Львівський державний медичний університет

ім.Данила Галицького

ЛУКАВЕЦЬКИЙ ОЛЕКСІЙ ВАСИЛЬОВИЧ

УДК: 616.441-002-008.9-097.3-07-089

АВТОІМУННИЙ ТИРОЇДИТ

(ПАТОГЕНЕЗ, ПАТОМОРФОЗ,

ДІАГНОСТИКА, КОНСЕРВАТИВНЕ

І ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ)

14.01.03 – ХІРУРГІЯ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Львів - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького Міністерства охорони здоров'я України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор, академік АМН України

Павловський Михайло Петрович, завідувач кафедри факультетської хірургії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Черенько Макар Петрович,

професор кафедри загальної хірургії стоматологічного факультету

Національного медичного університету ім.акад. О.О.Богомольця

МОЗ України

·

України

Комісаренко Ігор Васильович,

керівник хірургічного відділу інституту ендокринології та обміну

речовин АМН України

- доктор медичних наук, професор

Шідловський Віктор Олександрович,

завідувач кафедри факультетської хірургії

Тернопільської медичної академії м.І.Горбачевського МОЗ України.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ

України, кафедра хірургії.

Захист дисертації відбудеться "6 " квітня 2001 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.35.600.01 у Львівському державному медичному університеті ім. Данила галицького (79010, м.Львів, вул.Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібіліотеці Львівського державного медичного університету ім.Данила Галицького (79000 м.Львів, вул.Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий 5 березня 2001 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Чуклін С.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Автоімунний тироїдит (АТ), його своєчасна діагностика і раціональне лікування залишається складною і до кінця не вирішеною проблемою. Причини такої ситуації лежать у необхідності поглибленого вивчення механізмів автоімунної патології, зокрема АТ, пошуку і дослідження імунних, гормональних, метаболічних та інших корелянтів патоморфозу в ендемічних і неендемічних регіонах; у необхідності удосконалення існуючих і пошуку нових методів діагностики та лікування хворих, а також покращання екологічних і соціально-економічних умов життя та організаційних заходів органів охорони здоров'я (Павловський М.П. і співавт. 1982, Стернюк Ю.М. і співавт., 1995; Демидчик Е.П. і співавт., 1996; Касаткина Э.П. і співавт., 1997; Черенько С.М., 1999, Rago T. et al., 1998, Reinhardt E., et al., 1998, Jamieson A., Semple C., 2000). Тенденції патоморфозу хвороб щитоподібної залози ЩЗ в останні роки суттєво змінили структуру тироїдної патології. Зокрема, зросла захворюваність на багатовузловий зоб, на АТ, тироїдит Де Кервена, рак ЩЗ (Талантов В.В., 1985; Пачес А.И., Пропп Р.М., 1984; Тронько М.Д., 1994; Дедов В.И. и Дедов И.И., 1993; Олейник В.А., Епштейн, 1999, Seiler Ch.H. et al, 1996). Невпинно зростає кількість вогнищевих уражень ЩЗ (Черенько С.М., 1999). Захворюваність на зоб жителів міст стає вищою, ніж у селян (Талантов В.В. і співавт., 1983). Ці та інші вияви патоморфозу хвороб ЩЗ залежні і самі впливають на гормональний, імнунний і метаболічний гомеостаз організму (Wenzel K.W., 1996, Berglund et al., 1998, Pantzi H., Papapetrov P.D., 1998, Tan K.C.B. et al.,1998). Саме усі ці чинники, їх стан і динаміка є основними у виникненні, перебігу і прогресуванні АТ.

Публікації останніх років суттєво поглибили розуміння патогенезу автоімунних захворювань (Komtois R., et al., 1995, Rieu M. et al., 1996, Carson H.J. et al., 1996, Mano T. et al., 1998). Не втрачає актуальності питання ранньої діагностики хвороб ЩЗ, зокрема АТ (Шевченко С.И і співавт. 1993, Комісаренко І.В. і співавт 1997; Мамчич В.И. і співавт. 1995; Черенько С.М., 1999; Олейник В.А., Эпштейн Е.В. 1999). Динаміка патоморфозу АТ, особливо індукованого різними екологічними, хімічними і радіаційними чинниками вимагає пошуку нових, постійного перегляду та уточнення існуючих діагностичних критеріїв.

Серед важливих проблем, які з певною періодичністю жваво дискутуються в літературі, є проблема хірургічного лікування АТ. Закріпився принцип, згідно з яким хворі на АТ підлягають консервативному лікуванню. Водночас, відсоток хворих на АТ серед оперованих з приводу патології ЩЗ суттєво не зменшується і складає 5,9%-20,6% (Фесенко В.П. і співавт. 1995; Погорелов О.В, 1997; Кириллов Ю.Б. и соавт. 1999). Недостатньо висвітленим в літературі є той факт, що у частини хворих на АТ, які оперовані і отримують замінну терапію, самопочуття і працездатність є кращими, ніж у пацієнтів, які багато років отримують консервативне лікування.

Така ситуація зумовлена складністю діагностики АТ і диференціювання його зі злоякісними захворюваннями ЩЗ, варіабельністю клінічного перебігу, складним, і не завжди ефективним консервативним лікуванням, складностями визначення, необхідності, обсягу і часу хірургічного лікування.

Відсутність узагальнюючих робіт, які би базувалися на результатах комплексного дослідження таких проблем АТ, як патогенез, патоморфоз, особливості клініки, диференційної діагностики й оптимальних методів лікування є головною причиною посередніх результатів лікування хворих.

У резолюції загальних зборів АМН України, які відбулися 1 грудня 1997 року (Київ), зазначена необхідність розвитку в Україні "наукових напрямків, що стосуються досліджень автоімунної патології".

Все це спонукало нас до проведення даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом НДР Львівського державного медичного університету, №01890041389:

"Вивчення ступеня операційного ризику в абдомінальній та ендокринній хірургії з метою попередження ускладнень".

Мета і задачі дослідження. Удосконалити діагностику, обгрунтувати і впровадити ефективне медикаментозне і хірургічне лікування АТ на підставі імунологічних, гормонально-метаболічних і морфологічних критеріїв.

Завдання:

1. Уточнити морфологічні (гістологічні, цитологічні, ультраструктурні) критерії АТ.

2. Вивчити характер і ступінь порушень імунної реактивності при АТ, встановити їх зміни у зв'язку зі застосованим лікуванням (консервативним і хірургічним).

3. Охарактеризувати стан та зміни енергетичних процесів і перекисного окислення ліпідів у крові і тканині ЩЗ при АТ.

4. Встановити характер і ступінь гормональних порушень при АТ.

5. Опрацювати ультразвукові критерії АТ.

6. Скласти діагностичну програму АТ на підставі результатів морфологічних, імунних і гормонально-метаболічних досліджень. Вивчити причини діагностичних помилок, методи їх попередження.

7. Обгрунтувати показання, терміни й обсяг операції при АТ. Визначити анатомо-функціональний стан кукс ЩЗ у різні терміни після операції.

Об'єкт дослідження – хворі на автоімунний тироїдит.

Предмет дослідження – імунологічні, гормональні і метаболічні прицеси в організмі хворих на АТ у їх взаємозв'язку та залежності. Показання та методи медикаментозного, малоінвазивного та хірургічного лікування хворих на АТ.

Методи дослідження - визначення показників загальної імунологічної реактивності, локальної імунної реакції; радіоізотопне дослідження гормонів систем "гіпофіз-щитоподібна залоза", "гіпофіз-кора наднирників", кальційрегулюючих гормонів; вивчення процесів ПОЛ і природного антиоксидантного захисту, простагландинів та циклічних нуклеотидів; ультразвукове (в реальному масштабі часу та кольорове допплерографічне) дослідження ЩЗ; аспіраційно-цитологічне дослідження ЩЗ.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше досліджено й узагальнено тенденції динаміки патоморфозу АТ в Прикарпатському ендемічному зобному регіоні - одному із найстаріших ендемічних регіонів України та Європи. Сформульовано й обгрунтовано гіпотезу про апоптозний механізм деструкції тироцитів при АТ й інших хірургічних захворюваннях ЩЗ, та участь у цьому процесі цитокінів (ТФР-?) і продуктів перекисного окислення ліпідів. З'ясовано взаємозв'язок характеру і ступеня імунних, гормональних та метаболічних порушень при АТ. Встановлено роль і джерело надходження цитокіну ТФР-? при АТ та іншій хірургічній патології ЩЗ, визначено його динаміку в післяопераційному періоді. Обгрунтовано доцільність та переваги поєднання УСГ (в реальному масштабі часу) та кольорового допплерівського дослідження у диференціальній діагностиці АТ. Сформульовано показання та опрацьовано методику малоінвазивного та місцевого лікування хворих на АТ. Окреслено поняття декомпенсації імунопатологічного процесу при АТ, обгрунтовано доцільність хірургічного лікування цих хворих. Обгрунтовано диференційовані показання та обсяг хірургічних втручань при АТ. Сформульовано принципи та критерії оцінки морфо-функціонального стану тироїдного залишку (кукси) у хворих на АТ. Запропоновано новий спосіб діагностики рецидиву у хворих на полінодозний евтироїдний зоб (АС №1778694) та рекомендовано його застосування при АТ.

Практичне значення одержаних результатів.

Виявлені тенденції патоморфозу хірургічних хвороб ЩЗ, у тому числі АТ, вимагають посиленої уваги і критичної оцінки результатів діагностики, вибору адекватного консервативного лікування і активної хірургічної тактики (поєднаних у одного хворого АТ і раку ЩЗ, збільшення числа передракових станів, ріст автоімунних процесів при патології ЩЗ і вогнищевих змін). Результати дослідження розкривають функціональну розбалансованість гормональних систем і їх зв'язок з імунологічними змінами у хворих на АТ. Виявлені кореляції дозволяють виробити показання до застосування замінної (тироїдної) терапії і оцінювати її як гормональну імунокорекцію. Встановлено кореляційний зв'язок між гормонами системи "гіпофіз-щитоподібна залоза" і процесами периферійного енергообміну, ПОЛ, що дозволяє застосовувати відповідну медикаментозну корекцію для нормалізації обміну тироїдних гормонів та покращення їх периферійної дії. Опрацьовано і описано УСГ варіанти АТ, що дозволить при широкому їх впровадженні покращити діагностику АТ особливо на початкових його стадіях. Обгрунтовано доцільність і доведено ефективність малоінвазивного та місцевого лікування АТ, яке полягає у введенні медикаментозних імунокорегуючих середників у автоімунно змінену ЩЗ. Для лікування АТ запропоновано, обгрунтовано і впроваджено в практику лікувальних установ комплекс медикаментозних середників, які корегують порушені імунологічні, гормональні та метаболічні процеси в організмі хворого. Обгрунтовано диференційовані показання, та обсяг хірургічних втручань при АТ. Запропоновано і впроваджено в роботу спеціалізованих хірургічних енодкринологічних відділень методику пересадки автологічної тироїдної тканини у хворих на АТ і ПЕЗ з метою запобігання раннього післяопераційного гіпотирозу. Опрацьовано і впроваджено спосіб діагностики рецидиву у хворих полінодозним евтироїдним зобом (АС №1778694) та застосовано його у хворих на АТ.

Результати досліджень з позитивним ефектом впроваджено у практичну діяльність хірургічних відділень Львівської, Волинської, Івано-Франківської, Хмельницької обласних лікарень, Львівського, Чернівецького обласних ендокринологічних диспансерів.

Основні наукові положення дисертації включені у лекційні матеріали і використовуються під час клінічних занять зі студентами IV і VI курсів, лікарями-курсантами на кафедрах факультетської хірургії та хірургії факультету післядипломної освіти ЛДМУ ім. Данила Галицького.

За матеріалами досліджень видано інформаційні листи МОЗ України та Авторське свідоцтво №1778694 "Спосіб діагностики рецидиву у хворих полінодозним евтироїдним зобом".

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним самостійним науковим дослідженням. Автор поставив мету та завдання наукової роботи, опанував необхідні методики дослідження, сформував клінічні групи пацієнтів. Обстеження хворих дисертант провів самостійно і за участю лікарів, працівників технічних служб і допоміжних підрозділів ЛДМУ ім. Данила Галицького, п/п "Сімекс-Соно", відділу регуляторних систем клітин інституту біохімії ім. О.В.Палладіна НАН України. Аналіз та інтерпретація результатів клініко-лабораторних та інструментальних досліджень здійснена дисертантом особисто. Викладені у дисертації ідеї, гіпотези, наукові висновки і принципові наукові положення автор сформулював самостійно. Співавторство інших дослідників в наукових публікаціях здебільшого віддзеркалює їх консультативно-технічну допомогу та часткову у текстовому викладі отриманих результатів дослідження.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень та основні положення роботи висвітлено в доповідях на засіданнях кафедри факультетської хірургії ЛДМУ ім. Данила Галицького в 1980-2000 роках, засіданні Львівського обласного наукового товариства хірургів (1985, 1989, 1994, 1997, 2000), на засіданні Львівського обласного наукового товариства ендокринологів (1986, 1995), науковій конференції медичної служби Львівської залізниці (1995), спільному засіданні Львівських обласних наукових товариств хірургів та ендокринологів (1993, 2000), спільному засіданні Львівських обласних наукових товариств хірургів та онкологів (1998), науковій конференції ЛДМУ ім. Данила Галицького "Результати наукових досліджень" (1983, 1984), II Всесоюзному з'їзді ендокринологів (Ленінград, 1980), IV з'їзді ендокринологів УРСР (Київ, 1987), III Всесоюзному з'їзді ендокринологів (Ташкент, 1989), науковій сесії "Медицина і фармація – досягнення і перспективи" (Львів,1990), Всесоюзній конференції "Новые методы функциональной диагностики в хирургии" (Москва, 1990), Міжнародному конгресі ендокринологів (Любляна, 1990), Всесоюзному симпозіумі з хірургічної ендокринології (Харків, 1991), науково-практичній конференції "Актуальні питання використання лабораторних тварин в медико-біологічних дослідженнях" (Чернівці, 1992), Всеукраїнському симпозіумі хірургів (Тернопіль, 1993), 8 з'їзді Европейської федерації з ультрасонографії в медицині та біології (Інсбрук, Австрія, 1993), I (17) з'їзді хірургів України (Львів, 1994), 5 з'їзді ендокринологів України, (Вінниця-Київ, 1994), 8 з'їзді оторинолярингологів України (Київ, 1995), Польсько-Українських хірургічних днях (Люблін, Польща, 1998), Польсько-Українській конференції до 100-річчя Я.Парнаса (Гданськ, Польща, 1999), Українсько-Польських хірургічних днях (Львів, 2000), VIII конгресі СФУЛТ (Львів-Трускавець, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 52 друковані роботи (зокрема 20 – в наукових виданнях, які увійшли в перелік ВАК України), одержано авторське свідоцтво за №1778694, 4 статті у збірниках наукових праць, 25 – у матеріалах і тезах конференцій, як в Україні, так і закордоном. Опубліковано 2 інформаційні листи.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, 6 розділів, висновків, списку використаних джерел і додатку з копіями актів впровадження. Повний обсяг дисертації складає 337 сторінок, містить 73 рисунки, 88 таблиць, додаток. Список використаних літературних джерел нараховує 575 найменувань, серед них 293 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. В даній роботі здійснено ретроспективний аналіз 5312 історій хвороби пацієнтів з різною патологією ЩЗ, які знаходилися на лікуванні в клініці факультетської хірургії (II та III хірургічних відділеннях Львівської обласної клінічної лікарні) за період від 1966 до 1993 року.

Спеціальні лабораторні обстеження хворих (імунологічне, біохімічне, гормональне, інструментальне) за період від 1983 до 1998 року здійснені за безпосередньою участю автора у наступних груп пацієнтів 375 хворих на АТ (основна група), 54 особи – донори (1 контрольна група), хворі на полінодозний евтироїдний зоб (ПЕЗ) – 38 осіб, (2 контрольна група), пацієнти на дифузний простий евтироїдний зоб (ДЗ) – 41 пацієнт (3 контрольна група) і дифузний тиротоксичний зоб (ДТЗ) – 21 хворий (4 контрольна група). Крім того проведено обстеження у хворих на рак ЩЗ – 21 особа (5 контрольна група) та рецидивний зоб – 31 хворий (6 контрольна група).

Діагноз АТ був встановлений на підставі відповідних клінічних ознак, результатів ультрасонографії, тонкоголкової аспіраційної біопсії (ТАБ) та імунологічного обстеження пацієнтів. Імунологічне дослідження включало методи визначення кількості і функціональної активності основних популяцій та субпопуляцій лімфоїдних клітин (А.С.Павлюк і співавт., 1982, Фрімель Г., 1987). Проведено визначення антитілозалежної клітинноопосередкованої цитотоксичності (Драннік Г.Н.,1985)., імуноглобуліно- й імунокомплексоутворення в реакціях радіальної імунодифузії з моноспецифічними сироватками (Mancini G., et al.,1965) і преципітації циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) в поліетиленгліколі – 6000 (Haskova V., et al., 1978). Циркулюючі в крові антитіла до тироглобуліну (ТГ) і мікросомальної фракції тироцитів (МсТ) визначали методом пасивної гемаглютинації за Бойденом. Неспецифічні фактори імунологічної реактивності у пацієнтів досліджували за показниками фагоцитозу.

Визначення простагландинів (ПГ) і циклічних нуклеотидів (ЦН) сироватки крові проводили радіоімунологічним способом з використанням стандартних наборів фірми: Amershan (Англия) – ЦН (цАМФ і цГМФ), фірми Clinical assays (США) – для ПГ (Е + А) та набору інституту ізотопів Академії наук Венгрії – для ПГ-F2?. Функціональний стан гормональних систем визначали за допомогою радіоімунологічних наборів фірми BYK Sangtec Diagnostica (ФРН) – ТТГ, rТз, ETR, кальцитонін, паратгормон та тест системи Академії наук Бєларусі – Т4, Т3, ТГ, ТзГ, АКТГ, кортізол.

Ультрасонографію ЩЗ проводили апаратом "Picker International" L8-5000, що працює в реальному масштабі часу, за принципом ручного складного скенування з 1983 року. З 1996 року хворих на АТ обстежували додатково ультрасонографічно зі застосуванням кольорового та енергетичного допплерографічного методів на апараті фірми "Akuson 128".

Морфофункціональну оцінку тироїдного епітелію проводили за результатами цитологічного дослідження матеріалу, отриманого при ТАБ (перед операцією) а також мазків-відбитків тканини ЩЗ, отриманої під час операції. Цитологічні препарати фарбувалися за Папенгеймом, а термінові цитологічні дослідження - за Алексеевим. Гістологічне дослідження проводили в патолого-анатомічній лабораторії ЛОКЛ. Тканину фарбували гематоксилін-еозином.

Збір матеріалу для електронномікроскопічного дослідження проводили за такою ж методикою, як і для гістологічного вивчення. Подальше приготування препаратів тканини проводили за загальноприйнятою методикою (Б.Уикли 1980). Всі ізотопно-імунологічні дослідження проводилися у лабораторії кафедри факультетської хірургії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.

Активність ТФР-b досліджували у сироватці крові і тканині щитоподібної залози з використанням двох тест-систем (Сушельницький С.І. і співавт., 1989; Стойка Р.С. і співавт., 1995). Визначення ТФР-b проводили у відділі регуляторних систем клітини Інституту біохімії ім О.В.Палладіна НАН України під керівництвом д.б.н., професора Стойки Р.С. та к.б.н. Якимович І.А.

Процеси перикисного окислення ліпідів оцінювали за вмістом одного з кінцевих метаболітів ПОЛ – малонового диальдегіду (МДА), який визначали за методом Р.А.Тімірбулатова і Є.І.Селезньова (1988). Вміст дієнових кон'югатів (ДК) визначали методом З.Плацера у модифікації В.В.Гаврилова і М.І.Мішкорудної (1970). Ферменти антиоксидантної дії характеризували за активністю каталази, яку визначали за методом М.А.Королюка і співавт. (1988). Визначення НЕЖК сироватки крові проводили за методом Konitzer і співавт. (1964), вміст ?-ліпопротеїдів визначали за методом Воскресенського А.Н., Туманова В.А. (1982). Для визначення вмісту лактату та пірувату використовували реакцію каталізу ЛДГ (Hohorst H.J., 1963).

Статистичне вичислення результатів проводили зі застосуванням методів варіаційної статистики Стьюдента-Фішера.Залежність досліджуваних показників визначали зі застосуванням методу корелятивного аналізу (коефіцієнт кореляції – r). Всі отримані результати опрацьовували на персональному комп'ютері за відповідними програмами.

Результати досліджень

Структуру хірургічних захворювань ЩЗ та морфологічні особливості АТ у Прикарпатському ендемічному вогнищі зоба проаналізовано за даними історій хвороб і результатів патогістологічних досліджень операційного матеріалу 5312 хворих, оперованих у клініці з приводу тироїдної патології за період 1966-93рр.

Важливою особливістю гістоструктури хірургічних захворювань ЩЗ у Прикарпатті є висока частота автоімунних уражень - автоімунний тироїдит, фокальний тироїдит і вогнищеві лімфоплазмацитарні інфільтрати (у 37,2±1,7%) та поєднання у одного і того ж хворого декількох захворювань ЩЗ – різних форм зоба, АТ, злоякісних пухлин. Випадки полінозології є і залишаються складними для діагностики, вимагають більш активної хірургічної тактики та розширення обсягу оперативного втручання.

За вираженістю морфологічних процесів, спрямованістю дегенеративного та регенераторного процесів, наявністю та ступенем метаплазії тироїдного епітелію виділено 3 форми АТ – типову, оксифільноклітинну та атрофічну. Частота вказаних гістологічних форм становить відповідно 84,0%, 15,4% і 0,6%.

Серед хворих на АТ вузлова форма росту виявлена у 229 хворих, що складає 31,6% всіх випадків АТ і 6,3% усіх вузлових форм тироїдної патології. Серед хворих 0,9% осіб чоловічої статі, 99,1% - жіночої. Середній вік хворих на АТ із вузлоутворенням - 50 років.

Гістологічно підтверджені вузли ("справжні") відзначалися лише у 160 хворих, що складає 22,1% усіх випадків АТ та 4,3% усіх вузлових форм зоба. У 69 хворих, (30,1% від усіх клінічно встановлених перед операцією вузлових форм АТ), виявляються "псевдовузли".

Серед гістологічних типів вузлів особливу увагу привертають ті, які за даними низки дослідників вважаються передраком – папілярна кістаденома, аденома з інвазією капсули та атипова аденома, що складає 14,3% від усіх справжніх вузлових форм АТ. Дисплазія, як морфологічний вияв передраку ЩЗ, виявлена у 10% випадків патології ЩЗ.

Сумарно, гістологічні вияви що кваліфікуються як передрак виявлено у 92 хворих на АТ, що становить 12,7% їх загальної кількості. При вузловому і дифузному зобах такі морфологічні зміни спостерігаються відповідно у 827 (28,18%) і 669 (5,5%) пацієнтів. Таким чином, при АТ та інших гіперпластичних процесах ЩЗ морфологічні ознаки передраку залежать від фонового (основного) захворювання. Поєднання АТ і раку ЩЗ зареєстровано у 50 пацієнтів, що складає 6,2% випадків АТ і 9,3% усіх хворих на рак ЩЗ.

Морфологічні ознаки автоімунітету при вузловому і дифузному зобах принципово відрізняються від виявів автоімунного процесу при АТ. Автоімунну реакцію (АР) визначають у 105 (14,3%) пацієнтів на зоб, і виявляють частіше при дифузному зобі (14,3%), ніж при вузловому (9,8%). Фокальний тироїдит (ФТ) – вищий ступінь АР, виявили у 403 (13,0%) хворих на ВЗ та у 111 (15,1%) - на ДЗ. АР та ФТ виявляються при вузловому евтироїдному (8,9% і 11,9%) та дифузному гіпертироїдному (12,6% і 12,4%) зобах.

Ультраструктурні ознаки пошкодження тироїдної тканини при АТ суттєво відрізняються від інших нозологій. При АТ виявлено:

- інтра- і екстрафолікулярну лімфоїдну інфільтрацію, переважно активованими лімфоцитами; плазматичні клітини зустрічаються рідко;

- деструкцію тироїдних клітин фолікула, яка відбувається з нагромадженням у них ліпідів та ліпофусцину;

- десквамацію у просвіт фолікула епітеліальних клітин з прискореним їх апоптозом;

- при наявності лімфоцитів у просвіті капілярів спостерігається деструкція та фрагментація їх ендотеліальних клітин з подальшою плазморагією та коагуляцією фібрину, як в їх просвіті, так і в інтерстицію;

- склероз та гіаліноз інтерстицію.

Всі згадані ультраструктурні ознаки характеризують АТ не як запальний процес, а як дегенеративний та склеротичний процес – "цироз" ЩЗ. Ультраструктурні зміни дозволяють виділити фази перебігу АТ, які клінічно можна трактувати, як загострення і ремісію АТ.

Стан імунної системи, який досліджувався у 133 хворих на АТ, характеризується імунними порушеннями, які відрізняються навіть у хворих з ідентичними гістоструктурними змінами.

Результати комплексного імунологічного дослідження показників кількості та функціональної активності популяцій та субпопуляцій Т-лімфоцитів, автоімунітету, неспецифічних імунних факторів дають підстави стверджувати, що у хворих на АТ відбувається порушення та дисбаланс усіх ланок імунологічної системи. Сутність цих імунних порушень, очевидно, полягає у тому, що кожна з ланок імунної системи або декілька її структурно-функціональних одиниць реалізують відповідь самостійно. Синхронність, а можливо, і послідовність відповіді на антиген у межах всієї імунної системи хворого порушується. На це вказують результати дослідження взаємозалежностей показників імунної системи хворих на АТ.

Порівняльні дослідження показників імунної системи у хворих на АТ та інші захворювання ЩЗ ( ВЗ, ДЗ, гормонально залежний рак ЩЗ, рецидивний зоб, передраковий стан ЩЗ) а також хворих на АТ з різними його клініко-морфологічними формами (типовий, оксифільноклітинний, атрофічний, вузловий, дифузний АТ) вказують на неспецифічність таких змін. Оскільки характер і спрямованість імунних порушень при різних нозологіях ЩЗ є однаковими, тому застосування їх (імунологічних показників) мало придатне для диференційної діагностики тироїдних захворювань.

Водночас, інформація про характер і ступінь порушень імунної системи при тироїдній патології може визначати медикаментозну корегуючу терапію і служити критеріями ефективності лікування.

Активність трансформуючого фактора росту b (ТФР-b) при автоімунному тироїдиті. Трансформуючий фактор росту відіграє важливу роль у підтриманні автоімунного стану організму, є сильним природним імунодепресантом і одним із основних регуляторів розвитку сполучної тканини в ураженому органі, (зокрема ЩЗ). У сироватці крові пацієнтів з АТ (основна група) активність ТФР-b є значно підвищеною і у середньому відповідає показнику його активності при дії на індикаторні клітини очищеного ТФР-b у концентрації 5 мг/мл.

При порівнянні результатів визначення ТФР-b у хворих на АТ із результатами отриманими при іншій хірургічній патології ЩЗ – рак ЩЗ, ДТЗ (фаза компенсації), ВЗ – стверджено, що рівень цього чинника при АТ значно вищий, ніж при іншій досліджуваній патології ЩЗ. Встановлено, що джерелом підвищеного рівня ТФР-b у сироватці крові хворих з патологією ЩЗ є тканина залози цих хворих. ТФР-b, який визначено у сироватці крові хворих на АТ, на відміну від інших хвороб ЩЗ, знаходиться тут у біологічно активній формі і, таким чином, здатний виявляти свою імуносупресивну та іншу дію. Зростання активності ТФР-b в організмі хворих на АТ служить з одного боку критерієм ступеня ураження ЩЗ при АТ, а з іншого – вказує на причини і механізми порушень в імунній системі таких пацієнтів. Ці порушення на певному етапі захворювання стають патогенетичними чинниками. Такий стан можна вважати декомпенсацією імунопатологічного процесу. Виявлені зміни рівня та активності ТФР-b обгрунтовують доцільність усунення джерела цього патогенного фактору, тобто доцільність хірургічного видалення автоімунно зміненої ЩЗ у хворих на АТ.

Гормональний гомеостаз у хворих на АТ характеризується посиленим впливом гіпофізу (­ТТГ) на ЩЗ, водночас, здатність самої залози реагувати на цю стимуляцію є порушеною (ЇТ4, ЇТ3, ЇETR). Підвищення рівня ТГ циркулюючого в крові очевидно зумовлене або руйнуванням тироцитів фолікулів, або неспроможністю організму (його імунних механізмів) зв'язати його надлишок в крові.

Зміни рівня кальцій-регулюючих гормонів у периферичній крові пацієнтів на АТ протилежні за спрямованістю: зниження кальцитоніну встановлено у 79% хворих, водночас зростання паратгормону крові виявлено у 80% пацієнтів. При дослідженні кореляційного зв'язку гормональних систем "гіпофіз-щитоподібна залоза" і кальційрегулюючих гормонів встановлено, що рівень кальцитоніну у хворих на АТ не пов'язаний із рівнем ТТГ, загального Т4 і загального Т3; однак, він позитивно корелює із зростанням у крові ТГ (r=+0,31). Рівень паратгормону має від'ємний кореляційний зв'язок із рівнем rТ3 (r=-0,86), ТзГ (r=-0,32) та кількістю антитіл до ТГ (r=-0,63). У хворих на АТ відбувається зниження рівня АКТГ і кортизолу сироватки крові. Не виявлено кореляційного зв'язку між показниками кортизолу і АКТГ, з одного боку, та рівнем кальцитоніну і паратгормону - з іншого.

При порівнянні рівня гормонів системи "гіпофіз-щитоподібна залоза", "АКТГ- кортизолу" у хворих з хірургічною патологією ЩЗ (АТ, вузловий зоб, рецидивний зоб та рак) не виявлено відмінностей гормональних порушень. У хворих на АТ не спостерігається залежності показників гормонів вказаних систем з характером росту, макро- і гістоструктурою та клітинним складом залози. Не виключено, що первинно при АТ змінюється рівень АКТГ і кортизолу, а на цьому тлі відбуваються зміни балансу гормонів ЩЗ.

При дослідженні взаємозв'язку показників імунної системи і гормонів встановлено, що імунологічні тести більш пов'язані та залежні від показників, які свідчать про морфологічну цілість залози (ТГ), кількість транспортних білків (ТзГ), обмінні процеси, що впливають на метаболізм тироїдних гормонів (rTз), ніж безпосередньо від рівня ТТГ, загальних Т4 та Т3.

Таким чином вплив тироїдних гормонів на імунологічну реактивність відбувається через зміну обмінних процесів в організмі, зокрема у лімфоїдних органах.

Збільшення рівня кортизолу у хворих на АТ при певному дисбалансі гормонів системи "гіпофіз-щитоподібна залоза" сприяє зменшенню кількості лейкоцитів та лімфоцитів, зниженню активності В-клітинної ланки імунітету, зокрема кількості антитіл до ТГ, зменшенню кількості циркулюючих імунних комплексів, пригніченню антитілозалежної цитотоксичності та фагоцитозу. Водночас при цьому здатність Т- і В-лімфоцитів відповідати на неспецифічні їх стимулятори (ФГА, ЛПС) є різною: активність В-лімфоцитів зростає, а Т-лімфоцитів - знижується.

Результати дослідження стану і залежності процесів ПОЛ і ПАЗ у хворих на АТ свідчать про підвищений рівень продуктів ПОЛ - МДА і ДК як у периферичній крові, так й у тканині ЩЗ. Така ситуація відбувається на тлі зниження каталази (від 1,08?0,09 мкМ/мл.год до 0,83?0,06 мкМ/мл.год , р<0,05) та зростання пероксидази (з 281?24 мЕ/л до 420,52?14,4 мЕ/л р<0,001). Крім того, зростають проміжні продукти окисно-відновних процесів, що вказує на їх неефективність.

Порівняння результатів дослідження процесів ПОЛ при АТ, рецидивному зобі і раку ЩЗ засвідчило, що показник дієнових кон'югатів при рецидивному зобі вищий, ніж при АТ (відповідно 3,61?0,28 од/ДК і 3,02?0,09 од/ДК; р<0,05).

Рівні МДА тканини ЩЗ у хворих на АТ, рецидивний зоб і рак ЩЗ між собою суттєво не відрізнялися, однак були вищими від рівня МДА в неураженій ЩЗ. Тканинний МДА частіше пов'язується із кількісними показниками популяцій і субпопуляцій лімфоцитів, водночас показники функціонального стану імунокомпетентних клітин частіше асоціюються, а отже, залежні від МДА та ДК периферичної крові.

Ми відзначили кореляцію між показниками ПОЛ (МДА і ДК) периферичної крові та рівнем у ній rТ3 і АКТГ. Рівень кортизолу, Т3, TSH периферичної крові не впливає і не залежить від кількості продуктів ПОЛ у ній. Водночас, кількість МДА, нагромадженого тканиною ЩЗ, асоціюється із рівнем циркулюючих у крові TSH, Т3, Т4, кортизолу і не пов'язаний з рівнем кальцитоніну, паратгормону, АКТГ і rТ3.

Отримані результати, дозволяють припустити, що процеси ПОЛ, які відбуваються у тканині ЩЗ при АТ, корегуються гормонами ЩЗ залози (Т4 і Т3), а також кортизолом.

Недостатня кількість циркулюючого в крові Т4, можливо, пов'язана із відповідним рівнем цАМФ і цГМФ та неспроможністю клітин відповідати на стимулюючий вплив ТТГ. Як було відзначено вище, на функціонування тироцитів негативно впливає нагромадження в них продуктів ПОЛ. Останні руйнують ліпопротеїдні мембрани та її рецептори, чим порушують функціонування системи "аденілатциклаза-цАМФ", а також знижують спроможність тироцитів до утворення Т4 під впливом стимулюючих чинників. Наші дослідження ПГ (ПГ-Е і ПГ-F2a) і ЦН (цАМФ і цГМФ) підтверджують можливість такого механізму у хворих на АТ.

Як було відзначено, абсолютна більшість імунологічних тестів, показників рівня гормонів систем "гіпофіз-щитоподібна залоза", "гіпофіз-надниркові залози" та кальційрегулюючих гормонів, а також методів, які характеризують стан обмінних та медіаторних систем організму, не дозволяють диференціювати АТ від іншої хірургічної патології ЩЗ. У зв'язку з цим, діагностичне значення перелічених методик є мінімальним. Проте вони дозволяють характеризувати глибину імунних, гормональних та метаболічних порушень при АТ і на їх підставі визначати корегуючу терапію, оцінювати її ефективність, а при відсутності позитивних змін – формулювати показання до операції.

До основних методів діагностики АТ відносять ультрасонографію, проте і цей метод має свої межі можливостей і не виключає помилкових висновків. Кольорова еходопплерографія, що з успіхом впроваджується у повсякденну клінічну практику, вимагає нагромадження вислідів, особливо у важких для диференційної діагностики випадках.

Ефективність ультразвукової діагностики ми оцінювали у 487 хворих на АТ у яких результати передопераційного УСГ обстеження порівнювали із результатами інтраопераційного дослідження макропрепаратів і патогістологічними висновками.

Незважаючи на поліморфізм будови ЩЗ, на підставі УСГ ознак виділено 5 типових форм АТ, а сонографічні ознаки умовно згруповані у 2 групи – патогномонічні (<75% хворих) і такі, які часто трапляються (від 50% до 75% хворих).

Патогномонічними ознаками АТ є симетричність УСГ змін в обох частках ЩЗ (симптом "метелика"); потовщення перешийка ЩЗ, його чітка візуалізація; сітчаста, чарункова ("сотова") структура ЩЗ; нерівність контурів ЩЗ, особливо в дорзальних її відділах.

УСГ ознаки, які часто зустрічаються при АТ, такі: виражені стромальні тяжі, особливо в дорзальних відділах ЩЗ; нечіткі контури ЩЗ; знижена загальна ехогенність ЩЗ; побільшені поодинокі регіонарні лімфатичні вузли шиї. У сучасних умовах, найінформативнішим методом диференціації змін паренхіми ЩЗ при АТ є кольорова допплерографія. Вивчення характеру васкуляризації дозволяє диференціювати АТ (його макроструктурні форми) від багатовузлового зоба і тривалолікованого тиреостатиками ДТЗ. Виявлення у одного хворого локального "згущення" судинної сітки і круглих полів (зон) без судин і кровоплину дає підстави для діагностики поєднаної патології – АТ з обсяжними утворами іншої природи: вузлами, аденомою, раком, зонами деструкції з рідинним вмістом (колоїд, детрит, кров). Васкуляризація і наявність кровоплину навколо ділянок мікрозвапнення: надмірна васкуляризація з посиленням кровоплину в них є патогномонічною ознакою раку ЩЗ.

При порівнянні результатів УСГ дослідження АТ і, тривало лікованого тиростатиком ДТЗ, в обох випадках визначається нерівномірність структури паренхіми, без відмінностей допплерографічної картини (васкуляризація звичайно посилена). В таких випадках розрізнити тривало лікований тиростатиками дифузний токсичний зоб від токсикозу при АТ (хашітоксикоз), як клінічно, так і за показниками УСГ практично не можливо.

При АТ виявлено високий (52,7%) відсоток змін у регіонарних лімфатичних вузлах, що завжди вносить сумнів у правильність поставленого діагнозу. Однак, при АТ регіонарні лімфатичні вузли мають невеликі розміри (4-5 мм), овальну форму, середню ехогенність без надмірного кровоплину. Уражені раком лімфовузли відрізняються надмірним кровоплином .

Цитологічна діагностика АТ. ТАБ під контролем УЗ на сьогоднішній день залишається одним з основних методів верифікації АТ. Різні гістологічні форми АТ по-різному виявляються при цитологічній діагностиці. В усіх випадках атрофічної форми АТ матеріал для цитологічного дослідження був відсутній. Оксифільні клітини, що домінують при Ашкіназіклітинній формі – неможливо відрізнити від злоякісних, а якщо така форма цитологічно і діагностується, то з додатковим застереженням про можливу малігнізацію. Дисплазію тироїдного епітелію цитологічно не діагностували. Диспластичні тироїдні клітини інтерпретуються переважно як злоякісні.

Висліди цитологічної діагностики хвороб ЩЗ дають підстави стверджувати, що діагностична ТАБ мало ефективна при Ашкіназіклітинній та атрофічній формах АТ, вузлоутворенні при АТ і дисплазії. Останню діагностують рідко при її поєднанні з іншою патологією.

Інтерпретацію результатів ТАБ ЩЗ хворих із хірургічною патологією ЩЗ необхідно проводити тільки з урахуванням особливостей клінічного перебігу та попередньо проведеного лікування. Поєднана патологія ЩЗ та супровідні автоімунні зміни в тканині залози при інших хірургічних її захворюваннях є основною причиною псевдопозитивних і псевдонегативних діагнозів, особливо АТ і раку ЩЗ. Поєднання АТ і раку ЩЗ ми запідозрили лише у 2 випадках із 50 таких хворих.

Причини не співпадінь цитологічного та гістологічного діагнозів, на нашу думку, є наступні: недостатня кількість отриманого матеріалу, що унеможливлює інтерпретацію цитограм; невірно вибране місце біопсії; поєднання у одного хворого різних форм тироїдної патології; обмежені можливості методу.

За результатами наших досліджень діагностична точність цитологічного методу діагностики АТ з застосуванням ТАБ становить 91,34%, при чутливості 76,71% і специфічності 94,32%.

Водночас, застосування цитологічного методу в інтраопераційній експрес-діагностиці хвороб ЩЗ вважаємо оправданим, оскільки: інформативність мазків для цитологічної діагностики практично сягає 100%; кількість отриманого досліджуваного матеріалу дозволяє провести цитологічну характеристику, як клітин, так і фолікулів, що сприяє діагностиці раку ЩЗ; можна провести цитологічне дослідження усіх підозрілих ділянок препарату ЩЗ. Застосування інтраопераційного цитологічного дослідження дозволило верифікувати діагноз АТ переважно у складних для діагностики випадків (75,6%), вузловий зоб – у 91,4% випадків, дифузний зоб – у 89% пацієнтів та рак ЩЗ – у 72,4% випадків.

Медикаментозне лікування автоімунного тироїдиту можна вважати найменше вивченим і тому найбільше дискусійним. Клінічний ефект від застосування певного імуноактивного середника у хворих на АТ слід визначати не тільки і не стільки за позитивною динамікою показників загальної імунологічної реактивності хворого, скільки за їх позитивним впливом на ендокринно-метаболічний синдром (ендокринно-метаболічні, імунно-ендокринні і імунно-метаболічні порушення), з відповідним симптомокомплексом, об'єктивними клініко-лабораторними показниками та суб'єктивними відчуттями. Наші дослідження щодо консервативного лікування АТ мали на меті, з одного боку дослідити дію деяких імунотропних середників (циклофосфамід, преднізолон і їх поєднання) не тільки на імунологічні процеси хворих зі зміненим гормонально-метаболічним тлом, але і визначити їх вплив на показники останнього. З іншого боку результати досліджень дозволили оцінити стан імунної системи хворих на АТ при дії препаратів, що регулюють окисновідновні і енергетичні процеси організму (антиоксиданти, гормональні препарати).

За результатами проведеного дослідження встановлено, що "чистий" імунодепресант – циклофосфамід, позитивно впливаючи на показники імунної системи хворих на АТ (нормалізація співвідношення Т- і В-клітинної ланки імунітету), не призводять до позитивної динаміки ендокринно-метаболічних процесів, ПОЛ, ПАЗ, ПГ, ЦН покращення загального самопочуття і клінічних виявів захворювання.

Ефекти преднізолону при його застосуванні в якості гормонального імунодепресанта були більш значимими. Виражений клінічний ефект при стосуванні преднізолону досягнений у 64,58% хворих. Така дія вказаного гормонального імунотропного середника очевидно зумовлена широким спектром його властивостей, зокрема, як чинника, що стабілізує ліпопротеїдні мембрани клітин.

Комплексне імунологічне дослідження хворих на АТ із субклінічним і маніфестним гіпотирозом, які отримували тироїдні препарати (L-тироксин), дають підстави відзначити позитивний вплив останніх на досліджувані показники. Проте встановлено, що ця замінна терапія змінює не патогенетичні механізми АТ, а лише ступінь напруженості імунної системи хворих. Підтвердженням такого припущення може служити динаміка рівня ТГ, яка характеризує ступінь пошкодження тироцитів під час вказаного лікування. Рівень ТГ крові впродовж року замінної терапії практично не змінився і залишився на показниках, які в декілька разів перевищують показники групи контролю.

Тривале стосування антиоксидантів (a-токоферол, аскорутин, S-метилметіонін) у хворих на АТ з порушеним балансом процесів ПОЛ та ПАЗ спричинив зниження в крові показника МДА та позитивну динаміку показників функціонування імунної системи. Стабілізація ліпопротеїдних мембран, зокрема і в тканині ЩЗ, гальмує процес деструкції тироцитів (ТГЇ, ПГ-ЕЇ) і водночас покращує їх функціональну здатність (Т4­, Т3­).

У зв'язку з тим, що жодний з зазначених медикаментозних засобів самостійно не спроможний корегувати глибокі порушення імунної та ендокринної систем, а також метаболічні процеси організму. Пацієнтам з АТ призначали комплекс середників, у який увійшли циклофосфамід, преднізолон, декаріс, L-тироксин а також препарати антиоксидантної дії – аевіт, аскорутин, вітамін U. Внаслідок такого лікування у хворих виявлено позитивну динаміку імунологічних тестів, показників гормональних систем "гіпофіз-щитоподібна залоза", "АКТГ- кортизол": клінічні вияви хвороби та локальні зміни у ЩЗ цих пацієнтів асоціюються з позитивною динамікою показників вказаних систем.

Однією з причин недостатньої ефективності медикаментозної терапії може бути локальна імунна реакція, яка відбувається в органі-мішені. В такому органі концентруються клітини, властиві лімфоїдній системі, які необхідні для ідентифікації антигену, для його презентації, а також для та ефекторної дії на цей антиген.

Структурно-функціональна автономія локальної лімфоїдної тканини ЩЗ хворих на АТ не може бути суттєво скоригована загальним імунотропним лікуванням, а з іншого боку – її наявність є тим, чинником, який