МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С. І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

КОВАЛЬОВ ВІТАЛІЙ БОРИСОВИЧ

УДК 616.1-006-06-089:621.386.85

КЛІНІКО-ІНСТРУМЕНТАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА І

МЕДИКАМЕНТОЗНА ПРОФІЛАКТИКА

РАННІХ КАРДІАЛЬНИХ УСКЛАДНЕНЬ У ХВОРИХ

ПІСЛЯ ПРОМЕНЕВОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.11. - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Колчін Юрій Миколайович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Денисюк Віталій Іванович, Вінницький державний медичний університет ім М. І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2;

доктор медичних наук, професор Мазурець Олександр Федорович, Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії № 1

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска АМН України (Київ), відділ вад серця з лабораторією функціональної діагностики

Захист відбудеться “20” листопада 2001 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7.

Автореферат розісланий “19” жовтня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради О. А. Хренов

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Постпроменеві кардіальні ускладнення - проблема, що виникає в зв'язку з використанням променевої терапії (ПТ) при ряді онкологічних захворювань органів грудної клітки і середостіння (С.А. Аміразян, А.В. Свинаренко, 1999; N. Takao, N. Hayashida, 1996; G. Gyenes, T. Fornander, L. Rutqvist, 1996). Гострота цієї проблеми особливо велика при лікуванні раку молочної залози (РМЗ), що у даний час лідирує в структурі онкозахворюваності і для якого ПТ є одним з основних лікувальних заходів (В.П. Летягин, И.В. Высоцкая, А.А. Легков и соавт., 1997).

В останні роки у хворих на РМЗ стала очевидною залежність високого рівня захворювань серця від проведеної їм ПТ. Так, в Україні у кожної 4-ої хворої на РМЗ виявляються пізні постпроменеві зміни здорових тканин. З них 90 % складають кардіальні ускладнення і пневмофібрози (Е.В. Хмелевский, Г.А. Паньшин, 2000).

У віддалений термін після ПТ у хворих на РМЗ описано різноманітні променеві ушкодження серця: міокардіальний фіброз, перикардити, дефекти клапанів, порушення ритму і провідності, коронарні оклюзії (M. Chen, C. Yang, C. Wu et al., 1991; C. Shapiro, A. Recht, 1994; M. Sakuraba, J. Tanaka, S. Ikeda et al., 1997; В.Ф. Семиглазов, 1999).

ПТ у хворих на РМЗ має двоїсте значення: на початку виявляється її позитивний ефект на загальну виживаність хворих за рахунок зменшення метастазування, далі, у міру формування пізніх постпроменевих уражень серця, цей ефект нівелюється через збільшення смертності від серцево-судинної патології (L.E. Rutqvist, 1995).

Очевидно, що пізні, як правило, важкі постпроменеві ушкодження серця у па-цієнтів із РМЗ являють собою фінальну стадію інших, на початку оборотних змін, що протікають непомітно, без особливих скарг (Е.И. Воробьев, Н.Н. Бессонов, Р.П. Степанов и соавт., 1978).

Аналіз літературних джерел показує, що ці ранні, малосимптомні форми серцевих ускладнень ПТ РМЗ вивчені набагато менше, ніж пізні. Насамперед, це стосується проявів радіогенної кардіоміопатії, що починає формуватися вже на завершальному етапі проведення ПТ (К. Адлер, Д. Фрелих, К. Ноймайстер, 1989).

В роботах, присвячених кардіальним ускладненням ПТ РМЗ, як об'єкт дослідження виступає весь масив хворих з цим онкозахворюванням. На наш погляд вивчення ранніх серцевих ускладнень ПТ більш доцільно проводити не у всього масиву хворих на РМЗ, а в групі ризику розвитку постпроменевої кардіальної патології – у пацієнтів із РМЗ лівосторонньої локалізації. Такий підхід дозволить чіткіше і повніше охарактеризувати початкові постпроменеві зміни серця у даного контингенту хворих.

Іншим важливим аспектом проблеми кардіальних ускладнень ПТ у хворих на РМЗ є розробка методів профілактики. Немедикаментозні методи попередження постпромененвих серцевіх ускладнень (фракціонування дози, екранування серця) недостатньо ефективні (L. Benoff, P. Schweitzer, 1995). Тому актуальне питання медикаментозної профілактики кардіальних ускладнень на самій ранній стадії їхнього розвитку вже в період проведення ПТ.

В деяких працях, присвячених профілактиці променевих фіброзів серця, пропонуються різні препарати, що впливають на утворення сполучної тканини, мають розсмоктуючий, анаболічний, репараторний ефект. Серед них – димексид, цепорин, ретаболіл, оротат калію (В.Ф. Дубровская, 1991). Однак не запропоновано конкретних схем медикаментозної профілактики ранніх променевих змін серця у хворих на РМЗ, ефективність яких підтверджувалася б клініко-інструментальними дослідженнями.

Одним з перспективних препаратів для профілактики постпроменевих ускладнень є кверцетин – препарат, що відноситься до біофлавоноїдів. Він сполучає у собі радіозахистну і кардіопротекторну дію, має антиоксидантний, протизапальний, антиагрегантний, вазопротекторний, анаболічний, антипроліферативний ефекти (J.V. Formica, W. Regelson, 1995; Z.Y. Chen, P.T. Chan, K.I. Ho et al., 1996; Т.С. Оспанова, Ж.Д. Семидоцька, О.А. Халанський, 1996; Н.П. Максютіна, О.М. Пархоменко, О.О. Мойбенко та співавт., 2000). Дотепер вивчення дії кверцетину на розвиток ранніх серцевих ускладнень ПТ не проводилося.

Таким чином, усе вищевикладене свідчить про необхідність подальшого вивчення ранніх кардіальних ускладнень ПТ РМЗ і розробки заходів що до їхньої медикаментозної профілактики.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана згідно з планом НДР Луганського державного медичного університету і є фрагментом НДР “Клініко-патогенетична характеристика захворювань внутрішніх органів і їхня корекція” (№ державної реєстрації 019800002238).

Мета дослідження: виявити клініко-інструментальні особливості ранніх карді-альних ускладнень променевої терапії у хворих на рак молочної залози і обґрунтувати можливість застосування кверцетину для їхньої профілактики.

Основні задачі дослідження:

1. Встановити клініко-інструментальні прояви ранніх постпроменевих ушкоджень серця у хворих на РМЗ.

2. Оцінити скорочувальну функцію міокарда лівого шлуночка, процеси його ремоделювання, а також стан перикарда у хворих на РМЗ, що одержували променеву терапію.

3. Дослідити кількісну динаміку і якісний склад ранніх постпроменевих порушень ритму серця у хворих на РМЗ, уточнити у них характер реполяризаційних змін ЕКГ.

4. Обґрунтувати можливість застосування біофлавоноїду кверцетину для профілактики негативної дії променевої терапії на скоротливість міокарда і стан перикарда у хворих на РМЗ.

5. Вивчити антиаритмічний ефект кверцетину і його вплив на розвиток реполяризаційних розладів у хворих на РМЗ, що одержували променеву терапію.

Об'єкт дослідження: хворі на РМЗ, які мали ранні кардіальні ускладненя ПТ.

Предмет дослідження: зміни скорочувальної здатності міокарда лівого шлуночка, динаміка кількості і частоти зустрічаємості різних порушень серцевого ритму, процеси реполяризації, стан перикарда у хворих на РМЗ під впливом ПТ.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні (ехокардіографія, моніторування серцевого ритму з використанням мікрокардіоаналізатора “Електроніка МКА-02”, холтерівське моніторування, ЕКГ і ЕКТГ у 35 грудних відведеннях).

Наукова новизна отриманих результатів.

Вперше дана клініко-інструментальна характеристика ранніх кардіальних ускладнень ПТ у хворих на РМЗ, що складають групу високого ризику розвитку постпроменевої серцевої патології.

Доведено, що радіогенна кардіоміопатія у даної категорії осіб в початковий період після завершення ПТ виявляється порушеннями ритму серця, зниженням скоротливості міокарда лівого шлуночка (ЛШ) , реполяризаційними розладами.

Визначено якісні і кількісні параметри ранніх постпроменевих порушень серцевого ритму, особливості зниження скорочувальної здатності міокарда та реполяризаційних розладів у хворих на РМЗ.

Установлено характер і частоту пошкоджень перикарда у хворих на РМЗ лівосторонньої локалізації.

Вперше вивчена ефективність біофлавоноїду кверцетину в профілактиці ранніх кардіальних ускладнень ПТ і обґрунтована доцільність його застосування з цією метою у хворих на РМЗ.

Практичне значення одержаних результатів.

Результати дослідження розширюють та поглиблюють уявлення про ранні серцеві ускладнення ПТ, а також розкривають новий аспект кардіопротекторної дії кверцетину.

Розроблено критерії діагностики ранніх кардіальних ускладнень ПТ у хворих на РМЗ, найбільш важливими з яких є появлення екстрасистол (ЕС) високих градацій, зменшення ФВ ЛШ, подовження інтервалу QT и виникнення перикардіального випоту.

Встановлено, що з методів інструментальної діагностики ранніх променевих пошкоджень серця найбільш інформативні ехокардіографія і холтерівське моніторування серцевого ритму.

Запропоновано спосіб профілактики ранніх постпроменевих серцевих ускладнень з використанням кверцетину.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослідження впроваджено в роботу Луганського обласного онкологічного диспансеру і Харківсь-кого обласного онкологічного диспансеру, а також в навчальний процес кафедр госпітальної терапії №1, №2 и факультетської терапії Луганського державного медичного університету, кафедри госпітальної терапії №1 Вінницького державного медичного університету, кафедри госпітальної терапії №2 Запорізького державного медичного університету, кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології Буковинської державної медичної академії (м. Чернівці), кафедри госпітальної терапії Тернопільської державної медичної академії, кафедри терапії факультету інтернатури Івано-Франківської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено збір та аналіз науково-патентних даних, що стосуються патогенезу, клініки, діагностики та профілактики кардіальніх ускладнень ПТ, а також механизмів лікувальної дії біофлаваноїду кварцетину. Здобувачем здійснено підбір тематичних хворих для наступного спостереження, відібрані адекватні методики і виконане клінічне й інструментальне обстеження 140 хворих на РМЗ, які знаходились на лікуванні (курс ПТ) в радіологічному відділенні №1 та відділенні пухлин молочної залози Луганського обласного онкологічного диспансеру (гол. лікар – Л. П. Чибісов). Автором розроблений і впроваджений в клінічну практику метод профілактики кверцетином постпроменевих кардіальних ускладнень. Здобувач самостійно провів статистичну обробку отриманих даних, їх узагальнення та висвітлення у вигляді розділів дисертації, сформулював висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи представлено та обговорено на: II Українській науковій конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (м. Вінниця, 1998), симпозіумі “Наука Луганщини в контексті розвитку регіону” (м. Луганськ, 1999), республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів” (м. Вінниця 1999), II з'їзді онкологів країн СНД (м. Київ, 2000), спільному засіданні кафедр госпітальної терапії № 1, № 2, факультетської терапії та кафедри терапії ФПО Луганського державного медичного університету (м. Луганськ, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 робіт у наукових виданнях, з них 6 статей в рекомендованих ВАК України журналах і 3 – в збірках тез наукових конференцій та з'їздів.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 127 сторінках друкованого тексту. Вона складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, двох розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 214 робіт (з них 107 іноземних). Робота ілюстрована 10 клінічними прикладами, 18 таблицями і 3 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням знаходилися 140 пацієнтів із РМЗ лівосторонньої локалізації, що проходили лікування у відділенні пухлин молочної залози і радіологічному відділенні №1 Луганського обласного клінічного онкологічного диспансеру. Розвиток пухлинного процесу у хворих знаходився в стадії Т1-4N0-2М0. Всі пацієнти – жінки, в анамнезі у яких не відзначалося серцево-судинних захворювань, їхній середній вік складав 44,8±2,51 роки.

Одним з компонентів лікування хворих із РМЗ була ПТ (гамматерапія). Вона застосовувалася для впливу на пухлину і зони можливого метастазування (місця розташування деяких груп лімфатичних вузлів). При цьому у всіх хворих під променевий вплив попадала ділянка серця (у 88,57% – за рахунок опромінення лівої пара-стернальної зони, у 11,43% – за рахунок опромінення цієї зони і післяопераційного рубця). Сумарна осередкова доза (СОД) на ділянку серця у хворих складала 40-45 Грей (Гр) (у деяких випадках більше). Це досить для надання негативного впливу на серце (Ю. И. Москалев, 1991). Фракціонування СОД здійснювалося у такому режимі: по 2 Гр щодня 5 разів у тиждень при площі опромінення (для парастернальної зони) 5?12(14) см.

Для вивчення ранніх постпроменевих змін серця, а також впливу на їх розвиток біофлавоноїду кверцетину з 140 хворих методом випадкової вибірки були сформовані дві групи. Першу групу (контрольну) склали 50 хворих, що одержували стан-дартну терапію (курс ПТ); в другу групу (основну) входили 90 хворих, що одержували в період проведення ПТ препарат “Гранули кверцетину”. Зазначені групи по досліджуваних параметрах були репрезентативні. Розрахунок дози препарату “Гранули кверцетину” здійснювався виходячи з тривалості ПТ (20-22 дня місяця, що перериваються вихідними днями). Схема прийому гранул кверцетину була такою: перші 5 днів ПТ – по 2 г 3 рази в день, наступні 10 днів ПТ – по 2 г 2 рази в день, останні 5-7 днів ПТ – по 1 г 2 рази в день, вихідні дні – підтримуюча доза 4 г. Загальна доза препарату “Гранули кверцетину” на курс ПТ, що включав опромінення зон проекції серця, складала близько 100 г.

Всім хворим до початку ПТ, відразу після завершення ПТ і ще через 1 місяць виконувалося обстеження серцево-судинної системи за допомогою загальноклінічних і інструментальних методів. Для діагностики ранніх постпроменевих змін серця у хворих на РМЗ використовувалися наступні інструментальні методики:

1. Ехокардіографічне обстеження проводилося на апараті “Hewlett Packard 77020” (США) у “В” і “М” режимах для вивчення скорочувальної здатності міокарда ЛШ і центральної геодинаміки. При цьому загальноприйнятим способом визначалися такі параметри, як кінцевий систолічний об`єм (КСО) і кінцевий діастолічний об`єм (КДО) ЛШ, фракція викиду (ФВ) ЛШ, швидкість скорочення циркулярних волокон міокарда (Vcf), ступінь зміни переднє-заднього розміру ЛШ у систолу (%?S), ударний об`єм (УО), хвилинний об`єм кровообігу (ХОК), серцевий індекс (СІ). Для визначення типу ремоделювання ЛШ застосовувалися критерії, запропоновані В. І. Денисюком і В. П. Івановим (2001р.). Ехокардіографічне обстеження використовувалося також для оцінки стану перикарда.

2. Моніторування серцевого ритму виконувалося за допомогою мікрокардіоаналізатора (МКА) “Електроніка МКА-02” (Україна). Визначалася добова кількість поодиноких екстрасистол (ЕС) (сюди відносилися надшлуночкові ЕС і шлуночкові ЕС, крім ранніх), кількість ранніх “R на Т” ЕС, групових ЭС усіх видів і асистолій тривалістю більш 2-х секунд. Для уточнення топіки порушень ритму і контролю роботи МК у 40 % хворих контрольної групи й у 27,78 % хворих основної групи моніторування серцевого ритму проводилося паралельно МКА і холтерівським монітором “ИКАР” (Росія).

3. Електрокардіотопографія (ЕКТГ) в 35 прекардіальних відведеннях за методом Р. Maroko et al. (1972) для вивчення реполяризаційних змін міокарда. При цьому в хворих визначалися: індекс NST – кількість відведень з реальним (не менш чим на 0,5 мм) зсувом сегмента ST від ізолінії (інформативних відведень), індекс ??ST – сумарний зсув сегмента ST у мм, індекс Т- кількість негативних зубців Т в відведеннях кардіотопограми. Одночасно з ЕКТГ записувалася ЕКГ в стандартних (I, II, III) і посилених (AVL, AVR, AVF) відведеннях для розрахунку характеристик основних зубців і інтервалів ЕКГ-комплекса, електричної осі серця.

Катамнестичне обстеження через 6 місяців після завершення ПТ виконувалося 10 хворим контрольної групи і 17 хворим основної групи з використанням деяких з перерахованих вище методик.

Отримані результати статистично оброблялися на персональному комп'ютері Pentium-166 за допомогою пакета прикладних статистичних програм “Microsoft Excel” з використанням t-критерію Стьюдента і кореляційного аналізу.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Встановлено, що ранні постпроменеві ураження серця у хворих на РМЗ представлені вторинною радіогенною кардіоміопатією і ексудативним перикардитом. Радіогенна кардіоміопатія у хворих на РМЗ на ранньому етапі після завершення ПТ виявляється зниженням скоротливості міокарда ЛШ, порушеннями серцевого ритму і реполяризаційними розладами.

Зниження скоротливості міокарда. Параметри внутрисерцевої і центральної гемодинаміки у хворих на РМЗ в контрольній і основній групах до ПТ вірогідно не розрізнялися і відповідали віковій нормі. Вже по завершенні ПТ у хворих контрольної групи відбулася достовірна зміна ряду показників внутрісерцевої гемодинамики: ФВ ЛШ зменшилася на 13,55 % (р<0,05), %?S – на 8,7% (р<0,05), Vcf ЛШ знизилася на 0,57 с-1(р<0,05). При цьому КСО ЛШ став в 1,8 рази більше вихідного (р<0,05). Все це свідчило про ослаблення скорочувальної здатності міокарда ЛШ. Крім того, було відзначене збільшення КДО ЛШ у 1,2 рази (р>0,05). Хоча дане збільшення статистично не достовірне, воно вказує на початкові явища дилатації порожнини ЛШ. Саме збільшенням порожнини ЛШ можна пояснити факт відсутності достовірних змін УО, ХОК і СІ на тлі погіршення скоротливості міокарда. Імовірно, незначний ріст обсягу ЛШ компенсував зниження скоротливої спроможності міокарда і маскував його прояв на рівні показників центральної гемодинаміки. Через місяць після завершення ПТ, незважаючи на тенденцію до нормалізації параметри скоротливості міокарда залишалися вірогідно гірше, ніж до ПТ (табл.1).

Таблиця 1

Вплив кверцетину на показники кардіодинаміки у хворих

на РМЗ, що одержували ПТ (M±m)

Показники | Строки обстеження

кардіодинаміки | до ПТ | відразу після завершення ПТ | через 1 міс по завершенні ПТ

Контрольна група | Основна

група | Контрольна

група | Основна

група | Контрольна

група | Основна

група

ФВ, % | 71,15±1,6 | 70,96±1,11 | 57,6±1,31* | 68,7±1,01 | 59,83±1,7* | 69,63±0,95

УО, мл | 62,9±5,04 | 68,01±3,09 | 60,11±5,17 | 66,89±3,1 | 62,64±5,03 | 66,11±2,98

КСО, мл | 25,02±1,95 | 28,69±2,04 | 45,6±4,4* | 30,75±1,93 | 43,25±4,1* | 29,35±1,79

КДО, мл | 87,8±6,35 | 96,69±4,23 | 105,72±10,7 | 94,93±4,6 | 107,6±9,88 | 95,48±4,39

%ДS, % | 34±0,96 | 34,3±0,9 | 25,3±0,82* | 32,64±0,77 | 26,5±1,22* | 33,08±0,74

Vcf, с-1 | 1,8±0,05 | 1,93±0,05 | 1,23±0,05* | 1,78±0,05** | 1,29±0,06* | 1,8±0,05

ХОК, л/хв | 4,89±0,37 | 5,21±0,24 | 4,68±0,36 | 5,11±0,24 | 4,91±0,37 | 5,01±0,23

СІ, л/хв/кв2 | 2,9±0,28 | 3,16±0,13 | 2,79±0,28 | 3,08±0,13 | 3,01±0,26 | 3,1±0,13

ЧСС, хв | 76,58±5,16 | 76,7±4,05 | 78,2±7,32 | 75,97±5,1 | 78,11±6,59 | 76,03±5,3

Примітка: *- р<0,05, зміна показника вірогідна в порівнянні з таким до ПТ для контрольної групи; ** - р<0,05, зміна показника вірогідна в порівнянні з таким до ПТ для основної групи.

Вивчення динаміки постпроменевих змін головного параметра інотропної функції серця – ФВ ЛШ показало, що даний параметр у тім чи іншому ступені зменшувався у всіх хворих контрольної групи. У більшості хворих зниження ФВ знаходилося в межах від 5 до 15% від початкової. Відразу після завершення ПТ зниження ФВ у зазначених межах малося у 74% хворих, через місяць – у 58%. В ранній термін після завершення ПТ у 78% хворих контрольної групи формувався ексцентричний (дилатаційний) тип ремоделювання ЛШ.

Профілактичний ефект кверцетину. По завершенні ПТ у хворих основної групи виявлялося достовірне зменшення Vcf ЛШ на 0,15 с-1 (р<0,05). Інші гемодинамічні показники вірогідно не змінювалися. Наприклад, ФВ ЛШ знижувалася тільки на 2,26% (р>0,05). Через місяць після завершення ПТ всі параметри кардіодинаміки (у тому числі і Vcf) вірогідно не відрізнялися від таких до ПТ (табл. 1).

Зниження ФВ в основній групі не носило настільки розповсюджений і виражений характер, як у контрольній. К моменту завершення ПТ лише в 65,55% хворих відзначалося зменшення ФВ ЛШ у межах від 1 до 12% від вихідної. Ще через місяць ФВ ЛШ була знижена в 47,77% хворих групи від 1 до 10% від початкової.

Таким чином, застосування кверцетину значно зменшувало кардіодепресорний ефект ПТ у хворих на РМЗ.

Порушення серцевого ритму. Перед проведенням ПТ у хворих контрольної і основної груп добова кількість поодиноких ЕС (над-шлуночкових і шлуночкових, крім ранніх) складала декілька десятків (що відповідно нормі), число ранніх “R на Т” ЕС у них було незначним – до декількох епізодів (не більше 3-х) на добу. Після завершення ПТ кількість ранніх ЕС у хворих контрольної групи вірогідно зростала з одиничних епізодів до декількох десятків на добу, залишаючись на цьому рівні і через місяць. Добове число поодиноких ЕС у них к мо-менту завершення ПТ збільшилося в 6,4 рази (р<0,05), ще через місяць – у 6,6 рази (р<0,05) і дорівнювало декільком сотням. (табл. 2). Групові ЕС до ПТ у хворих контрольної і основної груп були відсутні. Після її завершення вони відзначалися в 52% (р<0,05) хворих контрольної групи в кількості від 2 до 13 у добу; через місяць частота групових ЕС зменшувалася і складала 38% (р<0,05) при добовій кількості не більш 7. Асистолії більш 2-х секунд до ПТ зустрічалися у 2 хворих контрольної групи в кількості не більш 3-х на добу і взагалі були відсутні у хворих основної групи. Відразу після завершення ПТ їх частота збільшувалася в контрольній групі на 20% (р<0,05), а добове число знаходилося в межах від 1 до 6; ще через місяць дана частота складала 26% (р<0,05) при кількості не більш 4-ох на добу.

20 хворим контрольної групи і 25 хворим основної групи добовий аналіз серцевого ритму проводився одночасно за допомогою МКА і холтерівського монітора. До ПТ добова кількість поодиноких ЕС у 20 хворих контрольної групи складала кілька десятків на добу. При цьому надшлуночкових з них було в 3 рази більше, ніж шлуночкових. У ранній термін після завершення ПТ (відразу і через місяць) кількість поодиноких ЕС у них вірогідно збільшувалося до декількох сотень на добу за рахунок росту числа як надшлуночкових (більш ніж у 5 разів), так і шлуночкових (у 18-20 разів) ЕС. Більш значне збільшення останніх свідчить про перевагу негативної дії іонізуючого випромінювання на міокард шлуночків.

Групові ЕС у даної частини хворих контрольної групи (обстежених МКА и холтерівським монітором) до ПТ були відсутні, а відразу після завершення ПТ відзначалися у 10 хворих (50±11,8 %, р<0,05) від 2 до 8 на добу. З них шлуночкові групові (парні) ЕС малися у 5 чоловік у кількості 2-8 на добу, надшлуночкові групові ЕС - у 4-ох чоловік у кількості 2-6 на добу, сполучення групових шлуночкових (4 на добу) і надшлуночкових (2 на добу) ЕС зустрічалося в 1-го чоловіка. Через місяць групові ЕС малися у ?8 чоловік (40±10,95%) у кількості 2-6 на добу. З них надшлуночкові – у 3 чоловік (2-4 на добу), шлуночкові (парні) – у 5 чоловік (2-6) на добу.

Асистолії більш 2-х секунд у даних 20 хворих контрольної групи до ПТ були відсутні, а після проведення ПТ (як безпосередньо, так і через місяць) спостерігалися у 4-ох чоловік (20±8,94%, р<0,05) у кількості не більш 3-ох на добу і були обумовлені минущою синоаурикулярною блокадою II ступеня.

Таблиця 2

Антиаритмічний ефект кверцетину у хворих на РМЗ,

які отримували ПТ (M±m)

Строки | Порушення сердцевого ритму, добова кількість

обстеження | поодинокі екстрасистоли | ранні екстрасистоли

контрольна група | основна група | контрольна група | основна група

До ПТ

Відразу після завершення ПТ

Через 1 міс.

по завершенні ПТ | 41,23±5,16

265,89±37,4*

272,5±33,81* | 31,28±3,34

36,83±3,78

39,74±10,65 | 2,3±0,5

40,58±6,03*

56,24±10,7* | 2,97±0,62

5,25±0,91

5,08±1,74

Примітка. *- р<0,05, зміна показника вірогідна в порівнянні з таким до ПТ.

Розглянутий комплекс порушень ритму в цілому є відображенням стану електричної нестабільності міокарда, що розвивається у хворих на РМЗ контрольної групи в результаті променевого впливу на серце.

Профілактичний ефект кверцетину. У хворих основної групи, які отримували кверцетин, ПТ не викликала достовірного збільшення добової кількості поодиноких і ранніх ЕС (табл. 2). Групові ЕС у хворих, що одержували кверцетин, на момент завершення ПТ зустрічалися в 7,9 рази рідше і ще через місяць - у 8,5 рази рідше, ніж у хворих контрольної групи в аналогічні періоди після ПТ. У хворих основної групи асистолії більш 2-х секунд після завершення ЛТ не зустрічалися.

Обстеження за допомогою холтерівського монітора і МКА 25 хворих основної групи показало, що до ПТ число поодиноких ЕС у них складало 35,81±4,2 на добу (фізіологічна норма), при цьому надшлуночкових з них було в 2,9 рази більше, ніж шлуночкових. Відразу після завершення ПТ і ще через місяць кількість поодиноких ЕС у хворих вірогідно не змінювалося. Не мінялося також і співвідношення складавших його надшлуночкових і шлуночкових ЕС. Групові ЕС до ПТ у даної частини хворих основної групи не зустрічалися, а відразу по завершенні ПТ виявлялися тільки в одного хворого (дві спарені шлуночкові ЕС за добу). Асистолії більш 2-х секунд у них були відсутні як до, так і після ПТ.

Таким чином, одним з важливих критеріїв ефективності кверцетину в профілактиці радіогенної кардіоміопатії у хворих на РМЗ є його антиаритмічна дія.

Реполяризаційні розлади. Після проведення ПТ у хворих контрольної групи відбувалися зміни процесів реполяризації, які виявлялися за допомогою ЕКТГ і ЕКГ. Так, безпосередньо після завершення ПТ у 82% хворих відзначалося збільшення тривалості інтервалу QT у діапазоні від 0,04 до 0,08 с від початкового. Через місяць після ПТ подовження QT виявлялося в 80% хворих. До ПТ інтервал QT у хворих контрольної групи складав 0,34±0,009 с, відразу після завершення ПТ і ще через місяць він вірогідно зростав (табл.3). Подовження QT не було зв'язано з відповідними змінами ЧСС, оскільки дана величина в ранній термін після завершення ПТ вірогідно не мінялася. До ПТ зміщення сегмента ST вище ізолінії спостерігалося у відведеннях ЕКТГ у 18±5,43% хворих контрольної групи в основному як прояв синдрому ранньої реполяризації. Відразу по завершенні ПТ зсув сегмента ST вище ізолінії мався в 34±6,69 % хворих (р>0,05), через місяць – у 42±6,98% (р<0,05). За рахунок зсуву ST у відведеннях ЕКТГ відбувалося збільшення NST і УST ?ндексів (табл. ).

Профілактичний ефект кверцетину. Зміни сегмента ST до ПТ малися в 24,4±4,53% хворих основної групи, після ПТ зустрічалися лише в 22,2±4,38% (p>0,05). Відповідно, вірогідно не мінялися величини індексів NST, ?ST і Т. Подовження інтервалу QT у ранній термін після ПТ хворих основної групи не перевищувало 0,01с (p>0,05) (табл. 3). Отже, застосування кверцетину нівелювало розвиток ранніх постпроменевих реполяризаційних змін у хворих на РМЗ.

Таблиця 3

Профілактичний ефект кверцетину у відношенні розвитку

ранніх постпроменевих реполяризаційних змін у хворих на РМЗ (M±m)

Показники | Строки обстеження

ЕКТГ і ЕКГ | до ПТ | відразу після

завершення ПТ | через 1 міс. по

завершенні ПТ

Контрольна група | Основна

група | Контрольна група | Основна група | Контрольна група | Основна група

Індекс Т | 4,6±1,85 | 4,67±0,41 | 4,8±1,2 | 4,5±0,5 | 4,8±1,02 | 4,5±0,38

Індекс NST | 3,6±0,81 | 5,3±1,92 | 6,2±1,15 | 3,4±0,97 | 8,8±0,86* | 3,4±0,82

Індекс ?ST, мм | 5±1,41 | 4,4±1,54 | 6,7±1,67 | 3±0,74 | 10±1,3* | 2,94±0,73

Інтервал QT, с | 0,34±0,009 | 0,35±0,0095 | 0,38±0,01* | 0,36±0,008 | 0,384±0,0075* | 0,358±0,007

Примітка. *- р<0,05, зміна показника вірогідна в порівнянні з таким до ПТ.

Порівняння у хворих контрольної групи таких показників, як добова кількість поодиноких і ранніх ЕС, тривалість інтервалу QT, величина ФВ ЛШ, виявило наявність між ними вираженого корелятивного взаємозв'язку. Так, коефіцієнт зворотної кореляції між ФВ ЛШ і тривалістю інтервалу QT склав -0,963, між добовою кількістю поодиноких ЕС і ФВ ЛШ – -0,984, між добовою кількістю ранніх ЕС і ФВ ЛШ – -0,9. Коефіцієнт прямої кореляції між тривалістю інтервалу QT і добовою кількістю поодиноких ЕС складав – +0,99. Настільки тісний корелятивний взаємозв'язок між показниками свідчив про те, що порушення збудливості і скоротливості міокарда були лише різними проявами єдиного процесу його ушкодження іонізуючим випромінюванням.

Променеві ушкодження перикарда у хворих на РМЗ контрольної групи були представлені безсимптомним ексудативним перикардитом з малим обсягом випоту, що виявлявся за допомогою ехокардіографії відразу після завершення ПТ у 12% випадків, ще через місяць у 10% випадків. У хворих основної групи випадків перикардиту після проведення ПТ виявлено не було, що демонструє захисну дію кверцетину у відношенні розвитку ранніх променевих ушкоджень перикарда.

До ПТ клінічні ознаки, можливо обумовлені змінами серцево-судинної системи (колючі болі в області серця, перебої в роботі серця, приглушеність тонів) малися в 18±5,43% хворих контрольної групи і у 15,5±3,83% хворих основної групи. Інструментальне обстеження не виявило у них органічних змін серця. Тому перераховані симптоми зв'язувалися нами з наявністю у хворих нейроциркуляторної дистонії, особливостей анатомії грудної стінки та ін. Відразу після завершення ПТ і ще через місяць “кардіальні” симптоми відзначалися, відповідно, у 46±7,05% (р<0,05) і в 44±7,02% (р<0,05) хворих контрольної групи. Дане збільшення у хворих відбувалося в основному за рахунок двох симптомів – скарг на перебої в роботі серця й аускультативно знайдених порушень серцевого ритму (одиничних ЕС). Отже, такий прояв радіогенної кардіоміопатії, як аритмічний синдром відіграє головну роль у формуванні клінічної картини ранніх кардіальних ускладнень ПТ у хворих на РМЗ. У хворих основної групи на тлі прийому кверцетину після проведення ПТ не відбувалося достовірного збільшення частоти симптомів, що відбивають зміни серцево-судинної системи.

Катамнестичне обстеження через 6 місяців після завершення ПТ було проведено у 10 хворих контрольної групи і у 17 хворих основної групи. Серед хворих контрольної групи мався 1 випадок ексудативного перикардиту з малим обсягом випоту (вперше виявлений відразу по завершенні ПТ). У 6 хворих ФВ ЛШ була на 10-12% менше, ніж до ПТ. Добове число поодиноких ЕС всіх видів у хворих знаходилося в межах декількох сотень (не більш 300) і було значно більше, ніж до ПТ. Таким чином, постпроменеві зміни серця, що виявляються протягом першого місяця після завершення ПТ, в основному зберігалися і через півроку. У хворих основної групи через 6 місяців після завершення ПТ перикардити не виявлялися, зниження ФВ ЛШ на 5-8% від вихідної (до ПТ) було максимальним і зустрічалося у 7 чоловік. У 76,5% хворих (13 чоловік) добове число поодиноких ЕС знаходилося в межах норми (складало кілька десятків). У той же час у 23,5% хворих (4 чоловіка) відзначався виражений ріст добового числа поодиноких ЕС (до 380 на добу), з'являлися епізоди групових ЕС, що супроводжувалося скаргами на перебої в роботі серця. Це можна розцінювати як ослаблення антиаритмічного ефекту кверцетину у частини хворих основної групи. Тому доцільно рекомендувати хворим на РМЗ курсовий прийом даного препарату не тільки в процесі ПТ, але і після її завершення.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі щодо діагностики і профілактики ранніх кардіальних ускладнень променевої терапії у хворих на рак молочної залози.

1. Ранні кардіальні ускладнення променевої терапії у хворих на РМЗ представлені ексудативним перикардитом і вторинною радіогенною кардіоміопатією, що виявляється зниженням скоротливості міокарда лівого шлуночка, порушеннями серцевого ритму і реполяризаційними розладами. Дані ускладнення потребують медикаментозної корекції і профілактики.

2. Ранній постпроменевий ексудативний перикардит ехокардіографічно визначається у 12% хворих на РМЗ лівосторонньої локалізації і характеризується малим обсягом випоту, безсимптомним і тривалим перебігом.

3. Скорочувальна функція міокарда лівого шлуночка у хворих на РМЗ в ранній термін після завершення променевої терапії характеризується достовірним зниженням ФВ, Vcf, %??S, достовірним збільшенням КСО і тенденцією до збільшення КДО. При цьому максимальне погіршення перерахованих показників відзначається к моменту завершення променевої терапії, після чого з'являється тенденція до їхньої нормалізації. У 78% хворих формується ексцентричний (дилатаційний) тип ремоделювання лівого шлуночка.

4. Аритмогенна дія променевої терапії у хворих на РМЗ виявляється достовірним збільшенням добової кількості надшлуночкових і шлуночкових (у тому числі ранніх) екстрасистол, появою епізодів групових екстрасистол, ростом частоти епізодів асистолії тривалістю більш 2-х секунд. Ранні постпроменеві реполяризаційні зміни у хворих на РМЖ представлені подовженням інтервалу QT і зсувом сегмента ST вище ізолінії.

5. Застосування біофлавоноїду кверцетину в період проведення променевої терапії попереджає розвиток променевих перикардитів у обстеженого контингенту хворих на РМЗ. На тлі прийому кверцетину у них в значній мірі нівелюються ранні прояви радіогенної кардіоміопатії, зокрема зниження скорочувальної функції лівого шлуночка.

6. Антиаритмічний ефект кверцетину у хворих на РМЗ, що одержували променеву терапію, виражається в нормалізації добової кількості одиночних екстрасистол усіх видів, в зменшенні частоти групових екстрасистол у 7,9 рази на момент завершення променевої терапії й у 8,5 рази через місяць після її завершення, у повному усуненні епізодів асистолії тривалістю більш 2-х секунд. При цьому кверцетин попереджає достовірне подовження інтервалу QT і зсув сегмента ST.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на РМЗ лівосторонньої локалізації, у яких ділянка серця опромінюється в сумарній дозі 40 Гр і більше, необхідне проведення контрольних кардіологічних обстежень з використанням сучасних методів (ехокардіографія, холтерівське моніторування, ЕКГ) як у процесі ПТ, так і в ранній термін після її завершення для виявлення початкових постпроменевих змін серця.

2. До найбільш важливих критеріїв діагностики ранніх серцевих ускладнень ПТ у хворих на РМЗ відносяться поява епізодів групових ЕС (насамперед, парних шлуночкових), збільшення добової кількості поодиноких ЕС (надшлуночкових і шлуночкових, у тому числі ранніх), зменшення ФВ ЛШ, подовження інтервалу QT, виникнення перикардіального випоту.

3. Хворим на РМЗ лівосторонньої локалізації паралельно з проведенням ПТ для профілактики постпроменевих кардіальних ускладнень доцільно призначати препарат “Гранули кверцетину” у дозі 100 г на курс ПТ за такою схемою: перші 5 днів ПТ – по 2 г 3 рази в день, наступні 10 днів ПТ – по 2 г 2 рази в день, останні 5-7 днів ПТ – по 1 г 2 рази в день, вихідні дні – підтримуюча доза 4 г. Після завершення ПТ рекомендується повторення підтримуючих двотижневих курсів прийому препарату (добова доза – 4 г) з інтервалом у 1 місяць.

4. Критері ефективності профілактичної дії кверцетину у хворих на РМЗ – відсутність ранніх променевих перикардитів, зменшення або повне попередження таких ознак радіогенної кардіоміопатії, як погіршення скоротливості міокарда ЛШ, аритмічний синдром, реполяризаційні порушення.

СПИСОК ДРУКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ковальов В. Б. Ранні змінення серця при променевій терапії раку молочної залози // Український медичний альманах. - 1999. - № 3. - С. 63-65.

2. Ковалев В. Б., Ковган В. В., Колчина Е. Ю. Механизмы лечебного действия биофлавоноида кверцетина // Український медичний альманах. - 1999. - № 4. - С. 176-184. Особисто пошукувачем зібрано 80% літературних джерел, написано розділи огляду, присвячені основним механізмам дії кверцетину, його застосуванню в якості радіозахисного засобу і кардіопротектора.

3. Ковалев В. Б. Клинико-инструментальная характеристика ранних сердечных осложнений лучевой терапии рака молочной железы // Український медичний альманах. - 2000. - № 4. - С. 88-92.

4. Ковальов В. Б., Височина І. Ф. Вплив променевої терапії на показники кардіодинаміки у хворих на рак грудної залози // Український Радіологічний Журнал. - 2000. - № 2. - С. 150-152. Особисто пошукувачем проведено дослідження показників внутрісерцевої і центральної гемодинаміки за допомогою ехокардіографії та аналіз отриманих результатів, сформульовано висновки.

5. Колчин Ю. Н., Ковалев В. Б. Использование блокатора 5-липоксигеназы кверцетина для профилактики ранних кардиальных осложнений лучевой терапии // Український Кардіологічний Журнал. - 2000. - № 5-6 (Випуск II). - С. 60-62. Особисто пошукувачем проведено загальноклінічне та інструментальне (ехокардіографія, добове моніторування серцевого ритму за допомогою мікрокардіоаналізатора “Електроніка МКА–02”, ЕКТГ, ЕКГ) обстеження серцево-судинної системи, сформульовано висновки роботи.

6. Ковалев В. Б. Клинико-инструментальные критерии эффективности кверцетина в профилактике ранних кардиальных осложнений лучевой терапии // Український медичний альманах. - 2001. - № 4. - С.115-120.

7. Ковалев В. Б. Использование биофлавоноида кверцетина для профилактики кардиальных осложнений лучевой терапии рака молочной железы // Матеріали II Української наукової конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології”. - Вінниця. - 1998. - С. 216.

8. Ковалев В. Б., Колчин Ю. Н. Кверцетин как протектор ранних изменений сердца у больных раком молочной железы, подвергавшихся лучевой терапии // Матеріали Республіканської науково-практичної конференції з міжнародною участю “Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів”. - Вінниця. - 1999. - С. 45-47. Особисто пошукувачем проведено клініко-інструментальне дослідження серцево-судинної системи та аналіз отриманих результатів.

9. Ковалев В. Б., Аболмасов Е. И. Кардиопротекторная терапия у больных раком молочной железы в период проведения лучевой терапии // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ - Киев, 2000. - №876. Особисто пошукувачем проведено інструментальне дослідження стану перикарда, скоротливості міокарда лівого шлуночка і серцевого ритму, зроблено аналіз отриманих результатів.

Ковальов В. Б. Клініко-інструментальна характеристика і медикаментозна профілактика ранніх кардіальних ускладнень у хворих після променевої терапії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних