ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім. Ф.Г.Яновського

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

КОВАЛЕНКО СВІТЛАНА ВІКТОРІВНА

УДК 616.2:616.24-005.3-071-059

Патогенетичне обгрунтування диференційованого лікування хронічного обструктивного бронхіту у хворих різного віку

14.01.27 – пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому державному медичному університеті ім. М.І.Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Коломоєць Михацло Юрійович, завідувач кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології Буковинської державної медичної академії МОЗ України.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гаврисюк Володимир Костянтинович, завідувач клініко-функціонального відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України;

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця МОЗ України.

Провідна установа: Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра фтизіатрії і пульмонології.

Захист дисертації відбудеться “23” жовтня 2001р. о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України за адресою: 03680 Київ, узвіз Протасів Яр, 7.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України (м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).

Автореферат розісланий 02.09.2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Ж.Б.Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дисертації

Хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) у складі хронічних обструктивних захворювань легень (ХОЗЛ) займає п’яте місце серед провідних причин смерті і друге місце за розмірами компенсаційних виплат у зв’язку із втратою працездатності, поступаючись лише коронарній хворобі серця (Фещенко Ю.І., 1999; Гаврисюк В.К., 1998; Яшина Л.О., 1999; Мельник В.М., 1997). Аналіз вивчених літературних джерел свідчить, що серед різних факторів легеневих уражень важлива роль належить активації лейкоцитів (Беляков Н.А., 1995) та інших імунокомпетентних клітин крові (Чернушенко К.Ф., 1999; Дзюблик О.Я., 1998), неконтрольованій активації пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ)(Петренко В.М., 2000; Коржов В.І., 2000; Кокосов А.Н., 1996), секреції в інтерстицій та кров хемоатрактантів різної структури, (Величковський Б.Т. 2000), приєднання інфекції на різних етапах патологічного процесу (Фещенко Ю.І., Яшина Л.О., 2000; Свінціцький А.С., 2000), порушення мікроциркуляції в органі з наступною руйнацією легеневих структур (Коркушко О.В., Чеботарев Н.Д., Писарук А.В., 2000; Коломоєць М.Ю., 1997). Окрім того, судинний фактор відіграє важливу роль у забезпеченні трофіки, фізіологічної регенерації і репарації, насамперед, бронхіального епітелію (Непомнящих Г.І.,1990). В умовах інтенсифікації ПОЛ відбувається розвиток змін рецепторного апарату еритроцитів, їх здатності депонувати та транспортувати гормони, а саме, катехоламіни, що також може бути одним із факторів, що формують бронхообструкцію та адаптаційно-трофічні процеси в організмі (Ажипа Я.И.,1992; Пирогов А.Б.,1992; Жихарєв С.С.,1995; Barnes P.J., 1990).

Мало вивченими, однак, залишаються питання перебігу та лікування ХОБ у хворих похилого віку. Адже відомо, що у людей похилого віку змінюється клінічна картина захворювання, все частіше спостерігаються важкокурабельні форми його перебігу, збільшується кількість випадків інвалідності зі стійкою втратою працездатності, що пов’язано те тільки з тривалістю захворювання, а й з віком хворих (Коркушко О.В., Писарук А.В., 1999; Беркало Л.В., 1998).

Лікувальні схеми, що існують, часто не тільки не призводять до виліковування ХОБ і не враховують особливості перебігу ХОБ у людей похилого віку, але й не покращують якості життя хворих (Гаврисюк В.К.,1998; Свінціцкий А.С., 2000; Орнат С.А., 1999; Яшина Л.О., 2000).

Ми вважаємо за доцільне доповнення схеми лікування препаратами, які покращують функціональний та рецепторний стан еритроцитів, сприяючи покращенню процесів мікроциркуляції та посиленню ефектів катехоламінів на бронхіальну прохідність. Новим напрямком наукових досліджень в медицині стало вивчення біологічного впливу на організм людини препаратів системної ензимотерапії, (Коваленко В.Н., 1998; Чекман І.С., Бобков В.Н., 1999; Губарева А.А., 1998), представником яких є поліензимний препарат "Вобе Мугос Е". Препарат гальмує агрегацію тромбоцитів, впливає на адгезивні молекули та підвищує здатність еритроцитів змінювати свою форму. Знижуючи в’язкість крові, ензими сприяють покращенню кровонаповнення органів та тканин і, відповідно, їх трофіки. Ферменти, що входять до складу препарату: папаїн, трипсин та хімотрипсин обумовлюють інтенсивну взаємодію з антипротеїназами, присутніми в організмі. Це відкрило нові підходи до профілактики і лікування різних захворювань, які проявляються запально-набряковим компонентом, що має місце і при ХОБ.

Відомо, що з віком та прогресуванням захворювання у хворих спостерігається зниження активності симпатико-адреналової та гіпофізарно-адреналової систем щодо регуляції загального адаптаційного процесу в організмі (Пирогов А.Б., 1992). Знижуються ефекти катехо-ламінів на бронхіальну прохідність, що посилює бронхіальну обструкцію (Палеев Н.Р., 1988; Владковський І.К., Мардар Г.І., 1988).

Етимізол та аскорбінова кислота володіють властивістю стимулю-вати секрецію ендогенних глюкокортикоїдів, котрі впливають на синтез, секрецію та ефекти дії катехоламінів. Адреналін сприяє розслабленню бронхів, стимулюючи бета-адренорецептори (Barnes P.J., 1986). Посилює позитивні ефекти етимізолу на бронхіальне дерево аскорбінова кислота (як природній антиоксидант). Тому, ми вважали за доцільне вивчення впливу етимізолу та аскорбінової кислоти на початково знижений вміст катехоламінів в еритроцитах у хворих на ХОБ.

Отже, вивчення реологічних властивостей еритроцитів, показників стану еритроцитарного депо та транспорту гормонів, інтенсивності процесів вільнорадикального окислення ліпідів та системи глутатіону та ультраструктури епітеліоцитів бронхіального дерева у хворих на ХОБ є особливо важливим, оскільки дозволяє судити про вторинний патогенез розвитку хвороби та її ускладнень, а також надає можливість проводити контроль і корекцію лікування з використанням нових препаратів системної ензимотерапії, антиоксидантів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Тема дисертації пов’язана з плановою тематикою Буковин-ської державної медичної академії, зокрема НДР кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології №0196U006738: “Вільнорадикальне окислення, метаболічні зміни та особливості механізмів компенсації при деяких захворюваннях системи травлення, цитопенічних станах на Буковині та обгрунтування диференційованого лікування, реабілітації, профілактики”.

Мета дослідження - визначити патогенетичні особливості перебігу та прогресування хронічного обструктивного бронхіту у хворих різного віку, критерії діагностики активності запального процесу при ХОБ та удосконалити спосіб адекватної диференційованої медикаментозної корекції механізмів протирадикального захисту, розладів еритроцитарної ланки гомеостазу та мікроциркуляції.

Завдання дослідження:

1. Визначити інтенсивність вільнорадикального окислення ліпідів та стан захисних протирадикальних систем при хронічному обструктивному бронхіті в залежності від віку хворих.

2. Визначити особливості змін морфофункціонального стану еритроцитів (відносна в`язкість еритроцитарної суспензії, здатність еритроцитів до деформації та їх катехоламіндепонуюча функція) в залежності від віку хворих у взаємозв`язку з неконтрольованим підсиленням інтенсивності процесів ліпопероксидації при хронічному обструктивному бронхіті.

3. Визначити кількісні критерії активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті з метою прогнозування важкості перебігу захворювання та удосконалення способу диференційованого лікування з урахуванням віку хворих.

4.Визначити ультрамікроскопічні зміни епітеліоцитів респіраторного епіте-лію при хронічному обструктивному бронхіті у хворих різного віку.

5. Визначити у віковому аспекті особливості динаміки показників функції зовнішнього дихання у хворих на хронічний обструктивний бронхіт.

6. Розробити спосіб диференційованого лікування хронічного обструк-тивного бронхіту з урахуванням клініко-патогенетичних особливостей захворювання та віку хворих і використанням препаратів системної ензимотерапії, антиоксидантів та етимізолу.

Об’єкт дослідження. Хронічний обструктивний бронхіт у хворих різного віку.

Предмет дослідження. Патогенетичні особливості перебігу та лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт різного віку.

Методи дослідження. З метою оцінки ефективності лікування хворим проводилось загальноклінічне, біохімічне, гістохімічне, інструментальне обстеження, частині хворих - ультрамікроскопічне дослідження епітеліоцитів бронхіального дерева.

Наукова новизна одержаних результатів :

- встановлена взаємозалежність та взаємообумовленість порушень морфофункціонального стану еритроцитів з неконтрольованим підсиленням ПОЛ, декомпенсацією систем протирадикального захисту при ХОБ;

- доведені вікові зміни показників катехоламіндепонуючої функції еритроцитів у хворих на ХОБ. Запропонований спосіб визначення активності запального процесу при ХОБ в залежності від вмісту катехоламінів в еритроцитах та можливість корекції морфофункціонального стану еритроцитів у хворих різного віку, на який є рішення на видачу патенту України № 2000063846 від 29.06.2000р. на винахід “Спосіб діагностики ступеня активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті”;

- встановлено корелятивний взаємозв`язок між показниками ПОЛ, коефіцієнтом здатності еритроцитів до деформації та їх катехоламін- депонуючою функцією, між показниками функції зовнішнього дихання та рівнем малонового діальдегіду в крові хворих на ХОБ;

- встановлені зміни ультраструктури епітеліоцитів бронхів в залежності від віку хворих на хронічний обструктивний бронхіт;

- доведено позитивний вплив препарату “Вобе Мугос Е”, аскорбінової кислоти та етимізолу на процеси ПОЛ, стан захисних антиоксидантних систем та морфофункціональні властивості еритроцитів хворих на ХОБ різного віку на тлі комплексної терапії.

Практичне значення одержаних результатів

Науково обгрунтована необхідність корекції метаболічних порушень в легенях шляхом компенсації неконтрольованого посилення процесів перекисного окислення ліпідів, покращення функціонування захисних протирадикальних систем, відновлення катехоламіндепонуючої функції еритроцитів з метою зниження прогресування бронхіальної обструкції та дифузних змін бронхів при хронічному обструктивному бронхіті.

Запропоновані медикаментозні комплекси з урахуванням віку хворих та активності запального процесу є ефективними для лікування ХОБ. Визначення катехоламіндепонуючої функції еритроцитів у хворих на хронічний обструктивний бронхіт в силу своєї інформативності і простоти виконання може бути рекомендоване для застосування у закладах охорони здоров`я з метою уточнення патогенезу захворювання, як додатковий критерій діагностики ступеня активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті і як скринінговий метод для виявлення категорії хворих з зниженою чутливістю до адреноміметиків та удосконалення методів диференційованого патогенетичного лікування хворих.

Результати впровадження у практику доводять високий терапевтичний ефект та переваги запропонованої методики лікування.

Впровадження результатів дослідження в практику

Отримане рішення про видачу за заявкою патенту України № 2000063846 від 29.06.2000 р. “Спосіб діагностики ступеня активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті”. Даний спосіб упроваджено в практику лікувально-профілактичних закладів м. Чернівці ( 1-а міська клінічна лікарня, госпіталь інвалідів Великої Вітчизняної війни) та області ( Берегометська міська лікарня, Ставчанська дільнича лікарня, Віжницька районна лікарня). Виданий інформаційний лист “Використання етимізолу та аскорбінової кислоти в комплексному лікуванні хронічного обструктивного бронхіту”(2000р.) та запропоноване нововведення “Антиоксидантна та мембраностабілізуюча терапія в комплексному лікуванні хронічних обструктивних бронхітів” (2001р.).

Особистий внесок здобувача

Здобувачем самостійно обрана тема дослідження, визначена мета, формульовані завдання роботи, розроблені програми та методології дослідження, проведені та проаналізовані результати клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень, проведена статистична обробка матеріалу, аналіз літератури та підготовка матеріалу до опублікування. Особисто сформульовані висновки роботи, розроблені практичні рекомендації і забезпечене їх впровадження у медичну практику.

Апробація результатів дисертації

Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертаційної роботи доповідались на: конференції з міжнародною участю “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 1999 р.); міжнародній науковій конференції молодих вчених та студентів “ Актуальные проблемы современной медицины” (Минск, 2000 р.); ІІ Української конференції молодих вчених (Київ, 2001 р.); підсумкових наукових конференціях співробітників Буковинської державної медичної академії (1998 – 2000 рр.); міжкафедральному засіданні терапевтичних кафедр Буковинської державної медичної академії (1999, 2000рр.); засіданні Буковинської асоціації терапевтів (2000 р.). Апробація дисертації проведена на спільному засіданні терапевтичних кафедр, наукової комісії Буковинської державної медичної академії, Чернівецької обласної організації “Асоціація терапевтів ім. акад. В.Х. Василенка” 4 грудня 2000 року.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 18 наукових праць (в т.ч. 8 статей у профільних виданнях, рекомендованих ВАК України), інформаційний лист, отримане позитивне рішення на винахід, запропоноване нововведення.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, результатів власних досліджень, викладених у чотирьох розділах, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел.

Дисертація викладена на 160 сторінках машинопису, ілюстрована 24 таблицями, 32 рисунками, 6 мікрофотографіями. Покажчик літератури містить 362 джерела вітчизняних та зарубіжних авторів.

ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкти та методи дослідження. З 1997 до 2001 року обстежено 136 хворих на ХОБ та 38 практично здорові особи, середній вік складав (49 20) років. Подібний віковий ценз зафіксований і серед донорів. Серед обстежених хворих було 28 (20,31 %) осіб юнацького (17-21 років - чоловіки, 16-20 років - жінки), 69 (51,34 %) – зрілого (21-60 років - чоловіки, 20-55 років - жінки) та 39 (29,35 %) осіб похилого віку (60-75 років - чоловіки, 55-75 років - жінки). Серед хворих на ХОБ переважали чоловіки – 92 (68,3 %), жінок було 44 (31,7 %). Тривалість захворювання становила не менше 2 років, середнє значення складало (10,2 1,2 ) роки.

Діагноз був встановлений за загальноприйнятими клінічними, лабораторними та інструментальними критеріями. При цьому використовували класифікацію ХОБ за консенсусом прийнятим на ІІ з’їзді пульмонологів та фтизіатрів України (1998 р.). Ступінь важкості захворювання відповідала І-ІІ стадії ХОБ, ступінь дихальної недостатності - І-ІІ (згідно класифікації Дембо). Обстеження, лікування та динамічне спостереження за хворими здійснювалось в умовах пульмонологічного відділення міської лікарні № 1 та госпіталя інвалідів Великої Вітчизняної війни.

Хворим на ХОБ проводили загальноклінічні обстеження: опитування, фізичне обстеження, клінічні, біохімічні, гістохімічні, інструментальні та ультрамікроскопічне дослідження.

Вміст глутатіону відновленого (ВГ) у крові визначали титраційним методом за О.В. Травиной (1955) в модифікації І.Ф. Мещишена, І.В. Петрової (1987), концентрацію малонового діальдегіду (МДА) без ініціації, з ініціацією НАДФН2, ас-кор-батом за Ю.В. Владимировым, О.Г. Арчаковым (1972). Вивчали також активність ферментів: глутатіон-перокси-дази (КФ 1.11.1.9.), глутатіонредуктази (КФ 1.6.4.2.) за І.Ф. Ме-щишеним (1982); глутатіонтрансферази (КФ 2.5.1.18.) за І.Ф. Мещи-шеним (1987); глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (КФ 1.1.1.49.) за A. Korn, B.Z. Horecker (1955) в модифікації Ю.Л. Захарьина (1967). Актив-ність ферментів сироватки крові розраховували на 1 г гемоглобіну (Hb).

Здатність еритроцитів до деформаціїї вивчали за методом C. Tannert і W. Lux (1981) в модифікації З.Д. Федоровой, М.О. Котовщиковой (1989), відносну в’язкість еритроцитарної суспензії визначали за методом О.Ф. Пироговой, В.Д. Джорджикия (1963) у модифікації З.Д. Федоровой, М.О. Котовщиковой (1989).

Цитохімічним методом Г.И. Мардарь, Д.П. Кладиенко (1986) визначали і морфометричним методом підраховували вміст катехоламінів в одному пересічному еритроциті в умовних одиницях.

З лікувально-діагностичною метою частині хворих різного віку проводили бронхоскопію фіброскопом “Olimpus”. Центрифугат лаважної рідини, котру отримували при бронхоскопії, фіксували 1% забуференим розчином чотириоксиду осмію впродовж 2-3 годин при температурі 40 С. На базі лабораторії патоморфології Інституту загальної та невідкладної хірургії м. Харкова виготовляли зрізи і електронограми. Аналізували ультраструктуру клітин війчастого епітелію бронхів у хворих на ХОБ різного віку.

На базі Чернівецького обласного медичного діагностичного центру (ОМДЦ) до і після інгаляції комбінованого бронходилятатора беродуала (М-холінолітик іпратропіуму бромід + 2-агоніст фенотерол) та беротеку проведено вивчення вентиляційної функції легень за допомогою комп`ютерного спірографа “Pneumocope” фірми Erich Jeger (Німеччина). Тип і ступінь вираженості порушень вентиляційної функції легень оцінювали за показниками спірограми і кривої “потік-об`єм” шляхом порівняння отриманих значень показників з належними для даного віку, росту, статі хворих. Наявність та важкість обструкції дихальних шляхів визначалась зниженням об`єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1) по відношенню до належних величин, при цьому показник ОФВ1 у обстежених хворих не був меншим за 53 %.

У залежності від терапії хворих розподілено на групи: І група (n=35) – хворі, які на фоні базисної терапії ХОБ (бронходилятатори, мукорегулятори, антигістамінні препарати та за показаннями – антибіотики) отримували препарат "Вобе –Мугос Е" по 3 таблетки три рази на добу впродовж трьох тижнів лікування; ІІ група (n=39) – хворі, які отримували лише базисну терапію.

Паралельно була відібрана група хворих зі зниженою катехо-ламіндепонуючою функцією еритроцитів (КДЕ) яка становила, в середньому, (1,32 + 0,03) у.о. Залежно від терапії хворих розподілено на дві групи: 1 група (n=32) – хворі, які на фоні базисної терапії ХОБ (бронходилятатори, мукорегулятори, антигістамінні препарати та за показанням–антибіотики) отримували аскорбінову кислоту в дозі 5%-5,0 мл внутрішньовенно крапельно на 200,0 мл 0,9 % розчину натрію хлориду три рази на тиждень та етимізол по 0,2 г 3 рази на добу всередину або внутрішньом'язево по 2 мл 1,5% розчину 2 рази на добу 10 днів; ІІ група (n=30) – хворі, які отримували тільки базисну терапію ХОБ.

Статистичний аналіз отриманих даних проводився за допомогою стандартних методів варіаційної статистики з використанням програми “Exel”( програмний пакет “Microsoft Office Professional”) з наступною оцінкою вірогідності відмінностей за допомогою критерію Ст’юдента. Здійснювали кореляційний аналіз з визначенням коефіцієнту кореляції та критерію його достовірності (за методом “зет” Фішера). Проводили статистичну та графічну обробку матеріалу за допомогою персонального комп’ютеру Pentium II 400 та програмного комплексу STATISTICA for Windows 5,0 ( фірми Stat Soft, США).

Результати досліджень

Встановлено, що у хворих на ХОБ спостерігається суттєве зростання концентрації в крові малонового діальдегіду як без ініціації, так і з ініціацією НАДФН2 та аскорбатом. Максимальні значення цього показника спостерігаються у хворих зрілого та похилого віку (9,85 0,11) мкмоль/л та (12,27 0,16) мкмоль/л відповідно (р<0,05), що свідчить про неконтрольоване посилення процесів пероксидації у даної групи хворих відносно вікової норми (7,02 0,29) мкмоль/л та (8,47 0,13) мкмоль/л.

Значну роль в змінах мембран еритроцитів (Ер) у хворих на ХОБ відіграє порушення функціонування системи глутатіону. Виявлено значне зниження вмісту глутатіону відновленого (ГВ) у порівнянні з групою донорів: у хворих юнацького віку – на 17 %, (р<0,05); зрілого – на 20,31 %, (р<0,05); похилого – на 37,32 %, (р<0,05). Порушується також активність глутатіонзалежних ферментів: глутатіонредуктази, глутатіон-пероксидази, глутатіонтрансферази та ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Одним із механізмів декомпенсації систем протирадикального захисту при ХОБ у хворих зрілого віку є недостатня активність утворення відновленого глутатіону, що викликано зменшенням активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та тенденцією до зменшення активності глутатіонредуктази. У хворих похилого віку підвищується функціону-вання глутатіонпероксидази та глутатіонтрансферази і тому безпово-ротньо втрачається більша кількість глутатіону. Активація глутатіон-редуктази є малоефективною внаслідок зниження функціонуван-ня глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Для з`ясування можливого взаємозв`язку між ступенем активації процесів ВРОЛ, порушенням системи протирадикального захисту та погіршенням реологічних властивостей Ер вивчали деякі показники морфофункціонального стану еритроцитив у хворих на ХОБ різного віку, а саме, коефіцієнт здатності еритроцитів до деформації (КЗЕД), в`язкість еритроцитарної суспензії (ВЕС) і катехоламіндепонуючу функцію еритроцитів (КДЕ).

У здорових людей з віком спостерігається тенденція до зниження коефіцієнту здатності еритроцитів до деформації, вмісту катехоламінів в еритроцитах та підвищення в‘язкості еритроцитарної суспензії. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт це зниження набуває вірогідного значення. Найбільш виражене зниження КЗЕД у хворих похилого віку до (1,99) ум.о. ( р<0,05), що становить 72,38 % від вікової норми, а ВЕС підвищується до (1,670,06) ум.о. (р<0,05), що на 15,84 % більше від вікової норми.

На нашу думку, такі вікові зміни КЗЕД та ВЕС не випадкові, вони пов‘язані з тим, що з віком спостерігаються відхилення біохімічної та морфологічної структури мембранного апарату клітин під впливом факторів інфекційно-алергічної природи, гіпоксії та неконтрольованого посилення ВРОЛ, котрі викликають і супроводжують ХОБ та неодмінно впливають на мембрани еритроцитів, погіршуючи їх структурно-функціональний стан і підвищуючи їх жорсткість. А це, у свою чергу, призводить до змін реологічних властивостей крові, зменшення швидкості кровотоку у дрібних судинах та капілярах, порушення рецепторних властивостей еритроцитів, однією з яких є порушення зв`язування, депонування та транспорту еритроцитами катехоламінів (КА) до виконавчих органів.

За допомогою гістохімічного методу визначення КА в еритроцитах ми маємо змогу, з одного боку, оцінювати рівень КА в Ер та виявляти стан адреномедіації клітин організму, а з іншого – оцінювати стан їх мембран.

У здорових людей спостерігається прогресивне зниження КА в еритроцитах від (4,09 0,14) ум.о. у молодих до (3,14 0,11) ум.о. – у людей зрілого і до (2,75 0,12 ) ум.о. – похилого віку. Ця закономірність не порушується у хворих на ХОБ, лише спостерігається більше зниження показників у кожній віковій категорії, найбільш виражене у людей похилого віку- (1,33 0,13) у.о. (р<0,05 у порівнянні з віковою нормою). Так, відсоток від вікової норми у молодому віці становив 75,08 %, у хворих зрілого віку – 69,1 % і у похилому віці – 50,1 %.

Встановлено високий рівень корелятивного зв`язку між рівнем малонового діальдегіду (МДА) та КЗЕД (r= -0,8791, p<0,01), між МДА і КДЕ (r= -0,67966, p<0,01) та між КЗЕД і КДЕ (r=0,857752, p<0,01). Високий рівень кореляції між МДА і КДЕ дозволив нам запропонувати діагностування ступеню вираженості запального процесу при ХОБ, використовуючи не показники малонового діальдегіду, а показники рівня КА, отримані за допомогою простої гістохімічної методики. За цією метою ми пропонуємо вираховувати у відсотках ступінь зниження вмісту КА в еритроцитах порівняно із середньою нормою, що витікає з результатів досліджень. При зниженні від 100 % до 80 % діагностують першу ступінь, при зниженні від 79,99 % до 55% - другу ступінь, при зниженні від 54,99 % і нижче – третю ступінь вираженості запального процесу.

Таким чином, наведені дані свідчать про взаємообумовленість та взаємозалежність процесів ПОЛ, стану захисних протиоксидантних систем та морфофункціональних змін еритроцитів. Зміни структурно-функціональних властивостей еритроцитів тісно пов’язані між собою і порушення їх реологічних параметрів сприяє порушенню метаболічних та репаративних процесів у епітеліальному пласті бронхіального дерева. Проведене дослідження ультраструктури епітеліоцитів у хворих на ХОБ показало наявність дистрофічних і деструктивних порушень, що розвивалися на рівні органел. Глибина і ступінь вираженості цих змін наростали у залежності від віку хворих та тривалості захворювання. Так, якщо у групі хворих молодого віку в цитоплазмі війчастого епітелію зміни носили в основному дистрофічний характер, то у хворих зрілого та похилого віку, з прогресуванням хвороби, спостерігалися порушення не тільки дистрофічного, а й деструктивного типу. Провідними відхиленнями на протязі захворювання у хворих похилого віку є різке зниження активності війок, що не прямо підтвержується змінами мітохондрій, структура яких не дозволяє в достатній мірі забезпечити енергією їх функціонування. У лаважній рідині з'являється значна кількість детриту, ліпопротеїдних і сурфактантних комплексів. Що свідчить про залучення у патологічний процес у хворих на ХОБ похилого віку респіраторного відділу легень.

Встановлено зниження початкових показників ФЗД порівняно з належними до інгаляції беродуалу у хворих всіх вікових груп. Відмічено, що дія препарату по різному проявляється в залежності від віку хворих. В усіх хворих до інгаляції спостерігали значне зниження об’єму форсованого видиху за 1 сек (ОФВ1 ), найбільш виражене у хворих похилого віку – лише 51,2 % від вікової норми. Проведені дослідження показали, що з віком та прогресуванням ХОБ у хворих відбувається прогресивне зниження швидкісних динамічних показників ФЗД. Діапазон реакції бронхів на беродуал у пацієнтів похилого віку значно нижчий порівняно з іншими віковими групами, що пов’язано з переважанням парасимпатичного генезу бронхообструкції у похилому віці та розвитком незворотних склеротично-деструктивних змін у бронхіальному дереві.

Враховуючи наявність у хворих на ХОБ інтенсифікації процесів пероксидації, пригнічення факторів антиоксидантного захисту (АОЗ), порушення структури та катехоламіндепонуючої функції еритроцитів, зниження ефектів катехоламінів на бронхіальну прохідність, між якими встановлений корелятивний зв’язок, доцільною є медикаментозна корекція виявлених порушень.

Отримані нами результати дозволяють вважати, що лікування у хворих контрольної групи було недостатньо ефективним. Порушені морфофункціональні властивості Ер, зниження їх катехоламіндепонуючої функції після лікування не досягають вікових норм (p<0,05), що вносить свій негативний внесок у прогресування захворювання, розвиток незворотньої бронхіальної обструкції, погіршення прогнозу.

Наші дослідження свідчать про доцільність доповнення схеми лікування препаратами, які покращують функціональний та рецепторний стан еритроцитів, сприяючи покращанню процесів мікроциркуляції та посиленню ефектів катехоламінів на бронхіальну прохідність. Одним з таких лікарських засобів є поліензимний препарат "Вобе–Мугос Е", фірми “Мугос Фарма” виробництва Німеччина. Препарат містить природні ензими тваринного та рослинного походження : папаїн, трипсин та хімотрипсин, які обумовлюють інтенсивну взаємодію з антипротеїназами, присутніми в організмі.

Встановлено, що у хворих в процесі диференційованого лікування спостерігається пригнічення інтенсивності процесів ПОЛ: знижується вміст в крові МДА на 70,28 % у хворих юнацького, на 68,86 % - зрілого та на 23,97 % - похилого віку, (р<0,05). Після лікування рівень відновленого глутатіону (ВГ) у пацієнтів основної групи досягав вікової норми, перевищуючи початковий на 16,01% у хворих юнацького віку, на 26,58 % - у хворих зрілого віку та на 27,13 % у хворих похилого віку. З наведених даних випливає, що лікувальний комплекс, який включає "Вобе–Мугос Е"сприяє послабленню інтенсивності процесів ВРОЛ, особливо у хворих похилого віку.

Комплексне лікування з включенням "Вобе–Мугос Е" сприяло зростанню здатності Ер до деформації у хворих юнацького віку на 24,02 %, зрілого - на 14,3 %, похилого - на 25,24 %, досягаючи вікової норми у хворих юнацького та зрілого віку (р<0,05). У хворих другої групи після лікування КЗЕД незначно зростав, але при цьому суттєво відрізнявся від величин у практично здорових осіб. Відносна в’язкість еритроцитарної суспензії, яка була підвищеною у хворих на ХОБ до початку лікування, після проведеної терапії зменшувалась у хворих обох груп. Проте, в основній групі ВЕС знижувалась в осіб юнацького віку на 18 %, у зрілому віці - на 13,14 % та у похилому - на 12,64 % (р<0,05), досягаючи вікової норми, тоді як у контрольній групі цей показник у хворих зрілого та похилого віку значно відрізнявся від такого у практично здорових осіб (р<0,05).

Нормалізація функціонального стану еритроцитів у динаміці запропонованого лікування проявлялась також у покращанні їх здатності зв`язувати, депонувати та транспортувати катехоламіни. Так, КДЕ у хворих молодого віку достовірно зростала в І групі в динаміці лікування на 21,25 %, в ІІ – лише на 11,22 %. Порівняно з контролем достовірне зниження КДЕ зберігалось в ІІ групі. У хворих зрілого віку КДЕ після лікування у хворих І групи достовірно підвищувалось на 26,01 %, у хворих ІІ групи лише на 12,4 %. У хворих похилого віку нормалізація показника КДЕ була менш вираженою в порівнянні зі зростанням аналогічного показника у хворих молодого та зрілого віку після проведеного лікування. Проте, збільшення КДЕ в І групі було на 20,01 % більшим (р<0,05), ніж в ІІ групі.

Таким чином, відновлення морфофункціонального стану Ер з достовірною різницею спостерігали в динаміці лікування у хворих І групи, які, окрім базисної, отримували запропоновану нами комплексну терапію.

Ми відмічали також покращення після проведеного комплексного лікування бронхіальної прохідності, стан якої вивчали за динамікою показника ОФВ1 в інгаляційній пробі з бронхолітиком беродуалом. Діапазон реакції на комбінований бронхолітик беродуал достовірно зростав у всіх вікових групах після запропонованого лікування в порівнянні з показниками в групі хворих, що отримували лише базисну терапію.

На фоні лише базисної та комплексної терапії у хворих із ІІІ ст. зниження КДЕ (в середньому (1,32 + 0,03) у.о.), не відбувалося значної динаміки вмісту КА в Ер, що визначило необхідність медикаментозної корекції виявлених порушень. Залежно від терапії хворих розподілено на дві групи: І група – хворі, які на фоні базисної терапії ХОБ отримували аскорбінову кислоту та етимізол, та ІІ група – хворі, які отримували тільки базисну терапію.

Після лікування рівень КА у хворих І групи істотно підвищувався і досягав в середньому 91, 4 % від вікової норми. У хворих ІІ групи спостерігалась лише часткова нормалізація даних показників, КДЕ дорівнювала 68,2 % від належних.

Після проведеного комплексного лікування в І групі хворих всіх вікових груп спостерігали зростання діапазону реакції показника ОФВ1 на беротек, що можна пояснити зростанням спорідненості КА до рецепторів як на мембранах Ер, так, ймовірно, і на мембранах міоцитів бронхів, посиленням ефектів КА на бронхіальну прохідність.

Після курсу проведеного нами комплексного лікування не тільки зростало депо КА в Ер, а відбувалось також доведення популяції Ер до більш однорідної системи: зменшувався гемоліз Ер та відсоток клітин, що не давали забарвлення. Отже, стабілізація структури мембран відновлює не тільки її морфофункціональний стан (КЗЕД, ВЕС), але й покращує функціонування мембрано-рецепторних комплексів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення актуального завдання сучасної пульмонології щодо підвищення ефективності лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт завдяки визаченню деяких патогенетичних особливостей перебігу та прогресування захворювання, розробці критеріїв діагностики активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті та удосконаленню адекватної диференційованої медикаментзної корекції виявлених порушень протирадикального захисту, розладів еритроцитарної ланки гомеостазу. Основою позитивного впливу застосування комплексної терапії з використанням препаратів “Вобе Мугос Е”, етимізолу та аскорбінової кислоти, є нормалізації морфофункціональніх властивостей еритроцитів, їх катехоламіндепонуючої функції, інгібуванню неконтрольованої пероксидації ліпідів та активації глутатіонової ланки протиоксидантного захисту.

1.

2.

3.

4.

5.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК РОБІТ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Еритроцит при захворюваннях внутрішніх органів: патогенетична роль морфофункціональних змін, діагностичне та прогностичне значення, шляхи корекції / М.Ю.Коломоєць, Т.Я.Чурсіна, М.В.Шаплавський, Г.І. Мардар / За ред. М.Ю.Коломойця.- Чернівці.: Прут, 1998. – 240 с.

2. Коломоец М.Ю., Коваленко С.В. Структурно-функциональные изменения эритроцитов при хроническом обструктивном бронхите у больных разного возраста // Проблеми старения и долголетия.- 1999.- Т.8, №3. - С. 264-269.

3.Коваленко С.В. Вікові особливості стану пероксидного окислення ліпідів та системи глутатіону у хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Галицький медичний вісник.- 1999. - Т.6, - №4. - С. 57-58.

4.Коломоєць М.Ю., Коваленко С.В., Тодоріко Л.Д. Вплив препарату "Вобе–Мугос Е" на показники системи протиоксидантного захисту та показники морфо-функціонального стану еритроцитів у хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Лікарська справа.-2000 р.-№6.- С.100-104.

5.Кокощук Г.І., Мардар Г.І., Коваленко С.В. Вікова динаміка ультраструктурних змін епітелію бронхіального дерева хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Вісник проблем біології та медицини.- 2000.- № 1 - с. 135-141.

6.Коломоєць М.Ю., Коваленко С.В., Тодоріко Л.Д., Кізлик С.В. Динаміка функціонального стану органів дихання при хронічному обструктивному бронхіті у хворих різного віку в умовах дії беродуалу // Галицький медичний вісник.- 2000.- Т.7, -№3. - С. 54-57.

7.Коломоєць М.Ю., Коваленко С.В. Використання етимізолу та аскорбінової кислоти в комплексному лікування хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Буковинський медичний вісник.– 2000р. – Т.4, -№4.- с. 52-56.

8.Коваленко С.В., Мардар Г.І. Спосіб діагностики ступеня активності запального процесу при хронічному обструктивному бронхіті // Заявка на патент : реєстраційний № 2000063846 от 29.06.2000р.

9.Коваленко С.В., Тодоріко Л.Д., Троян М.Ф. Використання етимізолу та аскорбінової кислоти в комплексному лікуванні хронічного обструктивного бронхіту // Інформаційний лист № 57-2000.

10.Коваленко С.В. Еритроцитарне депо інсуліну та катехоламінів при хронічному обструктивному бронхіті // Фізіологічний журнал.- 1998. - т.44, №3.- С.138-139

11.Коваленко С.В., Павлуник К.І. Еритроцитарне депо катехоламінів у хворих на хронічний обструктивний бронхіт різного віку // Науково-практ.конференція молодих вчених “Перспективы развития терапии в канун XXІ века”.- Харків.- 1999 р.- С.18

12.Коломоєць М.Ю. Коваленко С.В. Шестакова Е.Г. Відносна вязкість та здатність еритроцитів до деформації при хронічному обструктивному бронхіті у хворих зрілого та похилого віку. // Матеріали конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни”.-Київ.-1999.-С. 57 .

13.Коломоєць М.Ю., Коваленко С.В. Комплексна антиоксидантна терапія у лікуванні хворих на хронічний обструктивний бронхіт // Мат. ІІІ Республіканської конференції “Новое в клинике, фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”.- Харків. - 2000 р. - С.258.

14.Коваленко С.В., Павлуник К.І. Динамика эритроцитарного депо катехоламинов у больных хроническим обструктивным бронхитом в динамике лечения // Міжнародна конференція “Актуальные проблемы современной медицины”.- Мінск.-2000 р.- С. 21.

15.Коваленко С.В., Тодоріко Л.Д., Фартушняк Л.В., Троян М.Ф. Особливості морфофункціонального стану еритроцитів хворих на хронічний обструктивний бронхіт похилого віку з супутньою виразковою хворобою // Українські медичні вісті.- 2001.- Т.4, - №1.- с.59.

16.Коваленко С.В. Ультраструктурні зміни епітелію бронхіального дерева у хворих на хронічний обструктивний бронхіт похилого віку // Матеріали ІІ Української конференції молодих вчених.- Київ.-13.04.2001р.- с. 4.

17.Коваленко С.В., Тодоріко Л.Д., Ушенко С.А., Кравченко В.А. Катехоламіндепонуюча функція еритроцитів як показник активності запального процесу у хворих на хронічний обструктивний бронхіт похилого віку // Матеріали ІІІ Національного конгресу геронтологів та геріатрів України, Київ, 26-28 вересня, Київ.- 2000р.- С. 185.

18.Коломоєць М.Ю., Коваленко С.В.. Інтенсивність процесів вільнорадикального окислення ліпідів і особливості стану системи глутатіону та еритроцитарне депо катехоламінів, інсуліну при хронічних обструктивних бронхітах // Матеріали XІV з`їзду терапевтів України.- Київ, 1998.- С. 45-47.

Коваленко С.В. Патогенетичне обгрунтування диференційованого лікування хронічного обструктивного бронхіту у хворих різного віку.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27.- пульмонологія.- Інститут фтизіатрії та пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Київ, 2001.

Основні положення дисертації містять порівняльний аналіз інтенсивності вільнорадикального окислення ліпідів, активності протирадикальних захисних систем у співвідношенні з морфофункціональними особливостями еритроцитів, їх катехоламіндепонуючою функцією, ультрамікроскопічним станом епітеліоцитів бронхіального дерева та вентиляційною функцією зовнішнього дихання у хворих на хронічний обструктивний бронхіт різного віку. Досліджено особливості патогенезу та перебігу хронічного обструктивного бронхіту у 136 хворих різного віку. Дослідження катехоламіндепонуючої функції еритроцитів виявило різного ступеню її зниження у всіх вікових групах хворих одночасно з наростанням важкості перебігу захворювання та бронхіальної обструкції.

Електроннно-мікроскопічне вивчення епітеліоцитів бронхіального дерева показало наростання з віком та прогресуванням захворювання дистрофічно-деструктивних змін війчастих епітеліоцитів.

Доведено, що застосування комплексної терапії з використанням поліензимного препарату “Вобе Мугос Е”, етимізолу та аскорбінової кислоти сприяє покращенню перебігу захворювання, нормалізації морфофункціональних властивостей еритроцитів, їх катехоламін-депонуючої функції, інгібує неконтрольовану пероксидацію ліпідів та активує глутатіонову ланку протиоксидантного захисту.

Ключові слова: хронічний обструктивний бронхіт, катехоламіни, епітеліоцити, еритроцити, вільнорадикальне окислення ліпідів, Вобе Мугос, етимізол, аскорбінова кислота.

Kovalenko S.V. Pathogenetic background of the differentiated treatment in patients with chronic obstructive bronchitis of various age.- Manuscript.

Thesis for Candidate Degree by speciality 14.01.27. – Pulmonology.- The Institute of Phthisiatry and Pulmonology n.a. F.G. Yanovsky of Ukrainian Medical Sciences Academy, Kуiv, 2001.

The basic theses of the dissertation comprise a comparative analysis of the intensity of free radical lipid oxidation, the activity of antiradical defense system in correlation with the morphofunctional peculiarities of erythrocytes, their catecholamine-depositing function, the ultramicroscopic state of the epitheliocytes of the bronchial tree and the ventilating function of the external respiration in