ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

КУРАШОВА ОЛЬГА МИКОЛАЇВНА

УДК: 616.248-053.2/.5-08:615.357:615.835.5

КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНИЙ АНАЛІЗ ЕФЕКТИВНОСТІ І БЕЗПЕЧНОСТІ ІНГАЛЯЦІЙНИХ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОЇДІВ У БАЗИСНІЙ ТЕРАПІЇ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ У ДІТЕЙ РІЗНОГО ВІКУ

14.01.27 - пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор

Ласиця Ольга Ларіонівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,

завідувачка кафедри педіатрії № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дзюблик Олександр Ярославович, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувач відділення технологій лікування неспецифічних захворювань легень

доктор медичних наук, професор Безруков Леонід Олексійович, Буковинська державна медична академія, завідувач кафедри дитячих хвороб

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра фтизіатрії з курсом пульмонології, м. Київ

Захист відбудеться “ 22 ” жовтня 2001 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7)

Автореферат розісланий “ 13 ” вересня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) є одним з найбільш поширених хронічних захворювань. За даними ВООЗ поширеність БА у світі коливається в середньому у межах 4-8%, а серед дитячого населення досягає рівня 10% (Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”, 1997). Офіційні показники поширеності алергійних захворювань в Україні нижчі за європейські, що значною мірою обумовлено відмінностями в методиці епідеміологічних досліджень. Так, згідно з даними Центру медичної статистики МОЗ України поширеність БА серед дитячого населення м. Києва за 2000р. становила 7,2. За результатами епідеміологічного дослідження, проведеного у місті Києві за міжнародною програмою ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) у 1999-2000 рр., поширеність БА складала від 6,1 до 8,1% серед дітей різного віку (Ласиця О.Л., Акопян А.З., 2000).

З року в рік спостерігається неухильне зростання числа хворих на БА, частки важких форм захворювання та обумовлених цим госпіталізацій (Чучалин А.Г., 1997). Неконтрольований перебіг БА призводить до значних обмежень у життєдіяльності дітей, зменшення фізичної та соціальної активності, пропусків занять у школі, а також становить значні моральні та матеріальні труднощі для родини (Juniper E., 1997; Якушенко М.Н., 1999).

Зусилля вчених і медиків усього світу спрямовані на розроблення єдиних підходів до діагностики та лікування цього захворювання. За останнє десятиріччя склалася концепція БА як хронічного запалення дихальних шляхів, при якому саме вираженість запального процесу обумовлює тяжкість симптомів, перебіг хвороби та прогноз для хворого (Bousquet J., 1990; Chetta A., 1997). На цих засадах розроблено сучасну концепцію терапії БА, основою якої стали засоби протизапальної дії. (Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Основные направления лечения и профилактики астмы. Совместный доклад Национального института сердца, легких, крови (США) и Всемирной организации здравоохранения, 1993).

Найбільш виражений протизапальний ефект виявляють глюкокортикостероїди, оскільки вони впливають на всі основні фази запального процесу у дихальних шляхах (Barnes P.J., 1996; Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1997). Перевага надається використанню інгаляційних форм глюкокортикостероїдів (ІГКС), які завдяки досягненню високої концентрації у бронхах, забезпечують виражену місцеву протизапальну дію та виявляють значно меншу системну активність (Price J.F., 1997; Kelly H.W., 1998).

На сьогодні ІГКС рекомендовані як препарати першої лінії для проведення базисної терапії БА у дорослих (Фещенко Ю.И., 2000). Результати клінічних досліджень свідчать про високу ефективність та відносну безпечність застосування ІГКС у лікуванні БА у дітей (Pedersen S., 1997; Bisgaard H., 1997; Геппе Н.А., 1999; Петров В.И., 2000). Однак все ще не існує узгодженої позиції щодо показань до призначення ІГКС дітям з БА, відкритим залишається питання оптимального режиму дозування та термінів лікування ІГКС. Особливої уваги потребує вивчення застосування ІГКС у терапії БА у дітей перших років життя, подальші дослідження необхідні для визначення впливу ІГКС на показники запалення та гіперреактивність бронхів, функціональний стан надниркових залоз, ріст дітей.

Таким чином, постала нагальна потреба у комплексному вивченні ефективності та безпечності лікування дітей за допомогою ІГКС, а також у розробленні оптимальної методики застосування ІГКС у базисній терапії БА у дітей різного віку згідно з національними особливостями.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у рамках планової науково-дослідної роботи кафедри педіатрії № 1 КМАПО ім. П.Л. Шупика “Розробка медикаментозних і немедикаментозних засобів та методів попередження розвитку бронхіальної астми у дітей групи ризику”, № дер-жавної реєстрації РК 0198U006014; шифр БК 408.

Мета дослідження. Покращити результати лікування БА у дітей шляхом розроблення показань, протипоказань, дозування та термінів лікування ІГКС на основі вивчення клінічної ефективності та безпечності застосованої терапії.

Завдання дослідження.

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження. Бронхіальна астма у дітей.

Предмет дослідження. Застосування інгаляційних глюкокортикостероїдів у базисній терапії бронхіальної астми у дітей.

Методи дослідження. Проведено в динаміці комплекс загальноклінічних та спеціальних методів досліджень. З метою визначення ефективності лікування проведено цитологічне дослідження індукованого мокротиння та назального секрету, спірометрія, бронхолітичні функціональні легеневі тести, пікфлоуметрія, дослідження процесів перекисного окислення ліпідів, активності антиоксидантних ферментів крові, показників ендогенної інтоксикації організму. З метою вивчення безпечності терапії ІГКС здійснено контроль рівня базального кортизолу й адренокортикотропного гормону в крові та добової екскреції метаболітів глюкокортикостероїдів з сечею, динаміки основних біохімічних показників білкового, вуглеводного, ліпідного і мінерального обмінів.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше в Україні комплексно вивчена ефективність і безпечність застосування ІГКС у терапії БА у дітей різного віку, зокрема перших років життя.

На відміну від інших досліджень запропоновано призначати лікування ІГКС з перших днів загострення БА і статистично доведено доцільність такого підходу.

Вперше досліджено вплив ІГКС на стан оксидантно-антиоксидантної системи та показники ендогенної інтоксикації організму хворих дітей.

Проведено порівняльний аналіз ефективності та безпечності лікування новим препаратом флютиказону пропіонатом з беклометазоном дипропіонатом та будесонідом у дітей, хворих на БА.

Науково обґрунтовано і розроблено диференційовану методику застосування ІГКС у базисній терапії БА у дітей залежно від віку та тяжкості перебігу захворювання.

На основі матеріалів дисертації підготовлене одне нововведення та отримані два позитивні рішення на видачу патентів на винаходи.

Практичне значення одержаних результатів.

Визначені основні клініко-лабораторні особливості БА у дітей різного віку.

Показано високу інформативність таких неінвазивних і доступних методів діагностики, як цитологічне дослідження назального секрету та індукованого мокротиння у дітей.

Визначені показання та протипоказання до призначення ІГКС у терапію БА у дітей. На основі одержаних результатів доведено високу ефективність і безпечність застосування ІГКС у базисній терапії БА у дітей.

Розроблено диференційовану методику застосування ІГКС у базисній терапії БА у дітей, практичне значення якої полягає у зменшенні тривалості та кількості загострень захворювання, скороченні термінів лікування хворих у стаціонарі, збільшенні періодів ремісії та запобіганні ускладненням.

Результати досліджень впроваджені в роботу УДСЛ “ОХМАТДИТ”, Київського міського алергологічного відділення МДКЛ №2, Київського міського алергологічного центру, Українського науково-дослідного інституту охорони здоров’я дітей і підлітків (м. Харків), Одеського міського дитячого лікувально-діагностичного центру, Полтавської обласної дитячої клінічної лікарні, про що свідчать відповідні акти впровадження. Матеріали дисертації використовуються у навчальному процесі на кафедрі педіатрії № 1 КМАПО ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто здійснила інформаційний пошук та аналіз наукової літератури з даної проблеми, провела клінічне обстеження 128 хворих на БА дітей та 13 дітей з групи контролю, призначала лікування та здійснювала динамічний нагляд за хворими. При безпосередній участі автора проведені дослідження функціонального стану легень, індукованого мокротиння та секреторної еозинофілії, аналізи крові та сечі. Автором систематизовані та узагальнені отримані результати, проведено їх статистичне оброблення, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Текстове та графічне оформлення роботи належить автору.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були викладені у доповідях на IV Українській науково-практичній конференції з актуальних питань алергології, клінічної та лабораторної імунології (Київ, 1999), I та ІІ науково-практичній конференції асоціації педіатрів України “Антибактеріальна, протизапальна та імуноактивна терапія в педіатрії” (Київ, 2000 та 2001), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми педіатрії” (Київ, 2000); представлені у матеріалах 10-го з’їзду педіатрів України (Київ, 1999), ІІІ Конгресу анестезіологів України (Одеса, 2000), наради-семінару пульмонологів, терапевтів, педіатрів, алергологів України “Актуальні питання діагностики та лікування бронхіальної астми” (Київ, 2000), VII Російського Національного конгресу “Человек и лекарство” (Москва, 2000), 9-го та 10-го Національного конгресу з захворювань органів дихання Всеросійського товариства пульмонологів (Москва, 1999; Санкт-Петербург, 2000), ІІ Міжнародної конференції “Аллергические болезни у детей” (Алматы, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт (в тому числі 6 статей у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 10 у тезах наукових конференцій, з’їздів, конгресів, 1 у реєстрі галузевих нововведень).

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 145 сторінках друкованого тексту і складається з вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який містить 325 джерел, 13 додатків. Праця ілюстрована 38 таблицями і 9 малюнками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Обстежено 128 дітей віком від 6 міс до 15 років, хворих на БА середньотяжкого й тяжкого перебігу, та 13 практично здорових дітей такого ж віку (для визначення лабораторних нормативів). Обстеження дітей проведене у 1998-2000 рр. на базі Української дитячої спеціалізованої лікарні “ОХМАТДИТ” та міського алергологічного відділення Київської міської дитячої клінічної лікарні № 2.

У роботі поряд із загальноклінічними методами досліджень (детальний збір анамнестичних та генеалогічних даних, об’єктивне обстеження, проведення загальних аналізів крові, сечі та калу, імунологічних тестів першого рівня, ЕКГ, УЗД, рентгенологічного дослідження органів грудної клітки) застосовано ряд спеціальних методик для визначення ступеня еозинофільної інфільтрації дихальних шляхів, функціонального стану легень та надниркових залоз, стану оксидантно-антиоксидантної системи та показників ендогенної інтоксикації організму.

Оцінку клінічних проявів БА проводили на основі підрахунку за двотижневий період кількості нападів ядухи, денних та нічних симптомів (задишка, кашель, свистячі хрипи, відчуття тяжкості в грудній клітці), потреби у симптоматичному використанні 2-агоністів, кількості безсимптомних днів. При цьому використовували дані щоденників самоконтролю, в яких пацієнти або їх батьки щоденно відзначали вираженість симптомів.

Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводили дітям у віці понад 6 років вранці до прийому ліків. Використовували апарат “Flowscreen” фірми “Jager” (Німеччина), на якому реєстрували спірограми та криві “об’єм потік”. Також проводили бронхолітичну пробу з 2-агоністом. Обстежено в динаміці 67 хворих. Моніторинг пікфлоуметрії здійснювали 69 пацієнтів за допомогою індивідуальних портативних пікфлоуметрів зі шкалою у л/хв.

Індукцію мокротиння проводили інгаляціями гіпертонічного (5%) розчину натрію хлориду за методикою T.A. Popov та співавт. (1995), в подальшому здійснювали цитологічне дослідження мазків мокротиння та слизу з середнього носового ходу, під час якого визначали кількість еозинофільних гранулоцитів у розрахунку на 100 клітин крові (%). Обстежено 92 дитини.

З метою вивчення впливу ІГКС на неспецифічні показники запалення проведені дослідження процесів перекисного окислення ліпідів за вмістом малонового діальдегіду (МДА) у сироватці крові (методика М.С. Гончаренко, А.М. Латинової, 1985); стану антиоксидантної системи за активністю ферменту каталази у сироватці крові (методика М.А. Королюк та співавт., 1988); рівня ендогенної інтоксикації організму за накопиченням молекул середньої маси (МСМ) у сироватці крові (методика Н.І. Габріелян та В.І. Ліпатової, 1984). Обстежено 87 пацієнтів.

Комплекс біохімічних досліджень, а саме визначення концентрації глюкози, калію, натрію, кальцію, магнію, хлору, фосфору, загального білка та білкових фракцій, сечовини, креатиніну, білірубіну, трансаміназ, -амілази, кислої та лужної фосфатаз, загальних ліпідів, загального холестерину, тригліцеридів у сироватці крові, а також рівню добової екскреції глюкози та електролітів із сечею був проведений 74 хворим з метою виявлення можливої системної активності ІГКС. Аналізи проводили за загально прийнятими в клінічній практиці методиками. Ліпідний спектр сироватки крові (-ліпопротеїди, -ліпопротеїди, пре--ліпопротеїди) досліджували за допомогою електрофорезу за методикою О.А.Нікольської та В.П. Тихонова (1968).

Контроль функціональної активності надниркових залоз проведено у 70 хворих. Рівень базального кортизолу та адренокортикотропного гормону у сироватці крові визначали за радіоімунологічною методикою з використанням стандартних наборів “Імунотех” (Чехія). Визначення в добовій сечі 17-оксикортикостероїдів проводили за методикою Портера-Сільбера (1950), кортизолу та 11-оксикортикостероїдів методом тонкошарової хроматографії (Дружинина К.В., 1965).

Отриманий цифровий матеріал оброблено з допомогою загальноприйнятих методів варіаційної статистики (Мінцер О.П., 1991). При цьому визначали середню арифметичну (М), середню похибку середньої величини (m), критерiй вірогідностi (t) та рівень значущості (Р). Результати вважали вірогідними при Р 95% (р < 0,05).

Діагноз встановлювали згідно з класифікацією БА у дітей, прийнятою ІІ з’їздом фтизіатрів і пульмонологів України (1998).

Результати досліджень та їх обговорення. У обстежених дітей початок захворювання припадав у середньому на вік (2,80,3) року. Термін від появи перших симптомів хвороби до встановлення діагнозу БА складав (2,10,2) року. Тривалість захворювання на момент обстеження становила у середньому (3,60,3) року. Таким чином, на сучасному етапі має місце ранній початок та пізня діагностика БА у дітей

Діагноз БА раніше був встановлений у 74,2% хворих, причому серед них періодичну терапію нестероїдними протизапальними препаратами отримували 52,3%, а короткі курси ІГКС лише 11,6%. У 25,8% хворих БА вперше була діагностована у стаціонарі. Таким чином навіть при встановленому діагнозі БА протизапальну базисну терапію отримували лише близько половини хворих, що свідчить про недостатнє розуміння суті превентивної терапії БА як дільничними лікарями, так і самими хворими та їх батьками.

Аналіз клінічної симптоматики захворювання виявив характерні особливості у дітей раннього віку, у яких на відміну від хворих старшого віку, спостерігалася вірогідно менша кількість типових нападів ядухи, серед симптомів переважали утруднене дихання з подовженим свистячим видихом (wheezing) та нічний кашель, тригерами загострень частіше були гострі респіраторні захворювання. У хворих раннього віку в період нападів характерними були: короткочасне підвищення температури тіла до фебрильної, наявність вологих хрипів у легенях, більш виражені симптоми дихальної недостатності та порушення з боку нервової і серцево-судинної систем. Такі відмінності у клінічних проявах БА у дітей раннього віку обумовлені анатомо-функціональними особливостями і підтверджені спостереженнями інших авторів (Геппе Н.А., 1999; Охотнікова О.М., 1999, Закревська Р.М., 2000).

Імунологічні зміни у хворих на БА дітей як старшого, так і раннього віку характеризувалися значним підвищенням у сироватці крові концентрації IgЕ, помірним збільшенням рівня IgG, зниженням вмісту IgA, вірогідним зменшенням кількості Т-лімфоцитів за рахунок зниження вмісту теофілін-чутливих Т-лімфоцитів. Вміст еозинофільних гранулоцитів у секреті дихальних шляхів у дітей раннього віку був дещо вищим, ніж у хворих старшого віку (р0,05), для яких характерним було збільшення у цитограмі частки нейтрофільних гранулоцитів. Виявлено тенденцію до посилення відмінностей у досліджуваних показниках залежно від обтяження перебігу захворювання, тобто між хворими з середньотяжкою та тяжкою БА.

У зв’язку з викладеним вище вважаємо, що вибір виду базисної превентивної терапії не повинен обмежуватися віком дитини і має визначатися перш за все тяжкістю перебігу БА. Таким чином, обстежені склали дві групи: 1-ша 75 (58,6%) хворих з середньотяжким перебігом БА, 2-га 53 (41,4%) пацієнти з тяжким перебігом БА.

Усі діти були госпіталізовані в період загострення БА, яке у 70,3% хворих виявлялося у формі гострого нападу, а у 29,7% тривалої бронхообструкції.

У базисній терапії 110 з обстежених дітей застосовано ІГКС, зокрема новий препарат флютиказону пропіонат (ФП). Оптимальну дозу і режим прийому ІГКС встановлювали індивідуально на підставі оцінки перебігу захворювання, об’єктивного стану пацієнта, потреби у бронходилататорах, функціонального стану легень. ІГКС призначали у перші дні загострення, хворим з середньотяжким перебігом БА терміном на 2 тиж, з тяжким перебігом протягом 3 міс. У лікуванні хворих старшого віку застосовували ІГКС у формі дозованих аерозолів: ФП у 28 (35,0%) пацієнтів, беклометазону дипропіонат (БДП) у 26 (32,5%) дітей, будесонід (Бд) у 26 (32,5%) хворих. Дітям раннього віку призначали ФП 17 (56,7%) пацієнтам та БДП 13 (43,3%) хворим (через спейсер “Бебіхалер” фірми “GlaxoWellcomе”, Велика Британія). З метою зменшення абсорбції препарату та частоти розвитку місцевих ускладнень хворим було рекомендовано проводити полоскання ротоглотки водою після кожної інгаляції. ІГКС призначали випадковим методом, розподіл дітей на підгрупи за перебігом БА був практично рівним (табл.1).

Таблиця 1

Розподіл хворих за віком, тяжкістю перебігу БА та лікуванням

Хворі | Средньотяжкий

перебіг, n=75 | Тяжкий

перебіг, n=53

К* | ФП | БДП | Бд | ФП | БДП | Бд

Раннього віку, n=35 | Абс. | 5 | 7 | 7 | 10 | 6

(6 міс 3 р.) | % | 14,3 | 20,0 | 20,0 | 28,6 | 17,1

Старшого віку, n=93 | Абс. | 13 | 13 | 15 | 15 | 15 | 11 | 11

(4 15 рр.) | % | 14,0 | 14,0 | 16,1 | 16,1 | 16,1 | 11,8 | 11,8

Загалом, n=128 | Абс. | 18 | 20 | 22 | 15 | 25 | 17 | 11

(6 міс 15 р.) | % | 14,0 | 15,6 | 17,2 | 11,7 | 19,5 | 13,3 | 8,6

Примітка. *К група контролю.

Інші патогенетичні методи лікування загострення (2-агоністи, еуфілін, муколітики, парентеральне введення ГКС та еуфіліну, антибіотикотерапія) призначали за показаннями у вікових дозах з приблизно однаковою частотою в усіх групах порівняння. У 10 (9,1%) хворих старшого віку з тяжким перебігом БА з частими загостреннями та переважно нічними нападами превентивну терапію ІГКС проводили у комплексі з пролонгованими 2-агоністами (сальметерол) та теофілінами у середньотерапевтичних дозах.

Групу контролю склали 18 хворих з середньотяжким перебігом БА, які під час госпіталізації отримували аналогічне лікування загострення без застосування ІГКС.

У хворих з середньотяжким перебігом БА на момент госпіталізації інтегративний клінічний індекс становив у середньому (1,770,12) бала, що відповідало стану середньої тяжкості. Поліпшення стану хворих відзначалося вже на 3-й день лікування, коли у більшості пацієнтів зникла задишка, кашель став рідшим та більш продуктивним, значно зменшилася кількість хрипів у легенях. У подальшому, на 45-й день лікування виявилася тенденція до більш швидкого зниження інтегративного індексу тяжкості у хворих основної групи. На 7-й день лікування зазначені відмінності стали статистично вірогідними, інтегративний індекс склав (0,360,04) бала в групі контролю та (0,250,03) бала в основній групі (р0,05). Крім того, відсоток пацієнтів, у яких повністю зникли симптоми загострення становив 78,9% у хворих основної групи та 61,1% у групі контролю. Необхідність використання 2-агоністів зберігалася у 22,8% пацієнтів основної групи, та у 38,9% дітей групи контролю. На 2-му тижні лікування помірні симптоми відзначалися лише у 14% хворих основної групи та 22,2% пацієнтів групи контролю, у яких мав місце затяжний характер бронхообструкції на тлі активації вогнищ хронічної інфекції. Термін лікування у стаціонарі дітей, які отримували ІГКС, був вірогідно коротшим, в середньому на 3,21 дня, у порівнянні з пацієнтами групи контролю (р0,05). Результати лікування не залежали від віку дітей та призначеного ІГКС.

Позитивні результати двотижневого комплексного лікування з застосуванням ІГКС у всіх хворих з середньотяжким перебігом БА дозволили досягти ремісії захворювання і здійснити поступовий перехід на терапію інгаляційними нестероїдними препаратами у вікових дозах з метою безперервного продовження протизапальної базисної терапії.

У хворих з тяжким перебігом БА на момент госпіталізації клінічний індекс тяжкості був вірогідно вищим, ніж у дітей з середньотяжким перебігом і становив в середньому (2,590,14) бала (р0,05). У дітей молодшої вікової групи не відзначено вірогідних відмінностей у результатах лікування залежно від застосованого ІГКС: полегшення стану у пацієнтів, які отримували ФП, відбулося на (3,390,09) доби, а у хворих, які отримували БДП, на (3,450,11) доби лікування. Серед хворих старшого віку покращання стану відзначено на (3,640,13) доби при застосуванні ФП, на (5,370,10) доби при використанні БДП і на (6,150,19) доби лікування Бд. Через тиждень комплексної терапії клінічні симптоми загострення зникли у 55% хворих з тяжким перебігом БА. У 8 пацієнтів старшого віку (5 отримували БДП та 3 Бд), у яких не відбулося належного поліпшення стану через тиждень лікування, була проведена заміна вихідного ІГКС на ФП у половинній дозі, що дозволило досягнути бажаного ефекту вже з перших днів застосування ФП. Через 2 тиж лікування легкі симптоми у вигляді періодичних свистячих хрипів та кашлю залишилися лише у 18,8% та 8,8% пацієнтів відповідно. У результаті тримісячного курсу терапії ІГКС у хворих з тяжким перебігом БА кількість безсимптомних днів збільшилася у середньому у 2,8 разу (р0,05), кількість нападів зменшилася у 6,4 разу (р0,05), кількість нічних симптомів у 4,2 разу (р0,05). Вираженість симптомів також значно зменшилася, що підтверджено вірогідним зменшенням використання 2-агоністів практично у 8 разів (р0,05). Кращі результати лікування спостерігалися у хворих, які застосовували ФП, ніж БДП і Бд, однак ці відмінності не були статистично вірогідними. Слід зазначити, що у 75% дітей молодшого віку на тлі лікування ІГКС повністю припинилися напади ядухи, симптоми БА виникали значно рідше і у більшості випадків не вимагали застосування лікарських препаратів. Дещо гірші результати лікування у дітей старшого віку, ймовірно, обумовлені повільнішою оборотністю морфологічних змін стінки бронхів та десенситизацією глюкокортикостероїдних (ГКС) рецепторів, які розвиваються на тлі тривалого тяжкого перебігу БА та попереднього лікування.

У результаті проведеного курсу лікування ІГКС стійкий клінічний ефект був досягнутий у 44 (83%) хворих з тяжким перебігом БА. У цих дітей також було здійснено поступовий перехід на лікування інгаляційними нестероїдними протизапальними препаратами з метою подальшого продовження превентивної терапії, під час якого не спостерігалося вірогідного погіршення стану хворих. Лише у 9 (17%) дітей з дуже тяжким, з частими рецидивами, перебігом БА довелося продовжити термін лікування ІГКС індивідуально у підтримуючих дозах.

Позитивні клінічні результати лікування ІГКС підтверджують дані функціональних та лабораторних досліджень. У всіх обстежених хворих через 2 тиж лікування загострення відбулося вірогідне покращення показників ФЗД у порівнянні з вихідними даними, що свідчить про значне поліпшення функціонального стану легень в основному за рахунок зменшення бронхіальної обструкції. Серед хворих з середньотяжким перебігом, які застосовували у терапії загострення ІГКС, показники ФЗД нормалізувалися у 87,5% пацієнтів, проти 75% хворих у групі контролю. У хворих з тяжким перебігом БА на тлі базисної терапії ІГКС відбувалося подальше підвищення показників ФЗД, які характеризують прохідність бронхів, і через 3 міс вони нормалізувалися у 76% обстежених дітей. Вірогідної різниці у показниках ФЗД між хворими, які отримували лікування різними ІГКС, виявлено не було.

За результатами бронхолітичних тестів зменшився відсоток дітей зі значним ступенем оборотності бронхіальної обструкції (ОФВ125%) та з негативною реакцією на 2-агоніст (ОФВ115%). Загалом величина показника оборотності бронхіальної обструкції зменшилася майже у 2 рази у пацієнтів з середньотяжким перебігом та у 3,5 разу у дітей з тяжким перебігом БА. Зниження ступеня вираженості оборотності бронхіальної обструкції може бути обумовлено як зменшенням бронхіальної обструкції внаслідок підвищення вихідних динамічних показників видиху, так і зниженням гіперреактивності бронхів завдяки пригніченню алергійного запалення у дихальних шляхах, про що свідчить нижчий ступінь оборотності бронхіальної обструкції у хворих, які застосовували у лікуванні ІГКС. Зменшення частки хворих з негативною реакцією на 2-агоніст свідчить про те, що застосування ІГКС призвело до підвищення чутливості 2-адренорецепторів.

При аналізі пікфлоуметричних кривих виявлено, що у хворих з середньотяжким перебігом через 2 тиж лікування ІГКС показники пікової об’ємної швидкості видиху (ПОШвид) нормалізувалися у 87,1% і знаходилися у межах 80-60% у решти пацієнтів, добова лабільність бронхів знизилася з (26,74,3)% до (15,31,8)% (р0,05). У групі контролю показники ПОШвид перевищили 80% від належних значень у 83,3% обстежених, добова лабільність бронхів знизилася лише до (19,33,3)% (р0,05). У хворих з тяжким перебігом БА через 2 тиж лікування ІГКС показники ПОШвид нормалізувалися у 72% пацієнтів, а через 3 міс лікування пікфлоуметричні криві знаходилися у “зеленій зоні” у всіх обстежених дітей. Величина добової лабільності бронхів зменшилася в середньому з (36,44,6)% до (14,31,9)% (р0,05), що свідчить про зниження бронхіальної гіпереактивності та полегшення перебігу БА. Кращі результати відзначено у групі хворих, які застосовували ФП.

За результатами цитологічних досліджень назального секрету та індукованого мокротиння виявлено, що у хворих з середньотяжким перебігом БА через 2 тиж лікування з застосуванням ІГКС рівень еозинофільних гранулоцитів знизився у індукованому мокротинні з (32,665,71)% до (21,573,63)% (р0,05), а у назальному секреті з (27,547,31)% до (16,303,31)% (р0,05). У пацієнтів контрольної групи вірогідних змін зазначених показників не відзначено. У пацієнтів з тяжким перебігом БА через 3 міс терапії ІГКС вміст еозинофільних гранулоцитів у індукованому мокротинні знизився з (37,616,04)% практично у 3 рази (р0,05), а у назальному секреті з (29,377,62)% більш як у 2 рази (р0,05). Вірогідної різниці у зазначених показниках між хворими, які застосовували різні ІГКС, нами не виявлено, хоча кращі результати відзначалися у пацієнтів, які отримували лікування ФП (р0,01 у порівнянні з вихідним показником вмісту еозинофілів у індукованому мокротинні).

Таким чином, застосування ІГКС у хворих призвело до вірогідного зменшення еозинофільної інфільтрації дихальних шляхів, що свідчить про інтенсивну місцеву протизапальну дію ІГКС.

За результатами досліджень неспецифічних показників запалення встановлено, що у всіх хворих з середньотяжким перебігом через 2 тиж лікування відбулося вірогідне зменшення рівня МДА та концентрації МСМ у сироватці крові. Істотних змін активності каталази у хворих через 2 тиж лікування не виявлено, що може свідчити про більш значні порушення у системі антиоксидантного захисту при БА. У хворих з тяжким перебігом БА через 3 міс терапії ІГКС рівень МДА у сироватці крові знизився у 1,5 разу (р0,05), активність каталази підвищилася у 1,4 разу (р0,05), вміст МСМ зменшився у 1,3 разу (р0,05). Однак проведений курс лікування ІГКС не спричинив повну нормалізацію зазначених показників, як у хворих з тяжким, так і з середньотяжким перебігом БА. Вірогідної різниці у результатах між хворими, які застосовували різні ІГКС, не встановлено.

Отримані нами дані свідчать про те, що параметри оксидантно-антиоксидантної системи та ендогенної інтоксикації організму є інформативними показниками інтенсивності запального процесу при БА. Лікування ІГКС сприяє вірогідному зменшенню вмісту МДА у плазмі крові та підвищенню активності каталази, що може свідчити як про зниження інтенсивності процесів перекисного окислення ліпідів так і про підвищення резервних можливостей системи антиоксидантного захисту, які в свою чергу відбуваються на тлі пригнічення процесу запалення у дихальних шляхах. Базисна терапія ІГКС супроводжується зменшенням ендогенної інтоксикації організму, що також свідчить про поліпшення перебігу захворювання.

Таким чином, застосування ІГКС у складі комплексної терапії загострення БА у хворих з середньотяжким перебігом сприяло швидкій позитивній динаміці симптомів, зменшенню використання 2-агоністів, кращій динаміці функціонального стану легень, вірогідному зменшенню еозинофільної інфільтрації у дихальних шляхах, поліпшенню стану оксидантно-антиоксидантної системи організму та скороченню термінів лікування у стаціонарі, тобто більш швидкому досягненню клініко-функціональної ремісії захворювання у порівнянні з хворими, в лікуванні яких ІГКС не застосовували. Кращу динаміку післяприступного періоду у хворих основної групи можна пояснити вираженою протизапальною дією ІГКС в бронхах.

У хворих з тяжким перебігом БА призначення ІГКС з перших днів загострення також сприяло позитивній клінічній динаміці, причому ефект від застосування ФП у хворих старшого віку виявився більш швидким та вираженим, ніж від застосування БДП та Бд. На нашу думку, цей факт можна пояснити змінами чутливості ГКСрецепторів, які виникають у хворих з тривалим тяжким перебігом БА та більш високою активністю та спорідненістю ФП до ГКСрецепторів. Тримісячний термін лікування ІГКС у хворих з тяжким перебігом БА супроводжувався вірогідним зменшенням вираженості клінічних проявів хвороби, зменшенням використання 2-агоністів, збільшенням кількості безсимптомних днів. Також вірогідно поліпшилися показники ФЗД та пікфлоуметрії, значно зменшився вміст еозинофільних гранулоцитів у секреті дихальних шляхів, знизилася гіперреактивність бронхів, поліпшилися показники оксидантно-антиоксидантної системи, зменшилася ендогенна інтоксикація організму.

У 101 пацієнта спостерігали катамнез захворювання протягом 1 року з початку лікування ІГКС. Виявлено, що серед хворих з середньотяжким перебігом БА у 82,5% більше не відзначено серйозних загострень, корекцію протиастматичного лікування проводили амбулаторно, що свідчить про достатню ефективність базисної терапії. У 17,5% хворих протягом року виникли загострення хвороби, які потребували госпіталізації або проведення повторного курсу лікування ІГКС. Кількість загострень за наступний рік у хворих з середньотяжким перебігом БА вірогідно знизилася з (4,120,45) разу до (0,480,18) разу (р0,05). У хворих з тяжким перебігом БА задовільний контроль над перебігом захворювання протягом року відзначено у 71,8% дітей. Загалом кількість загострень за наступний рік у хворих з тяжким перебігом БА склала (1,340,2) разу, проти (8,280,31) разу (р0,05).

Проведені нами дослідження рівнів базального кортизолу й адренокортикотропного гормону в крові та добової екскреції метаболітів глюкокортикостероїдів з сечею (як більш чутливі показники) не виявили вірогідних змін у хворих на БА дітей на тлі лікування ІГКС (р0,05). Не виявлено також вірогідних відмінностей у досліджуваних показниках між хворими, які отримували лікування різними ІГКС.

Основні біохімічні показники: концентрація у сироватці крові глюкози, калію, натрію, кальцію, магнію, хлору, фосфору, загального білка та білкових фракцій, сечовини, креатиніну, білірубіну, трансаміназ, -амілази, лужної фосфатази, загальних ліпідів, а також рівень добової екскреції глюкози та електролітів з сечею перебували у межах норми у всіх хворих до початку та після проведення лікування ІГКС. Рівень кислої фосфатази у хворих на БА дітей виявився вірогідно вищим у порівнянні зі здоровими дітьми та істотно знизився на тлі лікування ІГКС, що також підтверджує протизапальну дію останніх. У хворих дітей незалежно від лікування ІГКС було виявлено вірогідне підвищення рівня загального холестерину, тригліцеридів та -ліпопротеїдів у порівнянні зі здоровими однолітками. Про порушення ліпідного обміну у хворих з алергійною патологією повідомили також інші дослідники (В.В Лизенко та співавт., 1995; Ю.В. Вахненко та І.Є. Доровський, 1999; Paoli-de Valeri M. та співавт., 1999).

Місцеві побічні ефекти при застосуванні ІГКС (закашлювання та кандидоз слизової оболонки язика) відзначено у 2,7% хворих, які отримували БДП та Бд, і жодного випадку при застосуванні ФП.

Таким чином, проведений нами контроль безпечності не виявив вірогідних клінічних і лабораторних ознак системної активності ІГКС при застосуванні у низьких і середніх дозах протягом 3 міс, зокрема і у дітей раннього віку. Однак при тривалому застосуванні у дітей ІГКС у високих дозах описані випадки розвитку супресії надниркових залоз, вірогідного порушення кісткового метаболізму, затримки росту (Boot A.M. та співавт., 1997; MacKenzie C.A., 1998; Taylor A.V. та співавт., 1999; Allen D.B. та співавт., 2000), порушення глюкозотолерантного тесту, рівня статевих гормонів та гормонів щитовидної залози (Юхтіна Н.В. та співавт., 1999). Отже довгострокове призначення ІГКС дітям не можна вважати абсолютно безпечним, особливо, якщо це не виправдано клінічною необхідністю.

На основі проведеного аналізу клінічної ефективності та безпечності лікування розроблено диференційовану методику застосування ІГКС у базисній терапії БА, залежно від тяжкості перебігу захворювання та віку дитини.

Рекомендуємо призначати ІГКС з перших днів загострення БА, одразу після усунення виражених симптомів дихальної недостатності, в індивідуальних дозах (табл. 2) хворим з середньотяжким перебігом протягом 2 тиж, а дітям з тяжким перебігом БА 3 міс.

Таблиця 2

Режим дозування ІГКС залежно від віку дитини і тяжкості перебігу БА

Вік | Перебіг | Режим дозування ІГКС

дитини | БА | ФП | БДП | Бд

6 міс- | середньотяжкий | 25 мкг х 3 рази | 50 мкг х 4 рази

3 роки | тяжкий | 50 мкг х 2 рази | 50 мкг х 4 рази

4 - 7 | середньотяжкий | 50 мкг х 2 рази | 50 мкг х 4 рази | 50 мкг х 4 рази

років | тяжкий | 50 мкг х 3 рази | 100 мкг х 3 рази | 50 мкг х 4 рази

8 - 11 | середньотяжкий | 50 мкг х 3 рази | 100 мкг х 3 рази | 100 мкг х 3 рази

років | тяжкий | 100 мкг х 2 рази | 100 мкг х 4 рази | 100 мкг х 4 рази

12 - 15 | середньотяжкий | 100 мкг х 2 рази | 100 мкг х 4 рази | 200 мкг х 2 рази

років | тяжкий | 150 мкг х 2 рази | 150 мкг х 4 рази | 200 мкг х 3 рази

За наявності стійкого клінічного ефекту пропонуємо поступово знижувати дози ІГКС (на 25 мкг ФП та 50 мкг БДП і Бд за 1 тиж) і спробувати здійснити перехід на лікування інгаляційними нестероїдними препаратами в адекватних вікових дозах, якщо це не призводить до втрати контролю над хворобою. Дана методика дає можливість проводити повторні курси лікування ІГКС у період сезонних загострень та у разі виникнення серйозних загострень БА на тлі базисної нестероїдної протизапальної терапії і звести до мінімуму можливість розвитку негативних побічних реакцій у дітей.

Як видно з табл. 2, для досягнення задовільного клінічного ефекту доза ФП виявилася у два рази нижчою, ніж відповідні дози БДП та Бд. При цьому, результати порівняльних досліджень свідчать про вищу ефективність половинної дози ФП. За результатами контролю безпечності лікування не виявлено ознак більшої негативної активності ФП у порівнянні з БДП та Бд. Також слід зазначити, що кратність інгаляцій ФП за добу була меншою, ніж інших ІГКС, що пояснює відсутність місцевих побічних ефектів та полегшує проведення тривалої базисної терапії у дітей. Таким чином, препаратом вибору у лікуванні хворих, особливо раннього віку та з тяжким перебігом БА, вважаємо новий ФП.

Застосована нами тактика у проведенні превентивної базисної терапії виявилася ефективною у 77,3% хворих (82,5% дітей з середньотяжким перебігом та у 71,7% пацієнтів з тяжким перебігом БА), у яких спостерігався задовільний клінічний контроль над перебігом захворювання протягом року.

Згідно з результатами лабораторних досліджень, проведений курс лікування ІГКС призвів до вірогідного пригнічення алергійного запалення (зменшення вмісту еозинофільних гранулоцитів у секреті дихальних шляхів, зниження рівня МДА, МСМ та кислої фосфатази, підвищення активності каталази у сироватці крові), однак нормалізації досліджуваних показників не було досягнуто. Цей факт свідчить про необхідність тривалої базисної протизапальної терапії. Разом з тим у літературі є повідомлення про те, що безперервна терапія ІГКС протягом кількох років також не призводить до повної ліквідації бронхіальної гіперреактивності та показників запалення, а рівень основного еозинофільного протеїну та катіонного білка у хворих взагалі вірогідно не змінюється (van Essen-Zandvliet E., 1992; Fahy J.V., 1998; Lim S., 1999). Наведені факти свідчать про те, що ІГКС пригнічують запалення дихальних шляхів, як кінцеву стадію патогенетичних механізмів при БА, однак не впливають на попередні етапи розвитку хвороби. Терапія ІГКС, хоча значно полегшує перебіг захворювання, та, на жаль, не може забезпечити повного видужання хворого.

Розроблена методика застосування ІГКС у терапії