АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

Крижановська Надія Корнеліївна

УДК:616.12.331.1-036.1:618.11-089. 87]-053.8/.86

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ, ЯКІ ПЕРЕНЕСЛИ РАДИКАЛЬНУ ОВАРІОЕКТОМІЮ

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України, м. Дніпропетровськ

Науковий керівник: Академік АМН України, доктор медичних наук, професор Дзяк Георгій Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, Завідувач кафедрою госпітальної терапії №2

Офіційні опоненти: Доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, Завідуюча відділом есенціальної гіпертензії. Доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедрою факультетської терапії №2.

Провідна установа: Інститут терапії АМН України, відділ артеріальної гіпертонії, м.Харків.

Захист дисертації відбудеться 23.10.2001 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01. при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий 22.09.2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) відноситься до найбільш важливих чинників ризику для розвитку ІХС, інсультів і передчасної смерті (В.О. Бобров і соавт., 2000). Після настання менопаузи жінки складають найбільшу частину хворих із АГ (Bradshaw K.D., 1996). За даними Фрамингемського дослідження частота розвитку кардиоваскулярної патології в 2-3 рази вище у постменопаузальних жінок у порівнянні з жінками в пременопаузальному періоді (Staessen J. A., 1996). Природна менопауза впливає на ризик розвитку серцево-судиних захворювань через зниження рівня естрадіола та зміни балансу естрогени/андрогени (Degrelle Н., 2000). Але ж природне припинення репродуктивної функції збігається з початком періоду старіння жінки, а вплив віку на розвиток серцево-судинної патології є загальновідомим Особливістю розвитку серцево-судинних захворювань в умовах хірургічної менопаузи є відсутність вікового чинника ризику, тому що, в середньому, до 50 років продовжується репродуктивний період (Татарчук Т.Ф., 1998). Отже, залишається актуальним питання як штучне припинення функції яєчників впливає на підвищення ризику виникнення серцево-судинної патології.

Хірургічна менопауза означає переривання репродуктивної функції шляхом оперативного втручання. Найбільш часто хірургічна менопауза наступає внаслідок радикальної оваріоектомії, що супроводжує видалення матки. Припинення функції яєчників супроводжується відсутністю фази адаптації. Радикальна оваріектомія, частіше усього проведена в 40-45 років, подовжує постменопаузальний період на 5-10 років і прискорює інволютивні процеси. За даними Вelgian Survеу Study, хірургічна менопауза асоціюється з підвищенням систолічного та діастолічного артеріального тиску (Staessen J.A.., 1996). Головним чинником підвищення ризику серцево-судиних захворювань в умовах відсутністі яєчників є виразне зниження синтезу естрадіола, яке супроводжує припинення репродуктивної функції (Pagani M., Lucini D., 2000).

Важливим аспектом проблеми АГ у жінок постменопаузального періоду є вибір безпечного та ефективного антигіпертензівного препарату. Інгібітор ангіотензінперетворюючого ферменту (ІАПФ) моексіпріл має сприятливий вплив на клінічний перебіг АГ та рівень артеріального тиску (АТ) у жінок із природною менопаузою (Stimpel M., Koch B., 1998). Дія на метаболізм кісткової тканини також є важливою через частий розвиток остеопорозу у жінок із естрогенодефіцитом (Lamparter S., 1998). Але не дивлячись на велику кількість досліджень ефективності моексіпріла у жінок постменопаузального періоду, жінки з АГ на фоні хірургічної менопаузи не видилялись у самостійну дослідну групу. Розв'язання цього питання є актуальним і перспективним для виришення доцільності застосування ІАПФ в комплексному лікуванні постоваріоектомічного синдрому у жінок з АГ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Клінічні дослідження дисертаційної роботи виконувалися як фрагмент комплексної науково-дослідницької роботи кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії “Клініко-функціональна, імунологічна оцінка ефективності нових методів медикаментозної терапії найбільш поширених серцево-судинних захворювань (АГ, атеросклерозу, ІХС)”. Державний реєстраційний номер 0199V001556. Шифр IH.13.99. Автор є співвиконавцем цієї роботи.

Мета і задачі дослідження. Встановити особливості перебігу артеріальної гіпертензії у жінок репродуктивного віку, що перенесли радикальну оваріоектомію та обгрунтувати включення інгібітора ангіотензінперетворюючого ферменту моексіпріла до комплексної терапії постоваріоектомічного синдрому.

Задачі дослідження.

1. Вивчити вплив радикальної оваріоектомії на рівень статевих гормонів (естрадіола, прогестерона, тестостерона, пролактина, фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів) у жінок репродуктивного віку з артеріальною гіпертензією та без неї.

2. Співставити особливості добового профілю артеріального тиску та структурно-функціонального стану міокарду лівого шлуночка у жінок з артеріальною гіпертензією на фоні хірургічної і природної менопаузи

3. Визначити основни метаболічні порушення у жінок з хірургічною менопаузою та артеріальною гіпертензією.

4. Обгрунтувати включення інгібітора ангіотензінперетворюючого ферменту моексіпріла до комплексного лікування постоваріеоктомічного синдрому.

Об'єкт дослідження – жінки у стані хірургічної менопаузи із АГ.

Предмет дослідження – особливості перебігу АГ у жінок репродуктивного віку, які перенесли радикальну оваріоектомію. Дослідження ефективності застосування ІАПФ моексіпріла для лікування артеріальної гіпертензії у жінок цієї групи.

Методи дослідження – структурно-функціональний стан лівого шлуночка вивчали за допомогою ехокардіографії та доплерометрії трансмитрального кровобігу. Добовий профіль АТ вивчали за допомогою добового амбулаторного моніторингу. Для оцінки впливу радикальної оваріоектомії на стан гормонального гомеостазу проводилось радіоімунне дослідження рівней статевих гормонів. Рівні ліпідів та глюкози крові досліджувалися з метою визначення дисметаболічних проявів постоваріоектомічного синдрому.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведене порівняльне дослідження перебігу АГ у жінок з менопаузою хірургічного та природного генезу. Доведено роль хірургічної менопаузи у підвищенні діастолічного тиску та порушенні добового профілю АТ. Визначено частий розвиток ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночку у жінок із АГ та хірургічною менопаузою. Встановлено відносне підвищення рівня тестостерону та зниження рівня

естрадіолу, які впливають на показники структурно-функціонального стану лівого шлуночка та добовий профіль АТ. Визначено основні метаболічні порушення, що характеризують АГ на фоні хірургічної менопаузи (дисліпопротеїдемія, абдомінальне ожиріння).

Доведена ефективність і безпечність ІАПФ моексіпрілу в групі жінок із хірургічною менопаузою. На підставі дослідження обгрунтовано включення моексіпріла до комплексного лікування постоваріоектомічного синдрому (ПС) у жінок з АГ.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено особливості перебігу АГ у жінок репродуктивного віку, що перенесли радикальну оваріоектомію. З урахуванням цих особливостей (підвищення діастолічного артеріального тиску, часте виникнення типу циркадного ритму non-dipper, дисметаболічні порушення, частий розвиток гіпертрофії лівого шлуночка, нейровегетативні порушення) доведені ефективність та безпека включення інгібіторів ангіотензін-перетворюючого ферменту (у т.ч. моексіпріла) до комплексної терапії ПС у жінок з АГ.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджено в кардіологічному відділенні Дорожної лікарні Придніпровської залізниці м. Дніпропетровська, кардіологічному відділенні міської клінічної лікарні №9 м. Дніпропетровська, кардіологічному відділенні міської клінічної лікарні №11 м. Дніпропетровська. Також результати досліджень використовуються в учбовому процесі на кафедрі госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провів клінічне обстеження 140 жінок, із використанням методик ехокардіографії та добового амбулаторного моніторінгу АТ. Брала участь у зборі матеріалу для лабораторних досліджень. Дослідження рівней статевих гормонів проводилось в лабораторії радіоімунного аналізу обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечнікова м. Дніпропетровську, біохімічни аналізи - в біохімічної лабораторії обласного діагностичного центру, м. Дніпропетровськ. Автор самостійно провела дослідження ефективності моексіпріла у жінок досліджуваної групи. Підготувала наукові дані до опублікування. Провела інформаційний пошук, детальний аналіз отриманих даних, разом із науковим керівником сформувала висновки і положення дисертації, які виносяться на захист.

Апробація результатів дисертації. Апробація за місцем виконання проводилась на розширеному засіданні кафедри госпітальної терапії №2 1-го медичного факультету Дніпропетровської державної медичної академії. Основні положення та результати дослідження докладались на I Конгресі федерації європейських товариств менопаузи (Прага, 2000 р.), на загальних зборах АМН України (Київ, 2000 р.) і на Міжнародній конференції перинатологів, акушерів і

гінекологів “Перинатологія сьогодні та у майбутньому” , присвяченій 80-річчю акад. К. В. Чачави (Тбілісі, 1999 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковані 8 наукових праць, з них 5 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, та 3 тез у збірниках матеріалів наукових конференцій.

Обсяг та структура дисертації. Повний обсяг дисертації – 148 сторінок машинописного тексту, з них додатки та список використаних джерел займають 22 сторінки. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, загальної характеристики обстежених жінок та опису методів дослідження, п'яти розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел (198 джерел, з них 175 іноземні). Текст ілюстровано 21 таблицею та 14 малюнками, з них 3 у вигляді додатків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Обстежені 140 жінок. Основну групу склали 80 жінок репродуктивного віку з АГ, які перенесли РО (46,4±0,4 р.). Контрольні групи склали: 30 жінок репродуктивного віку, що перенесли РО з нормальним рівнем АТ (1-а контрольна група, 45,8±0,9 р.) та 30 жінок з АГ та природною менопаузою (2-а контрольна група, 54,7±0,5 р.). Основним критерієм вибору пацієнток із хірургічним генезом менопаузи були: вік пацієнтки на момент обстеження не більше 49 років і тривалість постменопаузи не більше ніж 6 років. Для жінок у природному постменопаузальному періоді обмеженням служив вік більше ніж 56 років і тривалість постменопаузи більше ніж 6 років. Найбільш частими причинами для оперативного втручання в досліджуваній групі служили фіброміома матки з геморагічним і больовим синдромом (68,8%), ендометріоз внутрішніх статевих органів і доброякісні пухлини яєчників (26,3%). У більшості пацієнток проводилась екстирпація матки з додатками. Пацієнтки, що перенесли радикальну оваріоектомію з приводу злоякісних захворювань статевих органів, не включались в дослідження. Тривалість постменопаузального періоду була практично однаковою в основній та контрольних групах (2,75±0,22, 2,25±0,24 і 3,30±0,52 років; відповідно).

Для вивчення постменопаузальних розладів користувались менопаузальним індексом Купермана. При опитуваннні пацієнток з'ясувалося, що у жінок репродуктивного віку з АГ, що перенесли радикальну оваріоектомію, основними скаргами були: приливи, цефалгія, кардіалгія і порушення сну. Характерно, що у жінок із менопаузою хірургічного генезу, незалежно від наявності або відсутності АГ, з однаковою частотою відзначалися симпато-адреналові кризи, порушення сну і прояви нейровегетативних порушень (приливи, гіпергідроз). У жінок у стані природної менопаузи рідше зустрічалися основні прояви патології постменопаузального періоду, за винятком цефалгії, частіше пов'язаної в них із підвищенням АТ, а не з проявами менопаузальної патології.

У порівнянні значень менопаузального індексу з'ясувалося, що нейровегетативні порушення важкого і середнього ступеня частіше усього споcтерігались в основній групі. У порівнянні середніх показників менопаузального індексу між групами, рівень виразності нейровегетативних порушень був вірогідно більш високим в основній групі, ніж у контрольних групах (21,4±1,3 балів, 17,8±1,6 балів та 18,1±1,1 балів; P<0,05). Достовірної різниці між кількісними показниками обмінно-ендокринних і психоемоційних порушень між групами не відзначалося (P>0,05). У цілому, загальне значення менопаузального індексу було вірогідно вище в основній групі у порівнянні з контрольними групами (34,3±1,9 балів, 29,2±2,5 балів та 30,4±1,4 балів, відповідно; P<0,05). Таким чином, перебіг постменопаузального періоду в дослідній групі характеризувався більш виразними нейровегетативними розладами. Ці дані збігаються з літературними даними щодо взаємозв'язку АГ та розвитку нейровегетативних порушень (Сметник В.П., 1995).

Тривалість АГ в основній та 2-й контрольній групах склала 5,6±0,4 і 8,9±1,2 років, відповідно. При клінічному обстеженні вивчали скарги жінок із хірургічною і природною менопаузою, анамнез захворювання і життя, терміни появи АГ, ускладнення та особливості перебігу як АГ, так і постменопаузального періоду, особливості репродуктивної функції (підвищення АТ під час вагітності), шкідливі звички.

У половині випадків (47,5%, n=38) пацієнтки основної групи зв'язували виникнення АГ з перенесеною операцією. Пацієнтки з підвищеним АТ в доопераційному періоді відзначали погіршення перебігу АГ із підвищенням САТ і ДАТ, більш частим виникненням гіпертонічних криз (47,5%, n=38). У той же час серед жінок 2-ої контрольної групи тільки у 23,3% жінок (n=7) відзначалась поява АГ у постменопаузальному періоді і погіршення перебігу відзначалось у 36,7% випадків (n=11).

У 57 пацієнток основної групи (71,3%) відзначалась сімейна схильність до АГ. Частота спостереження сімейної схильності до АГ складала 43,3% (n=13) серед пацієнток 1-ої контрольної групи, та 70,0% (n=21) у жінок 2-ої контрольної групи.

Серед жінок основної групи у 22,5% випадків (n=18) відзначалось підвищення АТ під час вагітності. У 1-ій контрольній групі тільки 1 жінка відзначала підвищення АТ під час вагітності, у той час як у групі жінок з АГ та природною менопаузою частота гестаційного підвищення АТ порівняна з дослідною групою (20,0%, n=6).

У порівнянні груп жінок із хірургічним генезом менопаузи слід зазначити відсутність істотних відмінностей при наявності шкідливих звичок (паління, зловживання кавою та алкоголем).

Клінічна оцінка ефективності моексіпрілу (Моекс, Shwartz Pharma, Німеччина) проводилась серед 29 жінок основної групи. Тривалість іспитового періоду склала 24 тижні із проміжним контролем через 16 тижнів. Критеріями вибору служили: репродуктивний вік пацієнток (45,0±1,7 років), тривалість АГ до 10 років (6,0±1,3 років), помірна АГ, наявність гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) за даними ЕхоКГ.

Вивчення системи статевих гормонів (естрадіол, прогестерон, тестостерон, ФСГ, ЛГ і пролактин) проводилось радіоімунним методом на апараті "Гамма-12" (Білорусія) за допомогою стандартних наборів Immunotech Irma (Чеська Республіка). Дослідження проводилось у 60 пацієнток основної групи, у 20 пацієнток 1-ої контрольної групи та у 20 пацієнток 2-ої контрольної групи.

Дослідження рівня ліпідів крові проводилось з визначенням загального холестерину (ЗХ), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (Х-ЛПВЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) та індексу атерогеності на біхроматичному спектрофотометрі Stat Faxтм 1904 Plus (Awarness Technology,Inc). Дослідження проводилось у 60 пацієнток основної групи, у 20 пацієнток 1-ої контрольної групи та у 20 пацієнток 2-ої контрольної групи.

Ехокардіографія проводилась на апараті "Соmbison-320" (Австрія), датчик 3,25 МГц у М-модальному і двомірному режимах у стандартних ехокардіографічних позиціях. Оцінка трансмитрального потоку проводилась в режимі імпульсного доплера (Сомвіson Doppler 300) із 4-х камерної позиції на верхівці. Дослідження проводилось у всіх пацієнток основної і контрольних груп.

Амбулаторний добовий моніторинг АТ проводився за допомогою приладу АВРМ-04 (Meditech, Угорщина). Частота вимірів АТ була стандартна - 1 раз у 15 хвилин вдень і 1 раз у 30 хвилин уночі. Отримані дані аналізували з урахуванням щоденників пацієнток за допомогою комп'ютерної програми. Дослідження проводилось у 45 пацієнток основної групи та у 30 пацієнток 2-ої контрольної групи.

У зразках крові визначали загальну концентрацію глюкози, калію, натрію, кальцію. Дослідження проводилось у 60 пацієнток основної групи, у 20 пацієнток 1-ої контрольної групи та у 20 пацієнток 2-ої контрольної групи. Концентрація креатиніну, січовини, глюкози, лужної фосфатази й АЛТ визначалась у 29 жінок на біохімічному аналізаторі "Microlab-200" (АVL, Австрія) за допомогою реактивів Sigma (США).

Для діагностики ожиріння використовувався індекс маси тіла пацієнток. Значення ІМТ?30 кг/м2 свідчило про ожиріння. Абдомінальним типом ожиріння вважали сполучення ІМТ більше ніж 26 кг/м2 та співвідношення обвід талії/обвід стегон (ОТ/ОС) більше ніж 0,8 см.

До початку лікування моексіпрілом проводилась ехокардіографія і доплерометрія трансмитрального кровобігу, добовий амбулаторний моніторинг АТ. Визначалися рівні ліпідів, електролітів, глюкози та біохімічних маркерів стану печінки та нирок. Протягом 10 днів до початку лікування пацієнтки не приймали антигіпертензивних препаратів, потім протягом 16 тижнів їм призначався моексіпріл у початковій дозі 7,5 мг на добу (однократно). Через місяць оцінювали ефективність і при необхідності призначали 15 мг моексіпрілу. Через 16 тижнів та 24 тижні проводилась оцінка змін параметрів АТ і структурно-функціонального стану лівого шлуночка. Проводилося контрольне біохімічне дослідження. Наприкінці лікування враховувалась суб'єктивна оцінка пацієнток і об'єктивний стан.

Статистична обробка результатів досліджень проводилась за допомогою стандартного пакету програми Microsoft Еxcel 97 для WINDOWS.

Результати власних досліджень. За даними добового моніторингу АТ, рівень САТ протягом всієї доби не мав достовірної різниці між групами (табл. 1). Добове ДАТ було вірогідно більшим у жінок з АГ на фоні хірургічної менопаузи (Р<0,05). У жінок, що перенесли радикальну оваріоектомію, спостерігалась також більш висока варіабельність ДАТ у нічний час (Р<0,05). Величина часового індексу (ЧІ), пов'язаного з ДАТ, також була більш висока у жінок із хірургічною менопаузою (Р<0,05).

Таблиця 1

Показникі добового амбулаторного моніторингу артеріального тиску

у жінок з артеріальною гіпертензією на фоні хірургічної та природної менопаузи

Показник Жінки у стані хірургічної менопаузи (n=45) Жінки у стані природної менопаузи (n=20)

САТ доба, мм рт.ст. 146,08±2,24 147,03±2,38

САТ день, мм рт.ст. 151,29±2,19 150,72±2,32

САТ нічь, мм рт.ст. 135,13±2,65 138,42±3,77

ДАТ доба, мм рт.ст. 88,19±1,39 83,86±1,27*

ДАТ день, мм рт.ст. 92,38±1,49 87,04±1,43*

ДАТ нічь, мм рт.ст. 79,58±1,42 76,62±2,09#

ЧСС доба, уд./мин. 73,67±1,33 71,30±2,04*

ЧСС день, уд./мин. 78,25±1,56 75,20±2,23*

ЧСС нічь, уд./мин. 63,96±1,27 62,83±1,39

SD/САТдоба, мм рт.ст. 15,74±0,61 15,57±0,87

SD/ДАТ доба, мм рт.ст. 11,91±0,43 11,12±0,77

ВИ/САТ,% 72,72±3,43 76,55±3,89

ВИ/ДАТ,% 53,63±3,87 37,14±4,46*

ИП/САТ,% 402,23±49,77 394,29±46,08

ИП/ДАТ,% 168,80±23,48 75,50±12,85*

Примітки: 1.* - вірогідність різниці показників Р <0,05;

2. #- - вірогідність різниці показників РU <0,05.

Індекс площі (ІП) ДАТ значно відрізнявся між двома групами за рахунок впливу більш високого добового ДАТ у жінок з АГ на фоні хірургічної менопаузи (Р<0,05).

Таким чином, хірургічна менопауза асоціювалась з підвищенням рівня ДАТ. Як відомо, менопауза супроводжується підвищенням АТ, але тільки підвищення ДАТ є незалежним від віку (J.A. Staessen et al., 1995).

Різниця між групами існувала й у відношенні ЧСС. Так, у першій групі показник ЧСС був вищим, ніж у другій групі протягом доби (Р<0,05), але ця різниця була достовірною тільки для денного активного часу. Це може бути пояснено більш виразними нейровегетативними порушеннями у жінок з хірургічною менопаузою (які безпосередньо впливають на ЧСС супроводжуючись підвищенням ТТГ, АКТГ та гонадотропінів, за даними Сметнік В.П., 1995).

У більшості випадків в основній групі відзначався тип циркадного ритму САТ non-dipper (n=23, 51,1%), на відміну від жінок з природною менопаузою (n=12, 40,0%). Тип over-dipper САД відзначався у 3 пацієнток із хірургічною менопаузою та у 2 пацієнток із природною менопаузою. Тип night-peaker САД зустрічався у 2 жінок основної групи та у 3 жінок з природною менопаузою. Нормальний ритм dipper САТ відзначався у 37,8% (n=17) пацієнток основної групи та 43,3% (n=13) пацієнток контрольної групи.

Недостатнє зниження ДАТ в нічний час відзначалося у 20 пацієнток (44,4%) основної групи та у 8 пацієнток контрольної групи (26,7%). Тип over-dipper ДАТ відзначався у 2 пацієнток з хірургічною менопаузою та у 3 пацієнток з природною менопаузою. Тип night-peaker ДАТ спостерігався у 1 жіноки основної групи та у 3 –контрольної групи. Тип dipper ДАТ відзначався у 48,9% пацієнток (n=22) основної групи та у 56,7% випадків – в контрольній (n=17). Часте виникнення порушень циркадного ритму у постменопаузі збігається з літературними даними (Schillaci G., 1998), де підкреслена роль естрогенодефіціту для формування типу non-dipper.

У порівнянні жінок з типом dipper із хірургічною і природною менопаузою, у пацієнток основної групи відзначався вірогідно більш низький показник САТ протягом ночі (127,5±3,3 мм рт.ст. та 131,7±3,7 мм рт.ст., відповідно; PU>0,05). У жінок основної групи з типом dipper ДАТ, навпаки, відзначалися більш високі показники ДАТ протягом доби (90,6±2,2 мм рт.ст. і 86,8±1,7 мм рт.ст., відповідно), дня (95,9±2,1 мм рт.ст. та 91,4±1,4 мм рт.ст., відповідно) і ночі (80,9±2,2 мм рт.ст. і 77,1±2,1 мм рт.ст., відповідно), (PU>0,05).

У жінок основної групи з типом non-dipper САТ у порівнянні з аналогічними жінками контролю відзначався більш високий рівень САТ вдень (152,0±3,3 мм рт.ст. та 147,3±2,9 мм рт.ст., відповідно; PU>0,05 ). У жінок основної групи з типом ДАД non-dipper показники ДАД були вище ніж у жінок із природною менопаузою (PU>0,05) протягом доби (86,4±2,3 мм рт.ст. і 79,9±2,7 мм рт.ст., відповідно), дня (88,4±2,4 мм рт.ст. і 81,5±2,7 мм рт.ст., відповідно) і ночі (82,3±2,2 мм рт.ст. і 75,9±3,3 мм рт.ст., відповідно). Таким чином, хірургічна менопауза асоціювалася з більш високими показниками ДАД як у жінок із вцілілим циркадним ритмом, так і у жінок із типом добового профілю non-dipper.

За даними ехокардіографії ЛШ та доплерометрії трансмитрального кровобігу, ГЛШ була діагностована у 76,3% жінок основної групи й у 83,3% жінок групи контролю. Збільшення відносної товщини стінок (ВТС) спостерігалось у 40,0% пацієнток основної групи й у 70,0% - контрольної. Показники маси міокарду (ММ ЛШ) та індекс маси міокарду (ІММ ЛШ) лівого шлуночку не відрізнялися між групами (Р>0,05), незважаючи на більшу тривалість АГ і вік жінок з природною менопаузою. Ми пов'язуємо це з більш високим рівнем ДАТ у жінок з хірургічною менопаузою, який безпосередньо впливав на показники ММ ЛШ. Про це свідчить проведений нами кореляційний аналіз, який показав наявність прямого зв'язку між добовим рівнем ДАТ та показниками ММ ЛШ (r=0,26; Р<0,05) та ІММ ЛШ (r=0,23; Р<0,05)

У жінок основної групи визначалось вірогідне підвищення показників кінцевосистолічного обсягу та розміру (КСО, КСР) та кінцеводіастолічного обсягу та розміру (КДО: 125,5±4,6 мл та 109,6±9,1 мл, КДР: 50,9±0,9 мм та 47,6±1,7 мм, відповідно; Р<0,05).

Товщина міжшлуночкової перетинки (Тм(д)) була вірогідно більшою у жінок з природною менопаузою (11,2±0,3 мм та 12,8±0,8, Р<0,05), у той час як товщина задньої стінки ЛШ (Тзс(д)) не відрізнялась між групами (Р>0,05).

Поряд із цим у жінок основної групи, показники систолічної функції ЛШ були вірогідно нижче у порівнянні з контролем (?S: 32,7±1,1% та 36,4±1,9%; ФВ: 58,8±1,4% та 64,5±2,5%, відповідно; Р<0,05 для обох показників). Це збігається з літературними даними про властивість естрогенів підвищувати інотропну функцію серця та сприяти формуванню гіперкінетичного типу кровообігу (Караченцев А.Н. та співавт., 1997; Messerli F. H. et al. 1992). Не було виявлено достовірної різниці у показниках центральної гемодинаміки (СІ, СВ та УО) між пацієнтками обох груп (Р>0,05).

Було встановлено, що порушення діастолічної функції ЛШ більш виражене у жінок з природною менопаузою, що виражалось у вірогідному зниженні співвідношення швидкостей раннього потоку (E/A) (1,39±0,03 та 1,28±0,05, відповідно; Р<0,05). Це збігається з літературними даними щодо вікового зниження Е/А (Сумин А.Н. та співавт., 1999). Не було виявлено значної різниці у тривалості часу раннього падіння швидкості (ЧРПШ) та періоду ізоволюмічного розслаблення (ПІР) між групами (Р>0,05).

Під час визначення геометрії ЛШ було відзначено, що концентрична ГЛШ частіше зустрічається у жінок у стані природної постменопаузи в порівнянні з жінками репродуктивного віку, що перенесли радикальну оваріоектомію (63,3% проти 37,5%). Концентричний тип ремоделювання лівого шлуночка відзначався у 4 пацієнток з хірургічною менопаузою та у 1 пацієнтки з природною менопаузою. Частота розвитку ексцентричного типу ГЛШ була в 2 рази вище в основній групі жінок (38,8% проти 20,0%). Відсутність змін структурної геометрії ЛШ відзначена у 18,8% жінок основної та у 13,3% пацієнток контрольної групи.

Ексцентрична ГЛШ у жінок з хірургічною менопаузою була частише пов'язана з типом non-dipper САТ (52,9%) та ДАТ (47,1%). У більшості жінок контрольної групи з ексцентричною ГЛШ відзначався тип циркадного ритму АТ night-peacker. Таким чином, ексцентрична ГЛШ асоціювалась з типом night-peacker у жінок із природною менопаузою і типом non-dipper у жінок із хірургічною менопаузою. Тип добового профілю АТ non-dipper частіше зустрічався у жінок основної групи, і це, можливо, пояснює більш частий розвиток ексцентричної ГЛШ.

Вивчення метаболічних розладів показало, що середнє значення ІМТ в основній групі було вищим, ніж у жінок з хірургічною менопаузою та нормальним АТ (29,1±0,4 кг/м2 та 27,2±0,8 кг/м2, відповідно; Р<0,05) і не відрізнялось від значення у жінок 2-ої контрольної групи (Р>0,05). Показник ОТ/ОС також був вищим у жінок основної групи, ніж у жінок 1-ої контрольної групи (0,86±0,01 та 0,72±0,02, відповідно, P<0,05), і не відрізнявся серед жінок з АГ та різним генезом менопаузи (Р>0,05). Жінки з ожирінням складали 35,0% (n=28) серед пацієнток основної групи, причому абдомінальне ожиріння відзначалось у 14 пацієнток (17,5%). Серед пацієнток із нормальним АТ частота ожиріння складала 20,0%, абдомінальне ожиріння відзначалось тільки в 13,3% випадків. У пацієнток 2-ої групи контролю частота ожиріння була нижча, ніж в основній групі (26,7%), а розвиток абдомінального ожиріння - практично такий же (16,7%).

Показники ЛПНЩ і ТГ не різнилися між групами (Р>0,05). Єдиною достовірною відмінністю в стані ліпідного обміну був індекс атерогеності, який був вірогідно вищим у групі жінок із хірургічною менопаузою й АГ у порівнянні з жінками 1-ої контрольної групи (2,93±0,21 та 2,27±0,23, відповідно; Р<0,05). Рівні глюкози крові та електролітів не мали вірогідних відмінностей у порівнянні основної та контрольних груп (Р>0,05). Таким чином, головними факторами, що асоціювалися з наявністю АГ у жінок з хірургічною менопаузою були: сімейна схильність, гестаційне підвищення АТ (за даними опитування пацієнток), ожиріння (особливо абдомінальне) та дисліпопротеїдемія. Це збігається з літературними даними (Bradshaw K.D., 1996), але дані нашого дослідження свідчать про більш значний вплив хірургічної, ніж природної менопаузи на розвиток АГ.

Щодо метаболічних порушень (АГ, абдомінальне ожиріння, порушення метаболізму глюкози, гіпертригліцерідемія, дисліпопротеїдемія), то найбільш частим порушенням у всіх групах була дисліпопротеїдемія, але у жінок основної групи вона зустрічалась частіше (48,3% та 40,0% у обох контрольних групах). Повний кластер метаболічних порушень (АГ, абдомінальне ожиріння, гіперглікемія, дисліпідемія) зустрічався у 3 жінок основної групи та у 3 жінок 2-ої контрольної групи.

Аналіз показників системи статевих гормонів показав, що рівень естрадіола в основній групі був значно нижчим, ніж у пацієнток із природною менопаузою (15,9±0,9 пг/мл и 31,7±3,5 пг/мл, відповідно; P<0,001). У той же час різниці між рівнем естрадіола у жінок з хірургічною менопаузою не відзначалося взагалі (15,9±0,9 пг/мл та 15,2±1,2 пг/мл, відповідно; P>0,05). Рівень прогестерона не мав достовірних відмінностей між групами (P>0,05). Рівень тестостерона був значно вище в жінок основної групи у порівнянні з жінками 1-ої контрольної групи (0,61±0,06 нг/мл та 0,41±0,06 нг/мл, відповідно; P<0,05) і не мав достовірної різниці у порівнянні з пацієнтками 2-ої групи (0,61±0,06 нг/мл та 0,46±0,09, відповідно; P>0,05). Що стосується рівня пролактина, не було відзначено різниці при порівнянні з контрольними групами (P>0,05). Рівень обох гонадотропінів не відрізнявся серед жінок дослідної та 1-ої контрольної груп (P>0,05). У той же час, рівень ЛГ в основній групі був вірогідно вище у порівнянні з 2-ою контрольною групою (41,4±3,3 МЕ/л та 32,5±1,9 МЕ/л, відповідно; P<0,05).

Важливим параметром гормонального гомеостазу є показник відносної гіперандрогенемії пацієнток - відношення концентрації естрадіолу до концентрації тестостерону в плазмі крові. В основній групі відзначалося найменше значення цього показника у порівнянні з контрольними групами (54,7±8,0, 133,3±37,2 та 152,9±33,6, відповідно; P<0,05).

Ці дані свідчать про несприятливий вплив хірургічної менопаузи на баланс статевих гормонів, що призводить до зниження рівня естрадіола та підвищення рівня ЛГ. Але тільки у жінок з АГ на фоні хірургічної менопаузи це супроводжувалось виразним підвищенням рівня тестостерона. За даними декільких досліджень (Orozco P. et al., 1998; Mantzoroz C.S. et al., 1995), тестостерон є предиктором розвитку АГ у жінок взагалі. Це також збігається з літературними даними G.B. Phillips et al. (1997), які у порівнянні жінок із наявністю/відсутністю АГ на фоні природної постменопаузи спосотерігали більш високий рівень тестостерона у жінок з АГ. Тестостерон та естрадіол знаходились у кореляційному зв'язку із показником ІМТ (тестостерон: r=0,57, Р<0,0005; естрадіол: r=0,31, Р<0,05). Але тестостерон був єдиним статевим гормоном, що знаходився у достовірному кореляційному зв'язку із показником ОТ/ОС (r=0,40, Р<0,005), що збігається з літературними даними (Orozco P. et al., 1998, Manhem K., 1995). Ця залежність спостерігалась і в контрольних групах теж. Враховуючи його відносне підвищення у жінок з АГ і хірургічною менопаузою, можна вважати, що відносна гіпертестостеронемія (в умовах зниження рівня естрадіола) сприяє розвитку абдомінального ожиріння, загальновідомого фактора ризику серцево-судинних захворювань.

Аналіз кореляційних залежностей показав, що існує взаємозв'язок змін системи статевих гормонів та показників постменопаузальних порушень. Рівень естрадіола знаходився у зворотному кореляційному зв'язку з показником нейровегетативних порушень менопаузального індексу (r=-0,32; Р<0,05). Рівень ЛГ позитивно впливав на нейровегетативні порушення (r=0,22; Р<0,05), а також знаходився у зворотній кореляційній залежності з тривалістю постменопаузального періоду (r=-0,39; Р<0,005). Таким чином, можна вважати, що розвиток АГ у жінок з хірургічною менопаузою клінічно характеризується тяжкими нейровегетативними порушеннями через зниження естрадіола та підвищення ЛГ.

Аналіз впливу статевих стероїдів на рівень АТ показав, що їснує прямий кореляційний зв'язок між рівнем ДАТ протягом доби (r=0,26, Р<0,05) і рівнем тестостерона. Також визначався вплив естрогенодефіциту на показники ДАТ (r=-0,46, Р<0,005). Найбільш сильна кореляційна залежність (r=0,47, Р<0,005) визначалась між показниками ЧСС та ЛГ (який бере участь у формуванні приливів та інших нейровегетативних порушень), що дає підстави вважати, що більш високий ступінь нейровегетативних порушень впливає на рівень ЧСС.

Рівень тестостерона впливав також на структуру міокарда лівого шлуночка, про що свідчить наявність прямого кореляційного зв'язку з величиною Тм(д) (r=0,34, Р<0,005) та ММ ЛШ (r=0,22, Р<0,05). Слід зазначити існування прямої кореляційної залежності показників ІМТ з Тм(д) (r=0,44, P<0,0005) і Тзс(д) (r=0,22, Р<0,05). Показник ОТ/ОС також впливав на Тм(д) та Тзс(д) (r=0,30 та r=0,26, відповідно, Р<0,01).

У жінок з хірургічною менопаузою частіше визначалась ексцентрична ГЛШ, що, можливо, пояснюється значним зниженням рівня естрадіолу, який знаходився у найбільшій негативній кореляційній залежності з показниками КДО (r=-0,27, Р<0,05) та КДР (r=-0,37, Р<0,005). Дані, отримані Beljic T. et al. (1998) та Pines A. et al. (1995) показали прямий вплив естрадіолу на розмір порожнини ЛШ та реверсію патологічних змін під впливом естрогенозамінної терапії.

Вплив статевих стероїдів на дисліпопротеїдемію складався із зворотної залежності рівня естрадіолу з ЗХ плазми крові (r=-0,32, P<0,05). Також існувала зворотна залежність між рівнем тестостерона та Х-ЛПВЩ (r=-0,27, P<0,05).

Підставою щодо вибору моексіпрілу були наступні положення. За даними досліджень програми МАDAM (Moexipril as Antihypertnesive Drug after Menopause), моексіпріл сприятливо впливає на перебіг АГ у жінок у стані постменопаузи (Grohe C. et al, 1997; White W.B. et al., 1998, Prьsse D.I., Stimpel M., 1999). Важливим аспектом лікування АГ у жінок у постменопаузальному періоді є частий супутній остеопороз. Моексіпріл не знижує мінеральну щільність кісткової тканини (Stimpel M. et al., 1997). Доведена безпека призначення моексіпріла з гормонозамінною терапією, що є особливо важливим для жінок з хірургічною менопаузою (Stimpel M.et al., 1997).

Через 16 тижнів лікування моексіпрілом проводилась комплексна оцінка зміни параметрів добового амбулаторного моніторингу АТ і структурно-функціонального стану ЛШ. Для оцінки безпеки застосування проводилось контрольне визначення рівня електролітів (калію, натрію та кальцію) і ліпідів крові, глюкози, креатініну, січовини, АЛТ і лужної фосфатази. Наприкінці лікування (24 тижні) також брались до уваги суб'єктивні відчуття пацієнток, їх об'єктивний загальноклінічний стан та перебіг постоваріоектомічних порушень.

Протягом іспитового терміну 6 пацієнток вийшли з програми, закінчили 24-тижневий термін лікування 29 пацієнток. Три пацієтнки вийшли з програми через побічні ефекти (у двох - сухий кашель, в однієї - підвищення АТ). Інші три пацієнтки вийшли з програми через порушення ними протоколу дослідження.

Збільшення дози до 15 мг було потрібно 9 хворим, а комбінація з 12,5 мг гіпотіазиду - 2 пацієнткам. У 7 пацієнток відзначалися побічні ефекти - запаморочення в перші тижні прийому (3 пацієнтки), диспептичні явища (2 пацієнки), та у 2-х пацієнток набряк пальців рук і слизових носа.

Через 16 тижнів лікування моексіпрілом відзначалось вірогідне зниження САТ і ДАТ за даними добового амбулаторного моніторингу АТ (табл. 2). Рівень САТ значно знизився протягом усього часу доби (Р<0,005), а рівень ДАТ найбільше протягом дня (Р<0,005). Моексіпріл не впливав на варіабельність АТ протягом доби (Р>0,05). Також не змінилися показники ДІ/САТ та ДАТ (Р>0,05).

Таблиця 2

Динаміка показників добового моніторингу артеріального тиску при лікуванні моексіпрілом жінок репродуктивного віку, що перенесли радикальну оваріоектомію

Показник До початку лікування 16 тижнів 24 тижні

САТ доба, мм рт.ст. 149,26±2,84 135,38±2,98** 128,30±2,12** #

САД день, мм рт.ст. 153,89±2,88 139,89±2,73** 134,73±2,89** #

САД нічь, мм рт.ст. 137,90±3,17 122,50±4,35** 120,31±2,02**

ДАД доба,мм рт.ст. 90,17±1,83 83,22±1,15** 78,10±1,94** #

ДАД день, мм рт.ст. 93,93±2,00 87,20±1,56** 82,30±1,92** #

ДАД нічь, мм рт.ст. 80,91±1,85 74,34±2,17** 71,69±1,65**

Примітки: 1.**- вірогідність різниці показників початкового періоду та показників

16-тижневого та 24-тижневого періодів Р<0,01;

2. # - вірогідність різниці між показниками 16-тижневого та 24-тижневого

періодів Р<0,05

Вірогідно знизились показники “навантаження тиском”. Так, показник ЧІ/САТ знизився з 76,4±3,9% до 53,5±6,1%, ЧІ/ДАТ – з 58,3±4,6% до 39,2±4,2%, Р<0,005 для обох. Також знизились ІП /САД (442,7±66,4% та 214,2±53,8%) та ДАТ (193,8±33,9% та 86,9±15,5%, Р<0,005). Не спостерігалось змін збоку ЧСС (Р>0,05).

Через 24 тижні (табл.2) застосування моексіпрілу рівень САТ і ДАТ вірогідно знизился (Р<0,005). У порівнянні з показниками, отриманими через 16 тижнів лікування, не відзначалось вірогідне зниження САТ і ДАТ (Р<0,05) у нічний час, а показники САТ і ДАТ протягом доби і дня продовжували знижуватися (Р<0,05). Також знизились ЧІ/САТ (53,5±6,1 та 44,6±4,3%) та ДАТ (39,2±4,2 та 28,2±4,0%),. Показники ІП/САТ та ДАТ також знизилися до 145,1±34,6% і 53,7±12,2%, відповідно, у порівнянні з 16-тижневими результатами (Р<0,05).

Через 24 тижні лікування кількість пацієнток з типом non-dipper САТ зменшилась з 48,2% до 34,5%, а ДАТ – з 41,4% до 27,6%. Набагато частіше зустрічався тип dipper САТ (55,2%) і ДАТ (62,1%) у порівнянні з показниками до початку лікування (37,9% і 41,4%, відповідно).

У 14 жінок відзначалось досягнення цільового тиску (48,3%), але тільки у 6 відбулась нормалізація показників "навантаження" тиском (20,7%).

За даними ехокардіогафії ЛШ, через 16 тижнів лікування моексіпрілом спостерігалось зменшення показників ММ ЛШ і ІММ ЛШ (табл.3). Показники Тзс(д) (Р<0,005) та Тм(д) (Р<0,01) також вірогідно зменшились. Показники КСР, КДР, КСО та КДО не мали достовірних розходжень (Р>0,05).

Таблиця 3

Динаміка структурно-функціонального стану при лікуванні моексіпрілом

жінок репродуктивного віку, що перенесли радикальну оваріоектомію

Показник До початку лікування 16 тижнів 24 тижні

ДS,% 33,41±1,92 33,70±2,18 35,04±2,12

ФВ,% 59,50±2,26 60,55±3,11 62,40±2,78

УО, мл 69,86±5,10 79,46±6,74 78,75±6,23*

Тзс(д), см. 11,70±0,43 10,03±0,16** 9,15±0,05**#

Тм(д), см 11,93±0,53 10,14±0,09** 9,95±0,45**

ПІР,мс 114,83±6,17 99,11±6,70* 86,25±5,85** #

Е/А 1,51±0,05 1,57±0,18 1,59±0,14

ВРПШ,мc 203,33±9,35 157,21±13,16** 151,25±12,65**

ММ ЛШ, г 281,00±16,9 223,32±17,21* 217,07±17,53**

ІММ ЛШ, г/м2 154,46±9,04 127,33±8,31* 118,54±9,70**

Примітки: 1. * - вірогідність різниці показників початкового періоду та показників

16-тижневого та 24-тижневого періодів Р<0,05;

2.**- вірогідність різниці показників початкового періоду та

показників 16-тижневого та 24-тижневого періодів Р<0,01;

3. # - вірогідність різниці між показниками 16-тижневого та 24-тижневого

періодів Р<0,05

Не відзначалось збільшення систолічної функції, хоча існувала тенденція до підвищення показників ? S і ФВ (Р>0,05). Поліпшення діастолічної функції міокарда ЛШ за даними доплерометрії трансмитарльного кровобігу виражалось в нормалізації тривалості ПІР (Р<0,005) і ЧРПШ (Р<0,005). Не спостерігалось вірогідних змін з боку Е/А (Р>0,05).

Через 24 тижні показники Тзс(д) і Тм(д) були значно нижчі за вихідні дані (Р<0,005). У порівнянні з 16-тижневим контрольним дослідженням відзначалось зниження тільки Тзс(д) (Р<0,05). Показники ММ ЛШ і ІММ ЛШ були нижче вихідних даних (Р<0,01). Відзначався кореляційний зв'язок ІММ ЛШ із САТ і ДАТ протягом доби (Р<0,05) після лікування. Значення ЧІ та ІП також корелювало з ІММ ЛШ після лікування.

За 24 тижні лікувального періоду не відбулося достовірного зменшення показників розміру й обсягу порожнини ЛШ (P>0,05). Відбулось збільшення показника УО (Р<0,05). Зменшення показників ПІР та ЧРПШ (Р<0,005) стосовно вихідних даних свідчило про поліпшення діастолічної функції. Хоча не відзначалось різниці у значенні Е/А до та після лікування, була помітна тенденція до його збільшення. Відсутність достовірного збільшення, швидше за все, пояснюється нормальними значеннями E/A у більшості жінок.

У той же час ексцентрична ГЛШ зустрічалася рідше (31,0% проти 41,4% до лікування). Концентрична ГЛШ відзначалася в 13,8% випадків (проти 34,5%). У 16 пацієнток (55,2%) відзначалася нормальна геометрія ЛШ.

У жінок із ексцентричною