінійний регресійний аналіз.

Результати дослідження та їх обговорення. Серед 118 обстежених хворих, яким проводили денситометричне дослідження поперекового відділу хребта та ділянки стегна, виявлено, що в 108 (91,50 %) пацієнтів спостерігаються порушення мінералізації кісткової тканини. Ці зміни характеризувалися зниженням показників мінеральної щільності кісткової тканини і трактувалися як остеопенія та остеопороз. Так, остеопенія діагностована в 62 (52,50 %) хворих, остеопороз - у 46 (39,00 %) пацієнтів, а показники мінеральної щільності, що відповідають нормі, виявлені лише у 10 (8,50 %) хворих на РА. Показники МЩКТ при діагностованій нормі у хворих на РА становили (1,153+0,045) г/см2, при остеопенії (0,993+0,040) г/см2, при остеопорозі (0,848+0,034) г/см2, (р<0,05). Причому, в групі хворих з діагностованою остеопенією визначено порушення розмірів хребців у 38 (61,00 %) хворих, а у групі з остеопорозом порушення розмірів виявлені в 42 (91,00 %) хворих.

Досі у науковій літературі немає одностайної думки щодо значення віку в проявах остеодефіциту у хворих на РА. Тому нами проведено аналіз показників денситометрії відносно віку хворих, при цьому дані порівняння з “молодими-здоровими” (Young Adult, %) вказують на прогресивну схильність кісткової тканини до вікової резорбції, переважають показники нижчі за 100 %. У середньому у групі хворих на РА жінок віком до 29 років втрата кісткової маси складає (11,52+0,57) %, у групі віком 30-44 роки (18,25+0,84) %, у групі віком 45-59 років - (22,75+1,08) %, хворі старші 60 років мають втрату кісткової тканини (31,75+1,29) %. Результати денситометричного обстеження хворих жінок на РА за показником Т в одиницях девіації підтверджують попередні висновки про схильність до зменшення мінеральної щільності кісткової тканини з наростанням віку. В групі хворих до 29 років показник Т становить (-1,15+0,03), тоді як у групі старших 60 років – (-3,15+0,12), (p<0,05). Відсоткова втрата кісткової тканини становить у групі чоловіків до 29 років (10,25+0,51) %, у групі віком 30-44 роки – (13,00+0,62) %, у групі віком 45-59 років - (13,50+0,63) %, а у хворих старше 60 років – (18,25+0,91) %, при порівнянні із “молодими-здоровими.” Зміни показника стандартної девіації Т вказували на прогресуючий остеодефіцит відповідно до зростання віку. Так, у хворих до 29 років чоловіків показник Т становив (-1,12+0,01), у пацієнтів 30-44 років (1,52+0,01), у 45-59 років (2,21+0,02), і в старших 60 років (2,52+0,02), (р<0,05). Ми провели визначення корелятивних зв’язків між віком хворих та показниками денситометрії. При зростанні віку вірогідно знижується мінеральна щільність кісткової тканини (r= - 0,967).

Програмне забезпечення дає змогу аналізувати розміри хребців. У процесі обстеження нами виявлено, що у хворих чоловіків і жінок до 29 років не відбувається порушення розмірів хребців, тоді як у хворих віком 30-44 роки простежується порушення висоти хребців у 32,50 % випадків. Хворі віком 45-59 років характеризувалися порушенням ширини хребців у 58,00 % та висоти у 76,50 %. Група хворих на РА віком старших 60 років характеризувалася порушеннями розмірів ширини хребців у 78,00 %, а висоти у 86,00 %. Зниження висоти частіше трапляється у L4, що є непрямою ознакою компресії.

Остеодефіцитні стани можуть спровокувати переломи будь-якої локалізації, проте найбільш небезпечні переломи стегна. Медичне і соціальне значення проблеми зумовлене ще й тим, що переломи шийки стегна для 20 % хворих стають причиною смерті, а 50 % хворих залишаються інвалідами (Чернов Ю.Н., Пешехонова Л.К., Бабищева Г.А., 2000). Денситометрична діагностика ділянки стегна жінок хворих на РА вказувала на здебільшого яскраво виражені зміни в шийці та трикутнику Варда, причому остеодефіцит поглиблюється з наростанням віку та набуває максимальних ознак дефіциту у пацієнток після 60 років. Так, у хворих віком до 29 років показники МЩКТ ділянки трохантера дорівнювали (0,902+0,038) г/см2, у хворих віком 30-44 роки - (0,814+0,037) г/см2, у хворих віком 45-59 років - (0,759+0,037) г/см2, у хворих старших 60 років - (0,712+0,035) г/см2. Найменша кісткова щільність виявлена у трикутнику Варда. Так, у хворих на РА жінок віком до 29 років (0,916+0,042) г/см2, в 30-44 роки – (0,734+0,034) г/см2, у 45-59 років - (0,642+0,031) г/см2 і в старших 60 років - (0,548+0,028) г/см2, (р<0,05). Аналогічним чином проаналізовані показники мінералізації стегна у чоловіків. Так, МЩКТ трохантера у чоловіків віком до 29 років становить (0,902+0,045) г/см2, у чоловіків віком 30-44 роки - (0,882+0,041) г/см2, у групі віком 45-59 років - (0,816+0,038) г/см2, в старших 60 років - (0,621+0,032) г/см2, (р<0,05).

Велике значення в загостренні проблеми остеодефіциту має зниження в організмі жінки статевих гормонів (Радіонова С.С., Зацепін С.Т., 1991, Поворознюк В.В., 1999). Менопаузальний статус та захворювання опорно-рухового апарату утворюють подвійне порушення важелю в бік кісткової резорбції. Тому ми розглядали денситометричні показники у жінок відносно менопаузального статусу. Встановили достовірну різницю показників МЩКТ у жінок доменопаузи (0,918+0,042) г/см2, при менопаузі до 5 років (0,867+0,043) г/см2 та при менопаузі більше 5 років (0,822+0,041) г/см2. Показник стандартної девіації Т в доменопаузальному періоді становив (-1,24+0,06), менопаузі до 5 років (-2,56+0,12), менопаузі більше 5 років (-3,22+0,16). Динаміка цих показників засвідчує прогресування системної кісткової рарефікації відповідно тривалості менопаузи. У жінок з тривалістю менопаузи до 5 років був діагностований остеопороз у 66,12 % випадків, остеопенічний синдром у 34,88 %. З подовженням менопаузального періоду кількість жінок з остеопорозом зростає до 78,20 %. Аналіз морфометричних розмірів хребців свідчить про їх порушення у 100 % хворих на РА жінок, що знаходяться в періоді менопаузи.

Аналіз клінічних показників у групах хворих на РА, вказував на те, що посилення проявів захворювання прискорює резорбтивні процеси в кістках. Так, показники больового індексу становлять ((1,95+0,06), (2,16+0,08), (2,21+0,09)) бала відповідно в групах хворих з нормою, остеопенією та остеопорозом; суглобового індексу відповідають ((1,34+0,04), (1,46+0,07), (1,52+0,07)) бала в аналогічних групах. Індекси достовірно погіршуються в групах з остеопенією та особливо з остеопорозом (p<0,05). Показники запального індексу, за даними наших обстежень, не залежали від стану кісткової тканини ((1,81+0,07), (1,98+0,09), (1,97+0,09)) бала. Проведено зіставлення активності запального процесу зі ступенем остеодефіциту. Так, МЩКТ при ІІІ ступені активності становила (0,898+0,038) г/см2 в порівнянні до (1,097+0,042) г/см2 при І ступені активності та (0,999+0,039) г/см2 при ІІ ступені активності (p<0,05). Показник “молоді дорослі” (Young-Аdult ) становив (80,72+4,03) % при І ступені активності, (79,42+3,97) % при ІІ ступені активності в порівнянні до ІІІ ступеня активності (75,82+3,79) %. Аналізуючи показники денситометрії відносно рентгенологічної стадії хвороби, відмітимо зниження показників МЩКТ при прогресуванні рентгенологічних змін. Наростання локальних кістководеструктивних змін супроводжується системним зниженням МЩКТ в ділянках не уражених патологічним процесом. Так, при І рентгенологічній стадії щільність кісткової тканини становить (1,082+0,041) г/см2, а при ІІІ-IV стадії – знижується і становить (0,901+0,038) г/см2, (p<0,05). Вивчення залежності остеодефіциту від ФНС вказує на поступове зниження МЩКТ одночасно з наростанням функціональної недостатності суглобів. Так, при ФНС-І МЩКТ становила (1,101+0,042) г/см2, при ФНС-ІІ - (0,996+0,038) г/см2, при ФНС-ІІІ - (0,897+0,039) г/см2. Аналіз впливу перебігу захворювання на стан кісткової тканини вказував на зниження показників денситометрії ((1,097+0,051) г/см2, (0,998+0,049) г/см2, (0,899+0,043) г/см2) відповідно до груп хворих на РА розподілених за перебігом: без прогресування, з повільним прогресуванням, з швидким прогресуванням.

Демінералізація кісткової тканини розпочинається вже на першому році захворювання. Про це свідчать такі дані: остеопенічні зміни зустрічаються у 5,08 % хворих, остеопоротичні в 1,70 % хворих, від їх загальної кількості. Достовірне зменшення показників денситометрії визначалося через 1-5 років від появи перших симптомів і досягало свого максимуму у хворих з давністю РА більше 15 років. Обраховано коефіцієнт кореляції тривалості захворювання до мінеральної щільності кісткової тканини і виявлено високі зворотні кореляційні зв’язки (r=-0,925).

Важливе значення в лікуванні ревматоїдного артриту мають глюкокортикостероїди. Але незважаючи на їх, високу дієвість, застосування обмежуються через частий розвиток побічних ефектів, серед яких особливе місце посідає глюкокортикостероїд-індукований остеопороз. Порівняльний аналіз стану кісткової тканини в залежності від факту вживання ГКС показав, що їх використання негативно впливає на показники МЩКТ, достовірно знижуючи їх у пацієнтів, комплекс лікувальних програм яких включає постійне використання ГКС. Зокрема, при обстеженні поперекової ділянки хребта у хворих на РА, лікованих ГКС засобами постійно, виявлені такі зміни в (L1-L4): L1 - (79,53+3,97) %, L2 – (78,64+3,93) %, L3 - (77,84+3,89) %, L4 – (79,22+3,96) %. У хворих, які лікувалися ГКС епізодично, виявлені достовірні відмінності при порівнянні з попередньою групою хворих. Так, показник МЩКТ L1 = (88,46+4,41) %, L2 = (86,22+4,31) %, L3 = (88,70+4,43) %, L4 = (84,36+4,21) %. Крім того, у хворих на РА, що застосовують ГКС до 5 років, в порівнянні з тими, хто застосовує гормонотерапію до 1 року, визначалося достовірне зниження денситометричних показників. Так, показник МЩКТ в останніх (середній показник L4) становить (1,217+0,059) г/см2, при вживанні ГКС до п’яти років (0,922+0,046) г/см2, понад п’ять років - (0,806+0,039) г/см2. Аналіз даних обстеження ділянки стегна також вказував на виражені зміни, особливо в шийці стегна – (0,928+0,046) г/см2, (0,886+0,044) г/см2, (0,712+0,035) г/см2 та ділянці трикутника Варда (0,846+0,042) г/см2, (0,712+0,034) г/см2, (0,689+0,034) г/см2 (відповідно до тривалості використання ГКС).

Враховуючи суттєве значення змін імунного статусу у хворих на РА, ми провели аналіз показників клітинної та гуморальної ланок імунітету, в залежності від наявності, або відсутності остеодефіциту. Вивчення стану клітинної ланки імунітету показало, що у хворих на РА без дефіциту кісткової тканини відбувається зменшення кількості Т-лімфоцитів, (52,34+1,32) % у хворих на РА, та (54,80+1,28) %, з одночасним пригніченням Т-лімфоцитарного потенціалу. Так, функціональна активність Т-лімфоцитів, що свідчила про здатність до утворення розетки, в кількісному виразі (22,12+1,16) % була достовірно нижча від аналогічного показника контрольної групи (29,24+2,06) %. Аналіз вмісту регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів показав, що їх рівень достовірно знижений у хворих на РА. Дослідження концентрації 0-клітин у хворих на РА без дефіциту кісткової тканини свідчив про підвищення їх абсолютного рівня (36,58+1,46) в порівнянні з групою контролю (25,38+1,24), (p<0,05). Показниками, що характеризують гуморальну ланку імунітету, були використані абсолютний вміст В-лімфоцитів, рівень імуноглобулінів та ЦІК. В обстежених групах хворих було відзначено достовірне підвищення рівня В-лімфоцитів. Так, у хворих на РА цей показник становив (11,13+0,35) %, а у контрольній групі - (8,58+1,45) %. Проведений аналіз інтенсивності імуногенезу за показниками імуноглобулінового спектру сироватки крові свідчив про односпрямовані зміни концентрації всіх класів імуноглобулінів, що відтворювалося значним підвищенням їх рівня. Результати проведених досліджень виявили різке збільшення концентрації ЦІК при РА у хворих без дефіциту кісткової тканини в зіставленні із здоровими.

Проведена порівняльна оцінка гуморальної та клітинної ланки імунної системи у хворих на РА із діагностованим остеодефіцитом показала односпрямовані зміни у пацієнтів як з остеопенією, так і остеопорозом. Зокрема, у всіх хворих з дефіцитом кісткової тканини спостерігалося достовірне зниження абсолютної кількості показників Т-регуляторної ланки Т-лімфоцитів (теофелінрезистентних та теофелінчутливих Т-лімфоцитів). Вміст 0-клітин значно підвищувався у хворих на РА з дефіцитом кісткової тканини в порівнянні із здоровими: при остеопорозі – (38,12+1,18) %, при остеопенії – (36,56+1,48) %, у здорових людей – (25,38+1,24) %. Порівняльна оцінка щодо глибини остеопенічних змін виявила достовірне зменшення концентрації Т-активних лімфоцитів (18,60+1,80) %, теофелінрезистентних (26,42+1,17) % та теофелінчутливих (6,01+042) % Т-лімфоцитів у хворих на РА з остеопорозом. Абсолютний вміст Т-лімфоцитів та 0-клітин у хворих на РА з остеопенією та остеопорозом достовірно не відрізнявся, хоча в кількісному виразі дані показники при наявності остеопорозу були меншими. Одночасно спостерігалося збільшення В-лімфоцитів та основних типів імуноглобулінів (А, М, G). Різке зростання концентрації ЦІК визначено у всіх хворих з дефіцитом кісткової тканини в зіставленні із здоровими. Використовуючи кореляційний аналіз, виявлено тісний обернений кореляційний зв’язок 0-клітин та ЦІК, імуноглобуліну G з показниками мінеральної щільності кісткової тканини, відповідно: (r1= -0,956; r2= -0,915 r3= -0,976).

Виявлені порушення МЩКТ в обстежених хворих на РА вимагають конкретних профілактичних та лікувальних заходів, а також постійного контролю над порушеннями структури кісткової тканини. Результати лікування вказували на зниження часу ранкової скутості за лікувальний термін, які не суттєво відрізнялися між досліджуваними групами щодо стану МЩКТ. За допомогою медикаментозної терапії досягали зниження величини больових індексів. Причому, больовий індекс у хворих з МЩКТ, що становить норму, при застосуванні стандартної терапії знижувався на 4-5 день. У хворих з діагностованою остеопенією - на 7 день при застосуванні стандартної терапії і на 4-5 день при включенні в лікувальну програму фосамаксу. У хворих на РА з визначеним остеопорозом больовий індекс знижувався на 10 день, а при доповненні лікування фосамаксом на 7-8 день. Показники запального індексу знижувалися під впливом лікувальних програм, але не відрізнялися в групах з різними програмами лікування та станом МЩКТ. Показники суглобового індексу під впливом комплексної терапії з включенням фосамаксу та без нього в динаміці знижувалися. Проте при використанні стандартної терапії суглобовий індекс у хворих на РА із діагностованою остеопенією зменшувався від (1,82+0,12) до (0,94+0,08), а при поєднанні стандартної терапії з фосамаксом від (1,85+0,18) до (0,58+0,03) бала. Аналіз показників суглобового індексу у хворих з визначеним остеопорозом вказував на те, що при використанні стандартної терапії показник знижується з (1,99+0,14) до (1,22+0,12), при доповненні лікування фосамаксом з (1,99+0,12) до (0,94+0,07) балів. По закінченні курсу лікування відмічалося покращення лабораторних показників: зменшення альфа-2-глобулінів, гама-глобулінів, СРБ, ШОЕ, хоча величини суттєво не різнилися від застосованого лікування та стану МЩКТ.

Вивчення впливу стандартної терапії на кісткову тканину у хворих на РА з попередньо діагностованою МЩКТ, що відповідала нормі, вказувало на наступні зміни через три місяці від першого обстеження: показники денситометрії поперекової ділянки хребта у двох хворих за тримісячний термін знизились до межі остеопенії (Т нижче -1); у решти пацієнтів спостерігалося незначне зниження денситометричних показників і дані не виходили за межі параметрів показників норми (T вище –1). Вивчення денситограм стегна у пацієнтів даної обстежуваної групи були неоднозначними, але в цілому відповідали даним МЩКТ поперекової ділянки хребта (показники денситометрії шийки та трикутника Варда знижувались на (3,22+0,11) % і (3,42+0,14) % відповідно).

При аналізі даних впливу застосування стандартної терапії на показники МЩКТ у хворих з діагностованою попередньо остеопенією виявлено зниження показників кісткової маси за тримісячний термін. Відсоткові дані відносно “молодих-здорових” знизились на (4,88+0,24) %, “віковозалежний” показник відсотків знизився на (4,87+0,32) %. Параметри стандартної девіації Т та Z знизились на (0,220+0,009) і (0,164+0,008) відповідно. У трьох хворих з призначеною стандартною терапією, остеопенічні зміни перейшли в остеопоротичні (Т нижче - 2,5). У 4 хворих зменшились розміри висоти хребців (L1 у 2 хворих, L4 у 4 хворих).

Під час використання стандартної терапії та фосамаксу показники денситометрії поперекової ділянки хребта змінювались з позитивним результатом. У жодного з обстежуваної групи хворих не виявлено зниження показників МЩКТ, порушення розмірів висоти та ширини хребців. У 8 хворих кісткова маса не змінювалася і залишалася стабільною. У інших хворих виявлено зростання МЩКТ. Так, показник “Young-Adult” зріс на (3,12+0,02) %, показник “Аge-Мatched” на (2,96+0,02) %. Зауважимо, що виявлене зростання МЩКТ найбільш виражене в L3, L4, у L1 зростання показників має найменший відсоток (L4 (3,02+0,02) %, L1 (0,71+ 0,01) %).

Аналіз даних ділянки стегна показав, що при застосуванні стандартної терапії негативний результат спостерігався у 14 хворих, у 18 хворих показники не змінювалися, що можна характеризувати також як позитивний результат, адже, можливо припинена резорбція кістки, підвищення показників МЩКТ при застосуванні цього лікувального комплексу в жодному випадку не спостерігалося. Під час аналізу групи хворих із введенням фосамаксу виявлено, що показники денситометрії ділянки стегна вказували на припинення резорбції у 17 хворих, у 13 хворих показники МЩКТ підвищувалися, зниження денситометричних даних не спостерігалося у жодного хворого.

Група хворих на РА з діагностованим остеопорозом, що застосовували традиційну терапію, характеризувалася зниженням показників МЩКТ. У 9 хворих зменшилися розміри висоти та ширини хребців в порівнянні з попереднім обстеженням (L1 – у 4 хворих, L2 – у 2 хворих, L3 – у 3 хворих, L4 - у 8 хворих). При цьому, показник мінеральної щільності кісткової тканини знизився з (0,847+0,013) г/см2 до (0,832+0,011) г/см2 у групі хворих без поєднання з антирезорбентами, а при застосуванні фосамаксу показник МЩКТ зріс з (0,849+0,014) г/см2 до (0,852+0,016) г/см2.

Динаміка показників денситометрії ділянки стегна у хворих з діагностованим попередньо остеопорозом, відповідали таким поперекової ділянки хребта. При застосуванні стандартної терапії виявлено зниження показників МЩКТ у всіх пацієнтів даної обстежуваної групи. При поєднаному використанні стандартної терапії з фосамаксом у 12 хворих відмічено підвищення результатів, які найбільш виражені в ділянці трохантера. У 10 хворих результати не змінювалися в порівнянні з попереднім обстеженням. Так, показники МЩКТ шийки стегна у хворих, лікованих без використання антирезорбентів, дещо знижувались (з (0,680+0,018) г/см2 до (0,668+0,015) г/см2), а при приєднанні до лікування фосамаксу виявлено збільшення МЩКТ у шийці стегна з (0,682+0,016) г/см2 до (0,694+0,018) г/см2. Показники МЩКТ в ділянці трикутника Варда під впливом стандартної терапії змінювалися з (0,595+0,021) г/см2 до (0,586+0,019) г/см2, а при її поєднанні з фосамаксом зростали з (0,597+0,022) г/см2 до (0,604+0,018) г/см2. Подібна динаміка параметрів МЩКТ спостерігалася і в ділянці трохантера. Так, при стандартній терапії МЩКТ зменшувалась з (0,725+0,016) г/см2 до (0,714+0,015) г/см2, а при її поєднанні з фосамаксом зростала з (0,727+0,014) г/см2 до (0,744+0,015) г/см2.

Спостереження за станом показників клітинної ланки імунної системи у хворих на РА без дефіциту кісткової тканини, які отримували стандартну терапію, показало позитивну їх динаміку. Так, абсолютна кількість Т-лімфоцитів та їх, популяцій збільшувалася і в кінцевому результаті достовірно не різнилася з нормою. Вміст 0-клітин достовірно зменшувався (з (36,58+1,46) % до (28,11+1,19) %) у процесі лікування, але не досягав норми (25,38+1,24) %. Відмічалася позитивна динаміка показників клітинної ланки імунної системи і у хворих з остеопенією як у пацієнтів, що отримували стандартну терапію, так і у хворих, яким до лікувальної програми додавали антирезорбент – фосамакс. Але коливання цих показників було різним. Кінцевий результат проведеного лікування показав, що вміст Т-лімфоцитів, Т-активних лімфоцитів, а також субпопуляцій Т-лімфоцитарного ряду достовірно підвищувався у хворих, що отримували модифіковану терапію і в кінці лікування досягнуто величин норми. На відміну від цих даних, у пацієнтів іншої групи, в лікуванні яких використовувалася лише стандартна терапія, дисбаланс між клітинною та гуморальною ланками імунітету залишався суттєво вираженим. Аналогічним чином змінювалися показники клітинного імунітету і у хворих на РА з остеопорозом. Зазначимо, що незважаючи на достовірну різницю даних в залежності від методів лікування, в кінцевому результаті показники Т-клітинного ряду, крім абсолютної кількості Т-лімфоцитів, до норми не поверталися. Аналіз впливу лікувальних програм на стан гуморального імунітету у хворих на РА без дефіциту кісткової тканини показав позитивну тенденцію до нормалізації вмісту В-лімфоцитів та IgG. Достовірна різниця даних Iga, Igm, ЦІК до лікування і після свідчила про її низькі імуномодулюючі властивості. Додавання в лікувальний комплекс фосамаксу в дозі 5 мг на добу викликав позитивну динаміку продукції імуноглобулінів і кількості В-лімфоцитів, наближаючи їх до норми в кінці курсу терапії. Одночасно спостерігалося достовірне зменшення концентрації ЦІК, яка після 3-місячного курсу лікування досягала величини контрольної групи. Приєднання до лікувальної програми антирезорбента фосамакса в дозі 10 мг на добу сприяло достовірному зменшенню і нормалізації вмісту IgA, IgG та ЦІК.

Підсумовуючи результати дослідження, можна заключити, що рентгенівська денситометрія дозволяє проводити діагностику ранніх проявів остеодефіцитних станів. Дефіцит кісткової тканини тісно пов’язаний з похилим віком хворих на РА, тривалістю захворювання, менопаузальним статусом у жінок. Наростання локальних рентгенологічних проявів захворювання, функціональної недостатності суглобів характеризується усугубленням системного остеодефіциту. Проведені дослідження свідчать про доцільність використання антирезорбента фосамаксу в комплексному лікуванні хворих на РА із проявами остеодефіциту.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.