ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Косульников Сергій Олегович

УДК 616.75 - 002.3/.4-008.87:576.8.06/07]-085.2-085-33/.339-069

Нові методи

лікування гнійно-запальних процесів мяких тканин

(клінічно- експериментальне дослідження)

14.01.03- хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Люлько Іван Володимирович - завідувач кафедри госпітальної хірургії Дніпропетровської державної медичної академії

Офіційні опоненти: Лауреат Державної премії України, заслужений діяч науки і

техніки України, доктор медичних наук, професор

Лупальцов Володимир Іванович - завідувач кафедри

хірургічних хвороб Харківського державного медичного

університету

Лауреат Державної премії України, заслужений діяч науки

і технік України, доктор медичних наук, професор

Бондаренко Микола Матвійович - завідувач кафедри

хірургічних хвороб Дніпропетровської державної

медичної академії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра хірургічних

хвороб

Захист дисертації відбудеться 27 червня 2001 р. о 13-30 годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному

університеті МОЗ України ( 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4, тел. 43-07-26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного

медичного університету ( 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий 24 травня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Танько О.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гнійно-запальні ускладнення у структурі хірургічних захворювань займають провідне місце і становлять 35-45% всіх хірургічних захворювань (Г.А. Павлишин, 1997; В.Ф. Саєнко, 1997, 1999; А.І. Трещинський, 1997; Л.А. Блатун із співавт., 1998; В.І. Лупальцов, 2000; D. Rixen et al. 1996).

Особливу увагу привертають поширені гнійно-некротичні процеси (ПГНП), які супроводжуються змінами імунної системи різного ступеня тяжкості і вираженим синдромом системного запалення організму (ССЗО), що приводить до смертельного кінця від 10 до 80% хворих (М.І. Кузін., Б.М. Костюченок, 1990; Р. Боун, 1997; Г.А. Павлишин, 1997; В.Ф. Саєнко, 1997, 1999; А.І. Трещинський, 1997; М.М. Бондаренко, 1999; В.І. Лупальцов., Л.В. Федулова, 2000; D. Rixen et al. 1996).

У літературі є поодинокі повідомлення про вивчення патогенезу поширених гнійно-некротичних фасціїтів (А.П. Колесов із співавт., 1985; О.В. Люлько, Т. Кадиров, 1990; І.А. Ібатуллін із співавт. 1990; K.W. Ecker et al., 1993; А. Procop et al., 1994). Розвиток методів імунодіагностики сприяє виявленню великих груп населення із зниженою резистентністю. Особливо це пов’язано з погіршенням стану довкілля (Р.В. Петров із співавт., 1995, 1999).

Імунотерапія потребує грунтовного вивчення симптомів і закономірностей розвитку імунодефіцитного стану з метою розробки методів корекції і показань до застосування препаратів (Г.А. Iвашкевич, 1995; Б.М. Костюченок, 1999; А.М. Торбинский, 1999; В.А. Сипливий із співавт., 1999; В.І. Лупальцов, 2000).

Складність діагностики некротичних фасціїтів полягає в тому, що тяжкий стан хворого і місцеві зміни не відповідають одне одному, зовнішні ознаки ураження шкіри наступають пізніше і маскують гнійно-некротичні процеси глибоких тканин (Б.М. Костюченок, 1989,1999; М.І. Кузін, 1990).

Відомі способи хірургічного лікування епіфасціальних флегмон різної локалізації, в тому числі флегмон пахвинної ділянки і мошонки, які полягають у виконанні “лампасних” розрізів (Б.М. Даценко, 1995; Б.М. Костюченок, 1990; І.А. Ібатуллін із співавт., 1990; А.М. Свєтухін із співавт., 1992), не забезпечують достатнього доступу для адекватної некректомії і санації патологічного вогнища до здорових фасціальних футлярів. Сприятливі умови для ефективної механічної і медикаментозної санації рани створюються при повному видаленні відсепарованого шкірного клаптя, після очищення рани консервований шматок шкіри реплантують (Г.А. Ізмайлов, 1990), але відкрите ведення рани із великою площею ураження супроводжується значними лімфо- і плазмовтратами, що спричиняють ранове виснаження хворого (М.І. Кузін, Б.М. Костюченок, 1990).

У зв’язку з появою значної кількості полірезистентних до антибіотиків збудників гнійно-запальних процесів у сучасний період змінився погляд на співвідношення ролі антибiотиків і антисептиків при місцевому лікуванні гнійних ран, проводиться широкий пошук нових антисептичних препаратів, розробка способів застосування відомих препаратів з окиснювальним механізмом дії (А.М. Свєтухін із співавт., 1992; I.В. Люлько із співавт., 1997; В.А. Карлов із співавт., А.П. Красильников, 1995; Т.Я. Пхакадзе, 2000).

Аналіз клінічних особливостей поширених гнійно-некротичних процесів, що супроводжуються розвитком синдрому системного запалення організму (ССЗО), а також висока летальність аргументують необхідність дослідження етіопатогенезу і розробки нових методів комплексного лікування, які поєднують хірургічний підхід, антибактеріальну терапію і корекцію імунітету.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Робота Нові методи лікування гнійно-запальних процесів мяких тканин є фрагментом планової НДР кафедри госпітальної хірургії Дніпропетровської державної медичної академії, державна реєстрація № 0100U000048.

Дисертантом особисто визначено і систематизовано контингент хворих з гнійно-некротичними запаленнями м’яких тканин, проведено їх клінічне дослідження і його аналіз. Автор брав безпосередню участь у проведенні біохімічних, патологоанатомічних, мікробіологічних і імунологічних досліджень. Участь автора у розробці способу хірургічного лікування епіфасціальних флегмон і некротичних фасціїтів у процесі лікування цим способом становить 75%.

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження було: розробити новий метод лікування поширених гнійно-некротичних процесів (ПГНП) м’яких тканин, базуючись на виявлених ланцюгах етіопатогенезу, морфологічних і клінічних проявах.

Для реалізації цієї мети вирішувались такі завдання:

1.Визначити патоморфологічні зміни при ПГНП.

2.Провести аналіз видового складу мікроорганізмів - збудників ранової інфекції при ПГНП, вивчити їх чутливість до антибіотиків і препаратів з окиснювальним механізмом дії.

3.Дослідити роль алергічного та аутоімунних факторів у розвитку ПГНП.

4.Уточнити патогенез анемії при ПГНП.

5.Дослідити зміни кислотно-лужного стану у хворих з ПНГП.

6.Виявити ступінь генетичної схильності до розвитку гнійно-некротичних запалень по системі АВО.

7. Дослідити вплив людського лейкоцитарного інтерферону на гомеостаз за показниками клітинного складу периферичної крові, вмісту і співвідношення фракцій білків і ізоферментів ЛДГ.

8.Розробити комплексний метод місцевого лікування ПГНП, який складається з нового хірургічного способу, композиції окисників і препарату А-бактерину.

Об’єкт дослідження: люди, які хворіють на поширені гнійно-некротичні запалення м’яких тканин.

Предмет дослідження: новий хірургічний спосіб, композиції окисників і препарат А-бактерин - як комплексний спосіб лікування поширених гнійно-некротичних уражень м’яких тканин.

Методи досліджень: клінічні, в тому числі вимірювання площі ранової поверхні; морфологічні, які проводились з урахуванням фази ранового процесу; мікробіологічні, які дозволяють виявити основних збудників інфекції і їх чутливість до антибіотиків; імунологічні, що віддзеркалюють глибокі зміни всіх ланцюжків імунітету при розвитку некротичного фасціїту; зміни кислотно-лужного стану, які характеризують ступінь метаболічних порушень при ПГНП. Проведено комплексний порівняльний аналіз ефективності нового методу місцевого лікування некротичних фасціїтів.

Наукова новизна. Вперше проведено комплексне етіопатогенетичне дослідження хворих з поширеними гнійно-некротичними процесами м’яких тканин. Етіологічним фактором, як правило, є асоціації мікроорганізмів (аероби і неспоротвірні анаероби). Відзначено зниження питомої ваги стафілококової флори і зростання ролі стрептококів і грамнегативної флори сімейства Enterobacteriacae - Ps. aeruginosa и Proteus в асоціації з анаеробами. Різноманітність серотипів Ps. aeruginosa дає можливість вважати наявність різних джерел екзогенного інфікування хворих і розвиток гнійного запалення за рахунок дислокації умовно-патогенної флори.

У хворих з ПГНП виявлено порушення всіх ланцюжків полікомпонентної імунної системи і цитокінового статуса; виявлена полімікробна сенсибілізація і специфічні патогістологічні зміни. Отримані дані дозволяють віднести патологічний процес до алергічних і аутоімунних реакцій.

Виявлена генетична схильність людей з групою крові А(П) до розвитку гнійно-запальних процесів м’яких тканин.

Розроблено новий спосіб місцевого хірургічного лікування хворих з поширеними некротичними процесами, на який одержано патент.

Введення великих доз людського лейкінтерферону викликає у мишей зміни, аналогічні змінам гемограм і білкового вмісту крові у хворих з поширеними гнійно-некротичними процесами. Анемія, яка розвивається у хворих з ПГНП, супроводжується підвищенням концентрації еритропоетину в сироватці крові, характеризує розвиток імунодефіцитного стану і стадію декомпенсації перебігу захворювання. Досліджено вплив препарату А-бактерин на місцевий імунітет. Розроблено ефективну бактерицидну композицію окисників із розчину йоду і пероксиду водню.

Значна варіабельність концентрації інтерлейкінів, клітинних та гуморальних показників імунного статусу свідчить, що вирішальним напрямком корекції імунітету необхідно вибирати індивідуальний підхід, адекватну антибіотикотерапію і радикальне хірургічне втручання, без якого ніякі імунотерапевтичні препарати не ефективні.

Практична значимість. Розроблено новий комплексний метод місцевого хірургічного лікування хворих з поширеними некротичними фасціїтами і епіфасціальними флегмонами, який включає Спосіб хірургічного лікування поширених епіфасціальних флегмон (патент № 23248 Україна), композицію окисників і препарат А-бактерин. На відміну від загальноприйнятих “лампасних” розрізів, запропонований метод дає змогу запобігти високим лімфо- і плазмовтратам, які супроводжуються рановим виснаженням, і забезпечує візуальний контроль за поширенням некротичного процесу. Внаслідок укриття рани повноцінним шкірно- жировим клаптем у хворого зменшується біль у період від санації до санації. Фіксація відсепарованого клаптя в анатомічному положенні запобігає його скороченню, і тому після загоєння рани спостерігається хороший косметичний ефект. Після очищення рани і появи грануляцій місцево застосовували препарат А-бактерин, як антагоніст мікроорганізмів і природний імуномодулятор місцевого імунітету. А-бактерин застосовували також перед підготовкою до аутодермопластики, на тих ділянках ранового процесу, де покриви шкіри внаслідок розвитку некрозу зберегти не вдалось.

Ефективні запропоновані композиції окисників із розчину йоду і Н2О2 , які проявляють швидку і довготривалу бактерицидну дію. Етіологічним фактором розвитку ПГНП є асоціація мікроорганізмів із переважно кокової і грамнегативної флори, що проявляє чутливість, головним чином, до останніх поколінь антибіотиків. Призначення імунокоректорів і імуномодуляторів при поширених гнійно-некротичних процесах повинно бути індивідуальним, після ретельного дослідження імунного статусу. Необхідно враховувати, що хворі з групою крові А(П) частіше схильні до розвитку ПГНП.

Матеріали роботи були впроваджені: у педпроцес кафедри мікробіології, імунології і вірусології (акт впровадження від 5.09.2000 р.); кафедри госпітальної хірургії (акт впровадження від 5.09.2000 р.) Дніпропетровської державної медичної академії; при складанні пропозиції в реєстр медико-біологічних і науково- технічних нововведень і використання їх у практиці (21.10.1999р.)

Матеріали досліджень впроваджені у практику роботи лікувальних закладів м. Дніпропетровськ: у гнійно-септичному центрі обласної лікарні ім. І.І. Мечникова, який є базою виконаної роботи (акт впровадження від 04.1997 р.); у центральних районних і міських лікарнях Дніпропетровської області: Павлоградська центральна міська лікарня ( акт від 03.1999р.); Павлоградська центральна районна лікарня ( акт від 05.2000р.); СМСЧ-9 м. Жовті Води (від 06.2000р.).

Особистий внесок здобувача. Ідея роботи, напрямок, обсяг і методи досліджень визначені сумісно із науковим керівником, професором Люльком І.В. Особисто автором проведено аналіз історій хвороб 592 пацієнтів, які були госпіталізовані в гнійно-септичний центр обласної лікарні ім. І.І.Мечникова за період 1988-1999рр., клінічне обстеження і лікування 104 хворих з поширеними гнійно-некротичними ураженнями м’яких тканин. У клінічному дослідженні і лікуванні кожного хворого автор брав безпосередню участь.

Спеціальні імунологічні, патогістологічні і біохімічні дослідження віконані спільно зі спеціалістами наступних закладів:

кафедри мікробіології, імунології і вірусології Дніпропетровської державної медичної академії (зав. кафедрою - д.м.н., проф. Г. М. Кременчуцький і к.м.н., доц. О.А. Журило);

у лабораторіях обл. клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова: бактеріологічній- зав. А.О. Колесова; Біомек - зав. - В.А. Ненадищук; імунології- зав. Л.К. Перстньова;

гістологічні дослідження проведені в патологоанатомічному відділенні обл. лікарні ім.І.І. Мечникова - лікарем К.В. Циганковим.

В аналізі і узагальненні отриманих результатів, статистичній обробці матеріалу, в сумісних наукових виданнях і винаході автору належить 75% ідей і розробок.

Апробація матеріалів дисертації. Матеріали досліджень доповідались та обговорювались на науково-практичних конференціях:

на ХШ зїзді Українського наукового товариства мікробіологів, епідеміологів та паразитологів ім. Д.К. Заболотного (Київ-Вінниця, 10-12 жовтня 1996);

на першому Білоруському Міжнародному конгресі хірургів (Вітебськ, 1996);

на 8 міжнародній конференції Російського товариства ангіологів і судинних хірургів (Запоріжжя, 1998);

на з’їзді хірургів України (Харків, травень 2000);

на Всеросійській конференції Актуальні питання сучасної хірургії. Хірургія 2000 - (Москва, червень 2000);

Дисертація апробована на розширеному засіданні кафедри госпітальної хірургії Дніпропетровської державної медичної академії і обласного товариства хірургів (25.10. 2000 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 19 наукових праць: 8 у вигляді статей у фахових журналах, 10 - у формі тезів доповідей на зїздах і конференціях і 1 патент на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 151 стор. машинописного тексту, ілюстрована 48 таблицями і 29 малюнками. Структура дисертації складається із вступу, 6 розділів (огляд літератури, матеріали і методи досліджень, 3 розділи власних досліджень, аналіз і обговорення результатів), висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури. Покажчик літератури містить 184 вітчизняних і 73 зарубіжних джерела.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи досліджень. Об’єктами досліджень у роботі були: хворі з поширеними гнійно-некротичними ураженнями м’яких тканин, історії хвороби пацієнтів, білі безпородні миші, штами мікроорганізмів, виділені від хворих. Основна група хворих склалася із 104 осіб у віці від 13 до 66 років з такими діагнозами: некротичний фасціїт - 25 (чоловіків - 11; жінок - 14); синдром Фурньє -15 чоловіків; гнійно-некротична флегмона - 64 хворих (чоловіків- 51; жінок-13).

Проведено патогістологічний аналіз 14 зітнень і ранових відбитків уражених тканин при гангрені Фурньє. Проведено ретроспективний аналіз історій хвороби 592 пацієнтів, госпіталізованих у гнійно-септичний центр обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова м. Дніпропетровська в період 1988-1999р.р.

Проведено 2 серії експериментів з лейкоцитарним інтерфероном (виробництво НДІ ім. М.Ф. Гамалії, Москва) на 39 білих безпородних мишах.

Виділено та ідентифіковано 210 штамів мікроорганізмів, у яких визначено чутливість до 14 антибіотиків та суміші окисників на базі кафедри мікробіології ДДМА. Застосовано клінічні, імунологічні, гістологічні, цитологічні, мікробіологічні, біохімічні та статистичні методи.

Клінічні методи. У залежності від способу проведеного лікування, хворі поділені на основну і контрольну групи. В основну групу, яку лікували за розробленою нами методикою, включено 84 хворих, у групу порівняння (контрольну) - 20 (хворі, які лікувались традиційними методами). Застосовано комплекс досліджень загального стану, показників серцево-судинної і дихальної систем, функції нирок і печінки, гематологічних показників. У більшості хворих виявлені супровідні захворювання: атеросклероз (12%), цукровий діабет (11,2%), хронічний пієлонефрит (5,1%), пневмонія (9,8%). Усі пацієнти були переведені з інших медичних закладів з діагнозами: паропроктит -17%; грижа - 4,8%; відкриті переломи кінцівок - 35,8%; рвані рани - 17,2 % ; післяпологовий лактаційний панмастит-5,7 %. У 5,3% хворих гнійно-некротичний процес розвинувся внаслідок ін’єкції сурогату наркотиків, у 1,92% - після масажу у хворих на цукровий діабет. У період до госпіталізації у гнійно-септичний центр (від 3 до 30 діб) всім хворим були проведені оперативні втручання різної адекватності і радикальності та консервативна терапія. Некротичний фасціїт розвивався на 7-11-й день після хірургічного втручання або травми, що відповідає часу сенсибілізації організму на власні ушкоджені тканини та мікробні антигени.

Площа гнійно-некротичного ураження визначалася в см2 шляхом накладання стерильного міліметрового паперу або поліетиленової плівки на ранову поверхню. Відповідно площі і глибині ураження досліджені хворі розподілені таким чином: з площею ураження гнійно-некротичними процесами 400см2 - 38,46%, від 100 до 400см2 - 61,54%.

Сепсис спостерігали у 87 % хворих з площею ураження гнійно-некротичними процесами 400см2 і у 43% хворих з площею ураження від 100 до 400см2.

Патогістологічний аналіз уражених тканин мошонки при гангрені Фурньє базується на дослідженні 14 зітнень і ранових відбитків цих тканин, які відбирали під загальним знеболюванням у 2 хворих в умовах операційної або перев’язочної при виконанні етапних некректомій.

Мікробіологічні дослідження проводились не пізніше 2 годин з часу забору матеріалу, висів проводили на живильні середовища МПА, Ендо, Чистовича, кров’яний МПА; анаероби висівали на живильні середовища Кіт-Тароці і цукрово-кров’яний МПА, використовуючи стаціонарний анаеростат-термостат. Визначення виду збудника і ступеня мікробного забруднення ран проводили згідно до Наказу МОЗ СРСР № 535 Про уніфікацію мікробіологічних (бактеріологічних) методів дослідження, які застосовуються в клініко-діагностичних лабораторіях лікувально-профілактичних закладів від 22 квітня 1986р. Чутливість до антибіотиків визначали у відповідності з Методичними вказівками по визначенню чутливості мікроорганізмів до антибіотиків методом дифузії в агар з використанням дисків до 14 антибіотиків.

Композиція окисників складена із 2,5 % спиртового розчину йоду і 3% розчину пероксиду водню у співвідношенні 1:3 і 1:5. Кінцева концентрація йоду становить 0,6- 0,4 %. Ефективність суміші перевірена на 210 штамах тест-культур, що пропонуються для виявлення ефективності антисептичних препаратів: S.aureus 209, E. coli, Ps. aeruginosa, Ent. aerogenes, Proteus mirabilis, Str.faecalis (А.П.Красильников, 1995).

Імунологічні дослідження проведені у 47 хворих ( із них у 7 - з синдромом Фурньє, у 14- з некротичним фасціїтом після операційного втручання, у 3 випадках - спонтанний некротичний панмастит, у 23 - гнійна флегмона після відкритого перелому кінцівок).

Оцінка імунного статусу проведена за результатами таких стандартних тестів: загальна кількість лейкоцитів, % і абсолютна кількість лімфоцитів; % і абсолютна кількість нейтрофілів ; % Е-РУК (Т-лімфоцити); ЕА-РУК і ЕАС-РУК (В-лімфоцити); % і кількість лімфоцитів теофілін-резистентних і теофілін- чутливих (Е-РУКт.р. і Е-РУКт.ч.); кількість нульових лімфоцитів; стан фагоцитарної активності (ФА); концентрація основних класів імуноглобулінів у крові за методом Манчіні - IgM, IgG, IgA; концентрація циркулюючих імунних комплексів в од. опт. щільності (ЦІК) і рівень комплементу (СН50) (К.А. Лебедев., И.Д. Понякина, 1990; Р.В. Петров із співавт., 1992, 1995). Рівень інтерлейкінів (IL-1, IL-4), фактору некрозу пухлин (TNF) і еритропоетину (ЕРО) у 14 практично здорових людей і 37 хворих досліджено за допомогою приладу Alcon-20 із застосуванням діагностичного набору для імуноферментного аналізу Immunotech (Франція) і роботизованої лабораторної станції Biomek- 2000 фірми Beckman (CША). Визначення рівня IFN1- проведено імунними флюоресцентними моноклональними антитілами фірми Bender Med. Systems Austria.

Біохімічні дослідження проведено за допомогою газового аналізатора AVL - 995 Hb, аналізатора електролітів AVL- 984-S, іонометра універсального ЕВ-74. Кислотно-лужний стан (КЛС) оцінювали за показником рН, рСО2 бікарбонатного або лужного резерву, а також за рівнем рН сечі. Концентрацію білкових фракцій та ізоферментів ЛДГ виявляли методом електрофорезу (А.А. Покровский , 1969; Ф.И. Комаров із співавт., 1981).

Для розкриття механізму стимуляції фагоцитозу А-бактерином досліджено вплив лактатоксидази (продукту метаболізму Aerococcus viridans) на активність поліморфноядерних нейтрофілів in vitro на моделі фагоцитозу S. aureus.

Оцінку впливу лейкоцитарного інтерферону на показники гомеостазу білих мишей проведено по показниках білкового вмісту, відсоткового співвідношення ферментів ЛДГ у крові і гемограми. Модель розвитку синдрому системного запалення організму створено введенням мишам людського лейкоцитарного інтерферону. Лейкінтерферон вводили в порожнину черева 27 білим безпородним мишам вагою 18-20г в дозі 800 і 1600 міжнародних одиниць (МО) в обємі 0,2 мл через день. 12 контрольним тваринам вводили розчин Хенкса тим же способом. Аналіз гематологічних показників проведено 2 способами - за допомогою апарату Alcon-20 виробництва ФРН та рутинним методом ручного підрахунку.

Статистична обробка матеріалу проведена методом варіаційної статистики з використанням програмно - математичного комплексу Excel-7.0 и Power Point - 7.0 для Windows- 95 і статистичного аналізу за критерієм Стьюдента.

Результати власних досліджень. Морфолого-гістологічні дослідження показали, що в мясистій оболонці і фасціях мошонки при синдромі Фурньє визначався коагуляційний некроз, а в оточуючих тканинах запальна інфільтрація з численними макрофагами. Накопичення ексудату супроводжувалося явищами гістолізу і розповсюдженням гною поміж фасціями. У пухкій сполучній тканині спостерігалися набряк і дифузна лімфогістіоцитарна інфільтрація, параваскулярні муфтоподібні інфільтрати, набрякання ендотелію в судинах і проліферація його аж до облітерації просвіту та тромбування судин, що призводить до швидкого епі(суб)фасціального поширення некрозу і інфекції. Некротичні зміни у дермі відбувалися набагато пізніше. У грануляційних тканинах велика кількість плазматичних клітин. Початок загоювання ран спостерігався не раніше 14-17 діб, навіть при адекватній хірургічній обробці вогнища некрозу. У рановому ексудатi (на мазках-відбитках) виявлені у великiй кiлькостi лiмфоцити, плазмоцити, групи клiтин типу розеток, в центрi яких макрофаг, оточений лiмфоцитами. На підставі цих спостережень можна дiйти висновку: некротичнi тканини являють собою комплекс аутоантигенiв та антигенiв мiкробного походження, що стимулюють розвиток аутоiмунних реакцiй.

Основними ланцюгами етіології гнійно-запальних процесів є мікробна флора та реактивність організму хворого. Проведенi нами бактерiологiчнi дослiдження показали, що у вогнищах iнфекцiї домiнували асоцiацiї грамнегативних мiкроорганiзмiв та анаеробів - 53,5%. За останнi 10 років спостерiгається зниження ролi кокової флори з 49,1% до 34,5%. 43,8 % штамів Ps. aeruginosa віднесено до 2-ї О серогрупи, серед якої найбільшу питому вагу (до 20%) становлять підгрупи 2 a, 2d, 2 f; 21; 2% - до 6-ї групи; 9,5% - до 11-ї групи і 6-8 % - до 7-ї і 9-ї груп. Такий розподіл серогруп Ps. aeruginosa дає підставу припустити наявність різних джерел екзогенного інфікування або развитку гнійно-некротичного процесу внаслідок дислокації умовно-патогенної аутофлори.

Мікроскопія мазків - відбитків з ран та ранового ексудату дозволила виявити мікроорганізми, які не завжди можна висіяти, особливо в умовах розпочатої масивної антибіотикотерапії і формування L-форм мікроорганізмів. У реакціїї ППН (показник пошкодження нейтрофілів) у 60,6% хворих виявлена полімікробна сенсибілізація до грамнегативної і грампозитивної флори, а за даними реакції імунного лейколізу- у 86,6%.

Порушення iмунорегуляцiї у хворих з поширеними гнійно-некротичними процесами виявлено нами у всiх ланцюжках полiкомпонентної системи: на фонi лейкоцитозу розвивається лiмфопенiя, в середньому - 20,5+1,8 %, але у окремих хворих вiдсотковий рiвень лiмфоцитiв сягає 10% i нижче, тобто порушено спiввiдношення лейкоцитiв та лiмфоцитів. Виявлено 2 типи нейтрофільно-лімфоцитарного характеру імунної відповіді: 1.Зниження показника співвідношення Е-РУКт.р./Е-РУКт.ч. < 3 (за рахунок зниження рівня Е-РУКт.р.) - у 47% хворих з гнійно-некротичними флегмонами (післятравматичними) переважно в гострому періоді. 2. Підвищення показника Е-РУКт.р./Е-РУКт.ч. (при зменшенні Е-РУКт.ч) у 52,7% хворих з поширеними некротичними фасціїтами. Концентрація імуноглобулінів IgM, IgA збільшується у всіх групах хворих; рівень IgG знижений, особливо при гангрені Фурньє, і становить 5,90,12 г/л, при середньостатистичній нормі 9,850,25. Виявлено зниження ФА полiморфноядерних нейтрофiлiв периферичної кровi. Значно зростає концентрація ЦIК і становить у хворих 133-270 од. (в нормi 51,8+0,69), рiвень комплементу знижується.

Розвиток синдрому системного запалення супроводжується анемiєю: кількість еритроцитів знижується до 1,9-3,0 х 1012 /л ; Hb- < 85г/л; Ht- <34%, виникають анiзоцитоз та пойкiлоцитоз, зменшується кiлькiсть ретикулоцитiв, що є ознакою пригнiчення еритропоезу. Анемiя супроводжується достовiрними змiнами спiввiдношень мiж клiтинами лейкоцитарного ряду та еритроцитами, особливо це проявляється показниками Еритроцитів/Лейкоцитів та Еритроцитів/Гранулоцитів, якi перевищують нормальне спiввiдношення у 2-4 рази. З позицiї збереження гомеостазу гнiйно-некротичнi процеси можна подiлити на двi стадiї: 1-у - адекватно компенсаторну (лейкоцитоз, пiдвищення температури тiла, розвиток вогнища запалення) i 2-у - декомпенсацiї (масивного некрозу тканин внаслiдок сенсибілізації та аутоiмунних реакцiй, розвитку вторинного iмунодефiциту і анемiї).Застосування інтерферону для лікування септичних хворих не завжди супроводжується позитивним ефектом (Б.М. Костюченок, 1990; В.Ф. Саєнко, 1997, 1999), і тому важливим є дослідження рівня індивідуальних коливань у практично здорових людей і хворих. Виявлено значні коливання концентрації цитокіну ІL-1, який відіграє роль пускового механізму запалення, - від 3 до 244,5 пкг/мл.

Нами встановлено, що концентрація еритропоетину (EPO) у сироватці крові хворих з поширеними гнійно-некротичними процесами при анемії статистично достовірно підвищена (р<0,001) і становить в середньому 26,145,0 МО/л, у той час як у хворих без анемії - 7,81,4 МО/л; у здорових - 5,870,5 МО/л. У середньому рівень TNF и IL-1 в крові підвищений, проте по концентрації TNF можна виділити 2 типи реакції: 1.- різке підвищення (найвищі показники сягають 941- 1356 пг/мл; 2.- низький рівень, іноді нижче середньостатистичної норми (1,8-11,3 пг/мл), що, можливо, свідчить про розвиток імунопаралічу. Максимальний рівень EPO в крові (538,1 МО/л) спостерігали у хворого при низькому рівні цитокінів у крові: IL-1- 3,3; IL-4 - 3,3; TNF - 31,8; IFN-.-18,8(пг/мл). Наші дослідження дають підставу вважати, що анемiя при поширених гнiйно-некротичних процесах є манiфестом вторинного iмунодефiциту, який розвивається внаслiдок тривалого антигенного подразнення і порушення регуляцiї диференцiацiї полiпотентних стовбурових клiтин під впливом цитокінів.

Встановлено, що група крові А(II) статистично достовірно виявляється частіше серед хворих з поширеними гнійно-некротичними запаленнями, ніж у здорових людей. Генетична схильність до розвитку гнійно - запальних ускладнень підтверджується підвищеною питомою вагою серед хворих осіб з групою крові А(II): 42,33,1 у порівнянні з фоновим розподілом 38,20,3 (р<0,05). У той же час група крові АВ(IV)2, яка зустрічається дуже рідко у здорових донорів, виявлена у 2 пацієнтів, і в обох випадках процес дуже швидко розповсюджувався і настав летальний кінець. Отримані результати необхідно враховувати для виявлення груп ризику розвитку гнійних ускладнень після операції.

Нами розроблений новий метод хірургічного лікування поширених некротичних фасціїтів, вперше застосований при синдромі Фурньє, який дозволяє скоротити кількість оперативних втручань і розрізів, необхідних для некректомії (Патент 23248. Україна, МКИ А61 В 17/00 - Спосіб хірургічного лікування поширених епіфасціальних флегмон). Шарами робимо U-подібний розріз шкіри і підшкірної клітковини до фасціальних футлярів над лоном, між гребенями клубових кісток. Сформований U-подібний шматок шкіри відсепаровуємо у краніальному напрямі до здорових тканин, проводимо механічну та медикаментозну санації уражених тканин рани і шматка сумішами окисників, після чого шматок укладаємо в анатомічне положення і фіксуємо тимчасовими швами. У подальшому щодобово, під наркозом, шви розпускаємо і повторюємо санацію рани і шматка. Після очищення рани шматок фіксуємо в анатомічному положенні остаточно.

На відміну від загальноприйнятих “лампасних” розрізів, запропонований метод забезпечує можливість візуального контролю за розповсюдженням некротичного процесу і доступ лікарcьких препаратів до уражених тканин, охороняє рану від висихання. Такий підхід сприяє радикальній некректомії і ефективному механічному відмиванню ранової поверхні і при відсіканні некротизованих тканин (мязів, фасцій) дозволяє максимально зберігати шкірний покрив для наступних пластичних операцій. Принципи способу були застосовані для хирургічного лікування некротичних фасціїтів будь-якої локалізації.

Проведена комплексна порівняльна оцінка патологічних змін організму і місцевого вогнища інфекційного запалення досліджених груп хворих (табл.1).

Таблиця 1

Особливості клінічного стану і ранового процесу при поширених гнійно-некротичних фасціїтах в основній і контрольній групах

Критерії

оцінки | Некроз | Нагноювання | Регенерація | Основна

група | Контрольна

група | Основна

група | Контрольна

група | Основна

група | Контрольна група | Тривалість | до 5діб | до10 діб | 8-10 діб | 10-14 діб | 5-6 діб | 10-14 діб | Загальний стан | Швидко погіршується,

загальмованість | Стан середньої тяжкості | Стан задовільний | Біль | Інтенсивний

без поліпшення | Інтенсивність

зменшується | Слаба | Ттіла | > 38-39 С | Стійка субфебрильна | Нормалізуєтся | Аналіз

крові | Лейкоцитоз, зсув уліво, токсична зернистість, анемія, ШОЕ>30-50 | Лейкоцитоз, зсув уліво, ШОЕ до 30

Нормалізація показників | Л І І | > 3-51,4-3 | < 1,4 | Біохімія крові | Гіпопротеїнемія,

зниженння індексу А/Г, зростання 2 і фракцій глобуліну, у 79% ацидоз | Гіпопротеїнемія,

зниженння індексу А/Г, зростання 2 і фракцій глобуліну | Втрати білка

зменшуються, індекс А/Г нормалізується | Аналіз сечі | Білок, лейкоцити, ерит-роцити, гіалінові циліндри | Сліди білка, поодинокі

лейкоцити | Сліди білка, поодинокі лейкоцити | Стан рани | Виражений набряк,

на дні некроз | Ділянки некрозу, поява грануляцій | Рана рожева,

гранулює |

Відповідно нормалізації клінічних проявів, в основній групі в середньому на 102,1 доби раніше починалось відновлення гематологічних показників і кислотно-лужного стану. Збереження життєздатних шкірно-жирових клаптів дозволяє накладати остаточні шви (при додатковому дренуванні) зразу після купірування анаеробного процесу, що скорочує фазу регенерації удвічі. Порушення кислотно-лужного стану (КЛС) у хворих з поширеними гнійно-некротичними процесами розвивалися у 2 формах - метаболічного ацидозу (у 79 %) і метаболічного алкалозу (у 21%) хворих. Білковий тип електрофореграм характеризується зниженням фракцій альбумінів і дисглобулінемією. Зсув ізоферментного спектру ЛДГ проходить в бік ЛДГ4 і ЛДГ5 і супроводжується зменшенням ізоферменту ЛДГ1, що свідчить про активацію анаеробного гліколізу.

В експерименті на мишах виявлено, що введення великих доз лейкоцитарного інтерферону веде до ідентичних порушень гомеостазу: інтенсивність змін показників клітинного вмісту крові залежить від дози лейкінтерферону та тривалості експерименту. Зниження показника співвідношення альбумінів і глобулінів і підвищення рівня ізоферментів ЛДГ4 і ЛДГ5 є показниками патологічних адаптаційних реакцій.

Розроблена нами композиція окисників (суміші 2,5 % спиртового розчину йоду і 3% Н2О2 (1:3) проявляє бактерицидний ефект по відношенню до всіх досліджених мікроорганізмів-збудників поширених гнійно-некротичних процесів, не індукує резистентність і може бути запропонована для місцевого лікування ран в умовах широкого доступу до уражених тканин.

Препарат А-бактерин проявляє антагоністичну активність проти широкого спектру мікроорганізмів, стимулює імунітет (Г.М. Кременчуцький, 1989) і використовується для лікування гнійних ран. Механізм антибактеріальної дії А-бактерину пояснюється продукцією Н2О2 і лізоцимоподібної субстанції. Нами вперше виявлено стимулюючий вплив лактатоксидази - продукту метаболізму Aerococcus viridans (що є основою препарату А-бактерину) на кінцеву фазу фагоцитозу - кілінг.

Нормалізація клітинного вмісту ран настає в середньому на 102,4 доби раніше, ніж у контролі, відсоток клітин гострої фази, що визначає запалення, менше на 30-40 %, а кількість клітин репаративного, регенераційного процесу більше на 40-60%. Динаміка засівання ран мікроорганізмами в порівнювальних групах теж відрізнялась: у контрольній групі на 132,3 добу хвороби кількість колонієтвірних одиниць мікроорганізмів (КУО) становила Lg4,9 КУО/г, а в основній - Lg2,1, що дозволило удвоє раніше проводити пластичні етапи лікування. Летальність у контрольній групі становить 20%, в основній- 4,7%. У контрольній групі хворі вмирали від прогресуючого некротичного процесу, розвитку ПОН. В основній групі смерть пов’язана з розвитком синдрому вираженої поліорганної недостатності через пізню госпіталізацію в спеціалізований центр в стані надзвичайного виснаження (через 2-3 тижні від початку захворювання) і через поширені ураження - площа 1200см2 .

Таким чином, запропонована комплексна програма лікування некротичних фасціїтів дозволила удвоє скоротити строки госпіталізації в стаціонарі і зменшити летальність з 20 до 4,7%.

Висновки

1. У дисертації поставлене та вирішене актуальне хірургічне завдання: поліпшення лікування хворих з гнійно-некротичними процесами м?яких тканин. Найбільш важливі наукові та практичні результати, висновки і рекомендації полягають у наступному: патоморфологічні зміни при некротичних фасціїтах розвиваються на фоні аутоімунних порушень, алергічної реакції і характеризуються фібриноїдним некрозом, лімфоцитарно-плазмоцитарною інфільтрацією, вираженими судинно-ексудативними змінами і мікросудинним тромбозом. Прогноз перебігу захворювання хворих з поширеними гнійно-некротичними процесами залежить від площі ураження і радикальності проведення некректомії в перші години госпіталізації, чим необхідно керуватися хірургам у практичній діяльності.

2. За останні 10 років у мікробному спектрі гнійно-запальних захворювань спостерiгається зниження питомої ваги стафілококової флори до 34,5%, але зростають стрептококова та грамнегативна флора (Ps. aeruginosa, E.coli, Proteus)- до 70-80%. Домінують асоцiацiї грамнегативних мiкроорганiзмiв та анаеробів (53,5%). Виявлено полімікробну сенсибілізацію до грамнегативної і грампозитивної флори за показником пошкодження нейтрофілів (ППН) у 60,6% і в реакції імунного лейколізу у 86,6% хворих. Ці показники можуть бути тестами для виявлення етіологічної ролі мікроорганізмів.

3. Розподіл серогруп Ps. aeruginosa дає підставу вважати наявність різних джерел екзогенної інфекції і розвитку гнійно-запальних ускладнень за рахунок дислокації умовно-патогенної аутофлори. Штами грамнегативних мікроорганізмів більш ніж у 60% проявляють резистентність до антибіотиків, але в 90% вони чутливі до антибіотиків останніх поколінь: тієнаму, амікацину, ципрофлоксацину. Не виявлено відмінностей щодо чутливості до антибіотиків в залежності від серогрупи.

4. Композиція окисників із 2,5 % спиртового розчину йоду і 3% розчину Н2О2 в співвідношенні 1:3 і 1:5 проявляє швидкий (за 1 хвилину) і довготривалий бактерицидний ефект проти всіх досліджених тест-культур мікроорганізмів, не індукує резистентність. При цьому скорочується фаза запалення, період інтоксикації і термін підготовки рани до завершальної фази - пластичної операції (у разі необхідності).

5. Аналіз імунологічних і патогістологічних змін у хворих з поширеними гнійно-некротичними процесами дає підставу вважати, що в патогенезі поширених некротичних фасціїтів важлива роль належить механізмам аутоімунної і інфекційно-алергічної реакції, розвитку імунодефіцитного стану внаслідок довготривалого антигенного впливу факторів бактеріального походження і некротичних тканин, що ще раз підтверджує необхідність своєчасних поетапних некректомій, які мають вирішальне значення у лікуванні хворих із гнійно-некротичними процесами м?яких тканин.

6. Вперше встановлено, що анемія розвивається на фоні компенсаторного зростання концентрації еритропоетину, підвищення концентрації цитокінів IL-1, TNF, порушення співвідношень еритроцитів, лейкоцитів і лімфоцитів у 2-4 рази. Процес можна розділити на 2 стадії: компенсовану, для якої характерні лейкоцитоз, зсув лейкоформули уліво, підвищення температури тіла, розвиток вогнища запалення, і декомпенсовану стадію, при якій на фоні накопичення інтерлейкінів виникає порушення в диференціації гемопоетичних стовбурових клітин, зміна співвідношення лейкоцитів і субпопуляцій лімфоцитів, що приводить до розвитку імунодефіциту і є прогностичною ознакою тяжких ускладнень. Значна варіабельність порушень імунного статусу визначає, що вирішальним фактором проведення імунокорекції є індивідуальний підхід з урахуванням імунного і цитокінового статусу.

7. Порушення кислотно-лужної рівноваги у хворих з поширеними гнійно-некротичними процесами носять метаболічний характер і розвиваються у 2 формах: метаболічного ацидозу- у 79% і метаболічного алкалозу - у 21% хворих. Аналіз змін свідчить про індивідуальний характер порушень.

8. Група крові А(П) статистично достовірно виявляється частіше серед хворих з поширеними гнійно-некротичними запаленнями, ніж у здорових людей. Генетична схильність до розвитку гнійно - запальних ускладнень підтверджується підвищеною питомою вагою серед хворих осіб з групою крові А(П): 42,33,1 у порівнянні з фоновим розподілом 38,20,3 (р <0,05).

9. В експерименті in vivo встановлено, що лейкоцитарний людський інтерферон впливає на гемопоез. Інтенсивність змін показників клітинного вмісту крові лабораторних тварин залежить від дози і тривалості введення лейкінтерферону. При низьких дозах (сумарно до 800 МО) проявляється гемостимулюючий ефект, а при високих дозах (сумарно 1600 МО) гемопоез пригнічений, спостерігаються зміни гомеостазу: зниження показника співвідношення альбумінів і глобулінів і підвищення рівня ізоферментів ЛДГ 4 і ЛДГ5, що є показниками патологічних адаптаційних реакцій.

10. Запропонований новий ефективний метод лікування хворих з поширеними некротичними фасціїтами включає розроблений хірургічний метод, композицію окисників і препарат А-бактерин. Новий спосіб хірургічного лікування завдяки зміні умов обробки ранової поверхні забезпечує радикальність некректомії – великі за площею відсепаровані шкірні лоскути не видаляють, а відвертають на період часу, необхідний для проведення наступної санації уражених тканин, після чого укладають в анатомічне положення і фіксують тимчасовими швами. Такий спосіб сприяє запобіганню високих лімфо- і плазмовтрат, дозволяє проводити операції аутодермопластики збереженими шкіряними лоскутами, що обумовлює хороший косметичний ефект.

Створена композиція окисників із 2,5 % спиртового розчину йоду і 3% розчину Н2О2 у співвідношенні 1:3 і 1:5, поряд з ефективністю, відрізняється доступністю і тому має практичне значення ще і тому, що дає можливість звести до мінімуму застосування антибіотиків.

Місцеве застосування А-бактерину в період підготовки рани до пластичної реконструкції сприяє прискоренню елімінації мікроорганізмів-збудників, активації фагоцитозу. Розроблений новий комплексний спосіб дозволяє ефективно лікувати некротичні фасціїти будь-якої локалізації, скоротити період госпіталізації і знизити летальність з 20 до 4,7%.

Достовірність одержаних результатів базується на достатньому клінічному і експериментальному матеріалі, застосуванні сучасних методик досліджень (патоморфологічних, мікробіологічних, біохімічних, імунологічних), статистичній обробці даних, а також на позитивних результатах лікування за допомогою розроблених способів. У зв?язку з високою ефективністю нового способу комплексного лікування поширених гнійно-некротичних процесів м?яких тканин він рекомендується для широкого впровадження у практику хірургічних відділень.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Журило А.А., Кременчуцкий Г.Н., Чаплинский В.Я., Авдеева Л.В., Косульников С.О. Современные представления о бактериологической диагностике Pseudomonas aeruginosa, механизмах формирования лекарственной устойчивости и новых подходах к разработке эффективных мер предупреждения внутрибольничных инфекций и их терапии. - Киев: Здоровя, 1997.- 95с.

2.Ткаченко В.Н., Колос Н.И., Косульников С.О., Кравченко К.В, Лобанов А.А. Применение препарата цифран в комплексном лечении перитонита //Клінічна хірургія.- 1996.- № 2-3.- С. 55.

3.Люлько И.В., Колос Н.И., Косульников С.О., Ткаченко В.Н., Кравченко К.В., Лобанов А.А. Применение натрия гипохлорита в комплексе лечения диабетической ангиопатии // Клінічна хірургія. - 1996.- N 2- 3. - С. 80.

4.Косульников С.О. Анемія та порушення імунорегуляції при поширених гнійно-некротичних процесах //Медичнi перспективи. -1997.- Т.II, № 4. -C. 41- 45.

5.ЛюлькоІ.В., Кременчуцький