Міністерство охорони здоров'я України

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

Михайлов Олексій Борисович

УДК 616.831-005.1-036

ДИНАМіКА ГЕМОРАГіЧИХ ОСЕРЕДКіВ

У ХВОРИХ НА МОЗКОВИЙ іНСУЛЬТ

14.01.15

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Григорова Ірина Анатоліївна, Харківський державний медичний університет, професор кафедри нервових хвороб.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Міщенко Тамара Сергіївна, Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, завідуюча відділом судинної патології мозку.

доктор медичних наук, професор Назаренко Вадим Григорович, Донецький державний медичний університет, завідуючий кафедрою нервових хвороб з курсом нейрохірургії.

Провідна установа:

Київська медична академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупіка МОЗ України, кафедра нервових хвороб.

захист відбудеться " 28 " листопада 2001 р. о _1000_ годині на засіданні спеціалізованої вченої Ради Д 64.609.01 при Харківській медичній академії післядипломної освіти за адресою: 61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти за адресою: 61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58.

Автореферат розісланий "_25_" __жовтня_ 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент В.Г. Марченко

Загальна характеристика роботи.

Вступ. Одним із ключових питань сучасної неврології є вивчення механізмів розвитку та патоморфогенезу гострих порушень мозкового кровообігу і насамперед геморагічних інсультів (ГІ), тому що за показниками летальності та інвалідизації вони стійко утримують лідируючі позиції (П.В. Волошин, 1998, 2000, 2001, Є.Г. Дубенко, 1998, 2001, С.М. Віничук, 2000, 2001, І.А. Григорова, 2000, Н.М. Грицай, 1999, 2000, Т.С. Міщенко, 1998, 2000, В.Г. Назаренко, 1999, О.А. Козелкін, 1998, Ю.Л. Курако, 1997, О.Ф. Возіанов, 1995, Н.В. Верещагін, 1996, Brott T. et all, 1997, Fujii L. et all, 1998, C. Marini at al., 2000, C. Sarti at al., 2000). У зв'язку з триваючим зростанням церебро-васкулярної патології в зарубіжних країнах та в Україні порушення мозкового кровообігу мають не лише медичне, а й соціально-економічне значення (П.В. Волошин, 1996, 2000, 2001, Л.А.Дзяк із співавт., 1997, 2000, В.М. Школьник, 1998, С.М. Віничук, 1998, 1999, П.Г. Скочій, 1999, В.Д. Білик, 1999, В.Ф. Москаленко, 2000, І.С. Зозуля, 2000, T. Brott et al., 1998, H.P. Adams et all, 1994, R.J. Wityk et all, 1994). Серед усіх судинних уражень головного мозку найпоширенішим і тяжким є мозковий інсульт (П.В. Волошин, 1991, 1994, 2001, Л.А. Дзяк, 1991, 2000, Т.С. Міщенко, 1996, 2001, В.С. Мерцалов, 1997, В.Й. Тайцлін, 1998, 2000, В.Д. Деменко, 1998, С.К. Євтушенко, 2000, Г.М. Кушнір, 2000, В.Н. Шевага, 2000, А.Ю. Руденко, 2000, 2001, О.є. Дубенко 2001). Щорічно від мозкового інсульту в Україні помирає більш 200 тис. хворих (Ю.А. Зозуля, 1996, О.Ф. Возіанов, 1996, В.М. Пашковський, 1997), до 75-80% осіб, які перенесли інсульт, стають інвалідами (Ю.Я. Варакін, 1994, В.О.Яворська, 1998, 2000, М.М. Яхно, 1999, Б.С. Віленський, 1999, 2000, Zuber M et all, 1992, Yatsu F.M. et al., 1995). В останні роки спостерігається зростання кількості інсультів серед осіб молодого працездатного віку (П.В.Волошин, 1999, 2001, С.І. Шкробот, 1999, С.М. Кузнєцова, 1999, 2001, Ю.І. Головченко, 2000, Dalal P.M. et all, 1990, Federico F., Calvario T., Di Turi, 1990). Незважаючи на поширеність досліджень цієї нозологічої групи мозковий інсульт продовжує залишатись ключовою проблемою сучасної неврології.

Актуальність теми. Особливу клінічну проблему серед усіх порушень мозкового кровообігу становить Гі. Незважаючи на тривалість вивчення, фундаментальність досліджень, присвячених проблемі мозкового інсульту, багато які аспекти патогенезу, перебігу та вибору тактики лікування потребують уточнення. Досі ще не існує еталону медикаментозної лікувальної схеми внутрішньомозкового крововиливу, не визначені переваги нейрохірургічних методів лікування (О.А. Цимейко, 1996, 2000, М.Е. Поліщук, 1997, А.Г. Данчин, 1998, И.Е. Плющев, 1998, М.С. Гельфенбейн, 1998, О.Н. Дзюба, 1999, 2001, Zhu X. et all, 1997). В останні роки з'явилися поодинокі повідомлення про можливість неоднакового перебігу Гі: спостерігаються випадки із швидкою регредієнтною динамікою та повним клінічним та структурним відновленням (Д.К. Лунев та співав., 1988, В.С. Рябова та спіавт., 1991, І.А. Григорова, 2001). Завдяки сучасним методам нейровізуалізації структур та судин головного мозку стало відомо, що поряд з типовим перебігом Гі з утворенням кісти існує альтернативний варіант зі швидкою резорбцією гематоми та значною репарацією пошкодженного регіону мозку. Ці дані мають позитивну кореляцію з клінічним перебігом захворювання, тобто, при клінічному дослідженні спостерігається повне відновлення порушених функцій без жодного залишкового дефіциту. Однак, тепер немає даних про комплексне вивчення патобіохімічних змін, що виникають під час крововиливу у хворих з позитивним перебігом. Не встановлено ролі розвитку гіперкоагуляції (ГК) та активації ліпідної пероксидації у гострому періоді Гі, не існує робіт щодо динамічного клініко-біохімічного дослідження первинних нетравматичних інтрацеребральних геморагій (ПНІГ) у співставленні з оцінкою динаміки змін у речовині мозку за даними комп'ютерної томографії. Відсутність полісистемного вивчення Гі призвело до того, що проблеми причинно-наслідкового взаємозв'язку перебігу та кінця хвороби розробляються головним чином з клінічної та етіологічної точок зору, тоді як патогенетичні аспекти вивчені ще недостатньо. На нашу думку, уточнення ролі системи гемостазу (СГ) та реактивного агрегатного стану крові (РАСК), як першого бар'єру на шляху крові, що вилилася, стану активності пероксидації та обміну ліпідів (ОЛ), які формують основну субстанцію мозку і тому зазнають найбільше і найраніше подразнення, є основними напрямками у розкритті формування патогенетичних механізмів захворювання у випадках із швидким клініко-структуральним регресом. Таким чином, прогноз захворювання, яке раніше відрізнялося особливою тяжкістю гострого періоду, тривалою втратою працездатності, стійкою інвалідизацією, високим відсотком летальності може, при ретельному вивченні основних аспектів патогенезу з урахуванням цілісності функціонування організму, багаторівневої системи регуляції, взаємозв'язку і взаємозалежності гомеостатичних процесів, та розробці на підставі отриманих даних певно скерованої лікувальної тактики, може перетворитися з фатального на позитивний.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до відомчої програми "Судинні захворювання головного мозку", планів наукових досліджень Харківського державного медичного університету "Вивчення загальних закономірностей патогенетичних процесів та розробка засобів їх корекції" та науково-дослідній програми кафедри нервових хвороб ХДМУ "Стан біоенергетичного гомеостазу у хворих на гострі та хронічні порушення мозкового кровообігу та методи їх медикаментозної корекції" (шифр держреєстрації 0198U002619). В НДР автором проведено підбір хворих із судинною патологією відповідно до мети програм, дослідження стану ліпідного обміну за основними показниками, активності показників перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) за показниками дієнових кон’югатів та малонового діальдегіду у плазмі крові та еритроцитах, змін у системі гемокоагуляції під час мозкового крововиливу у хворих на геморагічний інсульт.

Мета роботи. Визначити причини неоднакової динаміки інтрацеребральних гематом у хворих з мозковим інсультом на підставі клініко-біохімічного та нейровізуалізаційного динамічного дослідження, розробити критерії прогнозу перебігу захворювання та обгрунтувати патогенетично спрямовані лікувальні заходи.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об'єкт дослідження - гострі порушення мозкового кровообігу: Гі.

Предмет дослідження - клінічні прояві, патобіохімічні порушення, структурні та функціональні зміни у головному мозку при ГІ.

Методи дослідження. Клініко-неврологічний, нейровізуалізаційний, біохімічний, статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше було проведено комплексне обстеження хворих на ГІ з повним структурним та функціональним відновленням за даними динамічного клінічного, біохімічного та нейровізуалізаційного обстеження.

Проведене дослідження дозволило виявити ряд патогенетичних механізмів розвитку та перебігу ГІ. Встановлено, що у хворих із позитивним перебігом ГІ спостерігається комплексна патобіохімічна реакція у відповідь на крововилив. Виявлено, що відповідь системи РАСК на мозковий крововилив пов'язана зі ступенем неврологічного дефекту після ГІ: ступень гіперкоагуляції у гострому періоді ГІ прямо пропорційно корелює з позитивним відновлювальним перебігом. Виявлене підвищення некон'югованої фракції білірубіну у крові хворих зі сприятливим виходом свідчить про наявність спеціальних систем елімінації та детоксикації продуктів гемолітичного розпаду. Вперше встановлено, що збалансована активація ліпідної пероксидації у хворих на ГІ є компенсаторно-пристосувальною реакцію організму. Доведений вплив рівня -холестерину на позитивний перебіг ГІ.

Визначено роль анамнестичного фактору у прогнозі виходу захворювання. Хворі з виявленими частими епізодами немозкової геморагії в анамнезі є групою з потенційно позитивним виходом.

Висловлене припущення, що нейтрофільні лейкоцити виконують не тільки фагоцитуючу функцію, але й є важливою сполучною ланкою у межсистемних взаємодіях, регулятором нейроімунних взаємовідносин при гострих порушеннях кровообігу мозку.

Було доведено, що при розробці лікувальних схем необхідно враховувати, що гемокоагуляційні порушення, які виникли у перші доби крововиливу, у більшості випадків не вимагають додаткової гемостатичної корекції, що може лише погіршити перебіг та прогноз хвороби.

Практичне значення одержаних результатів.

Вперше показана можливість неоднакового клінічного перебігу ГІ зі швидкою ліквідацією структурного дефекту та повним відновленням неврологічного дефіциту.

Визначені діагностичні та прогностичні нейровізуалізаційні критерії випадків зі швидким регресом крововиливу та термін повної ліквідації патоморфологічних змін.

Запропоновано комплекс надійних діагностичних критеріїв, які дозволяють оцінити характер, спрямованість та динаміку змін гомеостазу, сукупність чого й визначає сприятливий вихід захворювання. Доведена можлива роль систем детоксикації та елімінації продуктів гемолітичного розпаду і запропоновані шляхи її медикаментозного потенціювання.

Встановлений комплекс кількісних показників ліміту компенсації ліпідної пероксидації, порушень гемокоагуляції та ліпідного обміну, що дозволяє своєчасно оцінювати динаміку змін з проведенням відповідної медикаментозної корекції патобіохімічних зрушень при ГІ.

Запропоновано шляхи удосконалення лікувальних заходів, які повинні бути спрямовані на профілактику розвитку раннього ДВЗ-синдрому з розвитком вторинних ішемічних ускладнень (антикоагулянти) та на швидке зв'язування й виведення продуктів гемолітичного розпаду з паралельною компенсацією відносної гіпопротеїдемії (білкові гідролізати).

Все це дозволить підвищити ефективність лікування і профілактики розвитку ГІ, знизити кількість фатальних випадків та рівень постінсультної інвалідизації.

Особистий внесок здобувача. Дисертація виконана особисто здобувачем. Автор самостійно проводив клінічне неврологічне дослідження 128 хворих на Гі. Самостійно провів збір анамнестичних даних за власно розробленим опитувачем: та самостійно оцінив вплив спадкових факторів на перебіг і вихід захворювання. Автор самостійно вивчив варіанти перебігу Гі відповідно до сучасних поглядів на патогенез порушень кровообігу мозку і відокремив їх можливі типи. Автором проведено інструментальне та біохімічне дослідження крові хворих, аналіз та обговорення отриманих результатів. Статистична обробка усіх отриманих даних проведена автором самостійно за допомогою відповідних програм комп'ютерної обробки даних з подальшою науковою інтерпретацією.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи повідомлені і обговорені на науково-практичній конференції "Магнітний резонанс у медицині" (Казань, 1997), науковій конференції "Мікроциркуляція та її вікові зміни" (Київ, 1999), науково-практичних конференціях молодих вчених "Нові технології в медицині" та "Медицина третього тисячоліття" (Харків, 2001), конференції федерації українських лікарських товариств (СФУЛТ, Львів, 2000), засіданнях Харківського наукового товариства неврологів та психіатрів (2000-2001). Апробація роботи відбулася на засіданні кафедри нервових хвороб Харківського державного медичного університету 17 квітня 2001 року.

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 14 друкованих роботах, у тому числі 7 статей у рекомендованих фахових виданнях, з них 5 - одноосібні.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 171 сторінці і складається із вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, списку літератури і додатків. Список літератури складається з 228 вітчизняних джерел (у т.ч. країни ближнього зарубіжжя) і 88 джерел із країн далекого зарубіжжя, що разом нараховує 316 праць, що розташовані на 28 сторінках. Дисертація ілюстрована 15 малюнками, усі дані відображені у 30 таблицях та підсумовані у 27 графіках.

зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Основою дисертаційної роботи послужив матеріал комплексного обстеження 128 хворих на Гі (65 чоловіків, 63 жінки віком від 20 до 72 років) і 38 практично здорових осіб віком від 23 до 69 років, котрі ввійшли до контрольної групи. Дослідження хворих проведене в динаміці на 1-3, 7-9 та 20-21 добу захворювання. Часові інтервали обстеження хворих обрані згідно загально прийнятої класифікації еволюції і перебігу мозкових інсультів (А.М. Колтовер зі співавт., 1975, Л.А.Дзяк, 1991). Тяжкість стану хворих оцінювалась у відповідності з рекомендаціями А.М. Коновалова зі спіавт. (1982), згідно зі шкалою Глазго (D.O.Wiebers et al, 1999). Проводилося клініко-неврологічне спостереження, клініко-генетичне дослідження родин хворих на Гі для виявлення схильностей до геморагічних епізодів у житті, патології гепатобіліарноії системи та можливої спадкової передачі ознак. Методика обстеження включала динамічний аналіз клінічного неврологічного, загально-соматичного, офтальмологічного, отоневрологічного, рентгенологічного дослідження.

Для верифікації Гі, оцінки стану гемодинаміки та визначення структурно-функціонального стану головного мозку проводилися інструментальні методи дослідження: ехоенцефалоскопія - ЕхоЕС, електроенцефалографія - ЕЕГ, реоенцефалографія - РЕГ, ультразвукова транскраніальна доплерографія - УЗТКДГ, аксіальна рентгенівська комп'ютерна (КТ) та магнітно-резонансна (МРТ) томографія.

Проводилося спеціальне біохімічне дослідження з визначенням плазмових показників ліпідного обміну - загального холестерину (ЗХ), тригліцерідів (ТГ), -ліпопротеідів (-ЛП), холестерину ліпіпротеідів високої щільності (ХНЛПВЩ), низької (ХНЛПНЩ) та дуже низької (ХНЛПДНЩ) щільності, холестеринового коефіцієнту атерогенності (ХКА). Оцінювали показники дієнових кон'югатів (ДК) та малонового діальдегіду (МДА) у плазмі крові та еритроцитах. Для визначення стану системи РАСК проводили дослідження основних гемостазіологічних показників: часу згортання крові (Lee-White), активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), тромбінового часу (ТЧ), протромбінового часу (ПЧ), активності антитромбіну III (АТ III), концентрації фібріногену (Ф). Паракоагуляційні тести проводилися з визначенням вмісту розчинного фібріну за фосфатним методом (Т.В. Варецька, 1992). Фібрінолітична активність плазми встановлювалась за методом E.Kowalski, 1959. Оцінка швидкості гемолізу проводилася за показниками загального білірубіну (ЗБ) та його фракцій; функціональний стан печінки оцінювали за показниками аланін-амінотрансферази (АЛТ) та аспартат-амінотрансферази (АСТ).

Для розробки прогностичних критеріїв використовувався метод дискримінаційного аналізу. Статистична обробка результатів дослідження проводилася за допомогою комп'ютерної програми "Microsoft Excel".

Результати досліджень та їх обговорення. Всі досліджені хворі на ГІ були розподілені на 3 клінічні групи: група I - хворі з задовільним та повним відновленням структурних змін та порушених неврологічних функцій (47 чоловік) група іі - хворі з формуванням стійкого неврологічного дефіциту та кістоутворенням (58 чоловік) група ііі - померлі хворі (23 чоловіки). Розподіл хворих за тяжкістю стану представлений у таблиці 1.

Таблиця 1.

Розподіл хворих на ГІ за тяжкістю стану.

Клінічна група | Ступень тяжкості стану

задовільний | середньої тяжкості | тяжкий | конче тяжкий

I група | 13 | 22 | 12 | -

II група | 8 | 25 | 22 | 3

III група | 4 | 6 | 5 | 8

Установлений чіткий взаємозв’язок між ступенем порушеної свідомості, обсягом ураження мозку, тяжкості стану хворих, виразністю екстра- та інтрацеребральних ускладнень. Клінічний перебіг у початковому періоді був досить типовим і характеризувався сполученням загальномозкових та осередкових симптомів. У хворих І групи початок захворювання був повільно прогредієнтний без вітальних порушень. Клінічні особливості Гі характеризувалися перевагою осередкових симптомів і в основному визначалися локалізацією крововиливу. Порушення свідомості не було характерним у хворих цієї групи. Наявність соматичного обтяження була мінімальною серед хворих І групи у порівнянні з іншими групами. Клінічний перебіг у хворих іі та ііі груп характеризувався блискавичним початком з вираженим порушенням свідомості, вітальними розладами. Виявлялася перевага загальномозкових симптомів над осередковими. У частини хворих спостерігалися епілептичні напади. У ІІІ групі відзначено переважання хворих у тяжкому і конче тяжкому стані. Нами був відмічений чіткий взаємозв’язок між ступенем тяжкості стану та глибиною й тривалістю порушення свідомості: у хворих ІІІ групи порушення свідомості були більш вираженими, ніж у двох інших групах. У хворих цієї групи спостерігалися рідкі форми пригніченої та зміненої свідомості з включенням психопатологічної симптоматики (апалічний синдром, акінетичний мутизм, онейроідний синдром, гострі галюцинози), котрі розвивалися за традиційними типами порушеної свідомості. Було встановлено три типи динаміки змін свідомості. При критичному типі (група І) відновлення свідомості було швидким у термін 1-3 доби. При літичному виході (група ІІ) відновлення порушеної свідомості спостерігалось за 5-7 діб через перехідні форми. В ІІІ групі спостерігалось подальше прогресування порушень з розвитком глибокої або позамежної коми. Співставлення терміну смерті та глибини порушеної свідомості показало таке: чим раніше та глибше втрачається свідомість, тим гірше вихід захворювання. У цих хворих швидко і рано розвивався набряк головного мозку із залученням у процес мозкового стовбура з появою м'язових дистоній, горметонічних судом і двосторонніх захисних рефлексів, прогресуюче поглиблення синдрому порушеної й пригніченої свідомості з прогредієнтним зростанням загальмозкової й осередкової симптоматики, стовбурових симптомів з появою вітальних порушень. Смерть хворих наступала від тромбоемболії легеневої артерії та її гілок, тромботичного гострого інфаркту міокарду, пізньої пневмонії, найвірогідніше внаслідок тромбозу легеневих судин з порушенням мікроциркуляції, гострої серцево-судинної недостатності. Взагалі, соматична обтяженість (більш за все кардіальна патологія) була найчастішою у хворих ІІ і ІІІ груп, що було розцінено нами, як прояви церебро-кардіального синдрому.

Спадкова обтяженість на геморагічні епізоди найчастіше спостерігалась серед хворих І групи. Серед хворих ІІ групи у ході генеалогічного дослідження достовірної наявності геморагічних станів чи схильності до таких у хворого й найближчих родичів виявлено не було. Було встановлено, що в родинах хворих даної групи широко поширені серцево-судинні захворювання і мається виразна схильність (Р0,05) до вибіркового ураження судин церебральної локалізації у порівнянні з поразкою судинних систем інших органів. Так, було встановлено, що наявність геморагічного анамнезу є критерієм позитивного перебігу захворювання, можливо завдяки існуванню сенсибілізації організму до крововиливу з готовністю усіх систем (надусім систем детоксикації та транспорту пігментів гемолізованої крові та системи гемостазу) швидко та адекватно відреагувати на крововилив.

Аналізуючи розподіл хворих з первинним нетравматичним внутрьошньомозковим крововиливом залежно від локалізації судинної катастрофи, істотної різниці не було відмічено (таблиця 2).

Таблиця 2.

Розподіл хворих з ГІ згідно з локалізацією ураження. |

Каротидний басейн | Вертебро-базилярний басейн | З дво-сто-рон-ньою локалі-за-цією | Усього

ПМА | СМА | ЗМА | вертебральна та інші гілки

D | S | D | S | D | S

Хворі | абсолютна кількість | I | - | 1 | 19 | 16 | 1 | 2 | 8 | - | 47

II | 2 | 1 | 22 | 24 | - | 1 | 5 | 3 | 58

III | 3 | 1 | 9 | 7 | 1 | - | 2 | - | 23

в % | I | - | 0,8 | 14,8 | 12,5 | 0,8 | 1,6 | 6,3 | - | 36,8

II | 1,6 | 0,8 | 17,2 | 18,7 | - | 0,8 | 3,9 | 2,3 | 45,3

III | 2,3 | 0,8 | 7,0 | 5,4 | 0,8 | - | 1,6 | - | 17.9

Так, у всіх групах найбільш частою локалізацією був регіон гілок середньої мозкової артерії. У ІІ групі спостерігались 3 хворих с двобічними осередками у каротидному басейні. Щодо розміру геморагії (таблиця 3), треба відзначити, що найбільші осередки спостерігались серед хворих ІІІ групи, але достовірної різниці у обсязі ураження серед обстежених хворих виявлено не було.

Таблиця 3.

Розподіл хворих на ГІ у залежності від об'єму ураження. |

Розмір гематоми

до 20 см3 | 20-40 см3 | більш 40 см3

Хворі | абсолютна

кількість | I | 24 | 21 | 2

II | 15 | 23 | 20

III | 5 | 7 | 11

в % | I | 51,0 | 44,7 | 4,3

II | 25,9 | 39,7 | 34,4

III | 21,7 | 30,4 | 47,9

Виразність півкульних, стовбурних, краніобазальних симптомів залежала від локалізації басейну ураження й об’єму крововиливу. Аналіз стану хворих залежно від об'єму осередку крововиливу представлений у таблиці 4.

Таблиця 4.

Стан хворих на ГІ у залежності від об'єму інтрацеребральної гематоми.

Розмір

гематоми | Тяжкість стану

легкий | середньої

тяжкості | тяжкий | конче тяжкий

до 20 см3 | 23 | 19 | 2 | -

20-40 см3 | 2 | 24 | 22 | 3

більш 40 см3 | - | 10 | 15 | 8

Протягом дослідження було встановлено, що у перші години крововиливу цінність методів нейровізуалізації була неоднакова: у верифікації крові перевагу віддано КТ. Але вже з другої доби діагностична цінність методів порівнювалась, а з часом МРТ давала більш цінну та точну інформацію. Крім того, МРТ у візуалізації стовбуру мозку цінніше КТ із перших часів. До цього можна додати і звичайні переваги МРТ: відсутність радіаційного навантаження, більш високі здібності у отриманні зображення, менший час дослідження. Таким чином, при ПНІГ цінність нейровізуалізаційних методів була практично однакова. Клініко-нейровізуалізаційний моніторинг виявив чітку різницю динаміки захворювання у різних групах хворих. У хворих І групи спостерігалась швидка резорбція гематоми зі зменшенням фокуса церебральної альтерації, перифокального набряку, явищ зсуву серединних утворень та компримації шлуночкової системи. Досить рідко у хворих цієї групи розвивалася гостра обструктивна гідроцефалія. У термін до 2-3 тижнів у хворих І групи спостерігалась повна резорбція крові та продуктів гемолізу без залишкового значущого структурного дефекту. У хворих ІІ групи спостерігалася типова динаміка захворювання з проходженням усіх стадій патоморфогенезу геморагічного інсульту з утворенням кісти. Темп та швидкість відновлення порушених функцій не залежала від ступеню первинного порушення. На нашу думку, динаміка осередків крововиливу може залежати від типу пошкодження стінки судини під час крововиливу. Так, у хворих зі швидкою резорбцією, порушення цілісності стінки судини розвивається поступово: виникає надрив або щілина з повільним виливом крові у мозок. Тому кров може розповсюдитись по міжклітинних просторах, що зменшує розмір гематоми, отже зменшується компримація перифокальних тканин мозку, зменшується набряк мозку, відсутня ліквородинамічна обтурація. Це дає змогу усім системам організму (і перш за все елімінації та детоксикації продуктів гемолітичного розпаду) адаптуватись до виниклого порушення гомеостазу і адекватно відреагувати на це. В іншому випадку виникає раптовий масивний крововилив внаслідок грубого розриву судинної стінки. Одночасно у тканинах мозку опиняється великий об'єм крові, який викликає набряк із компресією перифокальних утворень, компримацію утворень середньої лінії, регіональний, а потім і генералізований вазоспазм із вторинною ішемізацією, що викликає швидкі дистрофічні зміни у нейронах із розвитком некрозу.

Проведений лабораторний моніторинг дозволив виділити провідні патобіохімічні зміни, характерні для кожної із обстежених клінічних груп. Виявлена зміна різних рівнів системи РАСК. Безпосередньо після крововиливу у всіх хворих спостерігались порушення згортання крові у погляді синдрому дискоагуляції. Його характер, тривалість і темп зворотного розвитку мали кореляцію з виходом захворювання. У хворих І групи у перші доби крововиливу помічалося підвищення агрегатного стану крові (Р0,001) завдяки скороченню ПЧ до16,8±0,28 сек., АЧТЧ до 33,1±0,77 сек., ТЧ до 17,3±0,4 сек. На 7-9 добу у хворих І групи величини основних показників гемостазу наближалися до контрольних (Р0,05): ПЧ становив 16,2±0,47 сек., АЧТЧ 40±2,29 сек., ТЧ 16,8±0,5 сек., а на 20-21 добу взагалі не відрізнялися від контролю (ПЧ 14,8±0,6 сек., АЧТЧ 38,6±1,24 сек., ТЧ 15,2±0,47 сек.). У інших хворих (групи ІІ та ІІІ) відбувалося зростання гіперкоагуляції з перших часів крововиливу з поступовим виснаженням факторів коагуляційного гемостазу. Так, у хворих ІІ групи на 1-3 добу ПЧ становив 15,8±0,63 сек., АЧТЧ 37,5±1,69 сек, ТЧ 16,1±0,5 сек (Р0,001), на 7-9 добу - ПЧ 14,6±0,6 сек., АЧТЧ 35,9±1,76 сек., ТЧ 15,5±0,37 сек. (Р0,05), а на 20-21 добу – ПЧ 15,7±0,4 сек., АЧТЧ 37,7±1,44 сек., ТЧ 15,8±0,28 сек. (Р0,001). У померлих у цей період виявлялися різнорідні показники через розвиток у ряді випадків ДВЗ–синдрому: у хворих спостерігалася внутрішньосудинна гіперкоагуляція (1-3 доба: ПЧ 15,6±0,88 сек, АЧТЧ 38,1±1,3 сек., ТЧ 16,3±0,49; 7-9 доба: ПЧ 15,7±0,88 сек., АЧТЧ 31,9±2,9 сек., ТЧ 13,3±1,1 сек.); потім ці зміни набували подальшої трансформації у коагулопатію споживання (ПЧ 16,7±1,7 сек., АЧТЧ 45,1±9,2 сек., ТЧ 20,3±4,8 сек., позитивні паракоагуляційні тести). Таким чином, при найбільш сприятливому перебігу хвороби у гострому періоді відмічався розвиток вираженого СГ, призваного локалізувати виникле порушення, з подальшою швидкою збалансованою зміною фаз гемостазу з нормалізацією гемостатичного балансу та відновленням кровообігу у пошкодженому регіоні. Відсутність змін у показниках фібринолізу та паракоагуляційних тестів свідчить про завершеність процесів гемостазу з встановленням коагуляційної рівноваги. Швидка і адекватна активація гемостатичних реакцій у гострому періоді ГІ, подальша поетапна їх інактивація свідчить про значні компенсаторні можливості гомеостазу у даного контингенту хворих. Ймовірно, саме недостатність системи самогальмування гемостазу і є причиною розвитку невідновленого кровотоку, а у ряді випадків - вторинних тромбозів. Це викликає дисметаболічні порушення у зоні крововиливу з уповільненням репараційних процесів, що призводить до розвитку стійких постінсультних морфологічних змін, які і є причиною вираженого та стійкого осередкового неврологічного дефіциту. Одержані дані дозволяють зробити висновки щодо проведення коагулотропної терапії у хворих на ГІ: масивна прокоагулянтна терапія у гострому періоді мозкового крововиливу, особливо з використанням препаратів антифібрінолітичної дії, повинна бути строго обмежена і проводитися виключно під ретельним лабораторним контролем показників гемостазу. Таким чином, у хворих на ГІ наприкінці першого - початку другого тижня крововиливу виникає реальна загроза розвитку ДВЗ-синдрому. Тому, нам вважається доцільним включати препарати антикоагуляційної дії до лікувальної схеми.

Але не тільки направленість гемостатичних реакцій, а і швидкість гемолізу крові, що вилилася, елімінації продуктів її розпаду також відігравали важливу роль як в формуванні первинної зони пошкодження мозку, так і в подальшому розповсюджені патологічних змін. Чим раніше та швидше елімінуються продукти гемолізу, тим більше збережених структурно-функціональних елементів залишається, отже відновлення іде краще та швидше. Дослідження концентрації білірубіну крові показало його зростання у перші доби захворювання. Максимальний приріст ЗБ у гострому періоді (19,7±1,9 мкмоль/л) спостерігався у хворих І групи за рахунок некон'югованої фракції (15,1±1,8 мкмоль/л, Р0,05). На 5-7 добу спостерігалось подальше зростання показників (ЗБ 29,4±3,1 мкмоль/л, некон'югований білірубін 24,1±2,9 мкмоль/л, Р0,001). Потім рівень білірубіну крові швидко знижувався до показників групи контролю (ЗБ 13,7±1,2 мкмоль/л, некон'югований білірубін 8,5±0,99 мкмоль/л). У хворих ІІ та ІІІ груп у гострому періоді підвищення рівню білірубіну було значно меншим з максимумом на 20-21 добу, що було розцінено, як проява синдрому поліорганної недостатності. На наш погляд, поява минущої гіпербілірубінемії у гострому періоді ГІ свідчить про високу активність систем утилізації продуктів гемолізу, що приводить до зниження прямої нейроцитотоксичної дії білірубіну. Таким чином, ступінь підвищення рівню некон'югованого білірубіну можна використовувати, як критерій прогнозу захворювання.

Одним із факторів, що впливають на стан клітин мозку при порушенні кровообігу є активація ПОЛ. Отримані нами дані свідчать, що при розвитку внутрішньомозкового крововиливу відбувається активація ПОЛ з появою у плазмі крові та еритроцитах продуктів ліпідної пероксидації – ДК і МДА. У хворих із сприятливим перебігом захворювання максимальний підйом концентрації ДК і МДА спостерігався у перший тиждень як в еритроцитах (1-3 доба – 60036,8 мкмоль/гHb і 333,712,2 нмоль/гHb; 7-9 доба – 604,722,5 мкмоль/гHb і 344,713 нмоль/гHb відповідно), так і в плазмі крові (1-3 доба 251,817,1 ммоль/л і 19,51,7 мкмоль/л; 7-9 доба 341,616,5 ммоль/л і 28,31,95 мкмоль/л), що в середньому в 1,7 рази перевищує відповідні показники контролю (Р0,001). У цей період у хворих ІІ та ІІІ груп також було зареєстровано підвищення активності ПОЛ, але рівень ДК та МДА був значно менший і перевищував показники контролю лише в 1,2 рази. У 86,2% хворих ІІ групи и 4,3% ІІІ групи рівень ПОЛ становив в еритроцитах (ДК: 342,132,5 і 429,743,6 мкмоль/гHb; МДА: 270,911,7 і 306,321,8 нмоль/гHb) і плазмі крові (ДК: 185,910,3 і 128,819,3 ммоль/л; МДА: 14,41,4 і 17,24,4 мкмоль/л) відповідно по групах із подальшим незначним підвищенням на 7-9 добу в ІІ групі в еритроцитах (ДК: 476,717,6 мкмоль/гHb, МДА: 2989,3 нмоль/гHb) і плазмі (ДК: 243,413 ммоль/л; МДА: 17,81,97 мкмоль/л). У померлих у цей період спостерігалось зниження концентрації ДК в плазмі крові (127,213,3 ммоль/л) та еритроцитах (410,644,3 ммоль/л), МДА в плазмі крові (Р0,001). Наприкінці третього тижня спостерігалась інверсія показників. Серед хворих ІІІ групи, що залишились у живих, спостерігалось подальше зниження рівню вторинних продуктів ПОЛ до субнормальних значень у порівнянні з контролем (плазма – ДК 101,519,2 ммоль/л, МДА 12,73,97 мкмоль/л, еритроцити - МДА 219,815,6 нмоль/гHb). В ІІ групі зберігався високий рівень активності ПОЛ (Р0,001), який перевищував дані контролю в еритроцитах в 1,6 раз, а в плазмі – в 1,8 раз (еритроцити - ДК 481,116,1 мкмоль/гHb, МДА 299,49,1 нмоль/гHb; плазма – ДК 245,711,2 ммоль/л, МДА 24,51,67 мкмоль/л). Серед хворих І групі на цей час показники повністю приходили до рівню контролю (еритроцити - ДК 292,310,1 мкмоль/гHb, МДА 230,25,6 нмоль/гHb; плазма – ДК 158,15,9 ммоль/л, МДА 13,10,4 мкмоль/л). Отримані дані свідчать, що при появі мозкової судинної катастрофи швидке та минаюче підвищення активності ПОЛ найбільш вірогідно спрямовано на негайний лізис загиблих клітин із відокремленням зони некрозу, що запобігає подальшому патологічному функціонально-нейромедіаторному впливу на інтактні тканини із фокуса альтерації мозку. Одержані результати дозволили оцінити активність ПОЛ у хворих І групи як захисно-пристосувальну реакцію. Однак, подальше зростання ліпідної пероксидації свідчить про декомпенсацію рівноваги про- та антиоксидантних систем зі зниженням антиоксидантного захисту, що переводить цю реакцію із розряду компенсаторно-пристосувальних до патологічних. Зниження активності ПОЛ у померлих можна визначити, як зрив пероксидантної системи, можливо завдяки наявності глибоких мембранодеструктивних процесів.

Нами був встановлений зв'язок окремих показників ліпідної пероксидації зі змінами абсолютної кількості поліморфноядерних лейкоцитів. Так, у хворих зі сприятливим перебігом захворювання (група І) знайдена достовірна (Р0,05) залежність між змінами у кількості сегментоядерних нейтрофілів та концентрацією МДА. Також нами виявлена пропорційна залежність між показниками паличкоядерних нейтрофілів та ДК у цих хворих. Значення коефіцієнтів кореляції склало 0,74 і 0,81 відповідно, що вказує на присутність достовірного кореляційного зв'язку між збільшенням кількості нейтрофілів та підвищенням активності ПОЛ у хворих зі сприятливим виходом. Підвищення кількості нейтрофілів, що спостерігалося протягом всього періоду дослідження, підтверджує важливу роль цих клітин у формуванні осередку ураження. Аналізуючи вищевикладене, можна висловити припущення, що при ПНІГ нейтрофільні лейкоцити (макрофаги) виконують не тільки фагоцитуючу функцію, але й є важливим зв'язуючим ланцюжком у системних взаємодіях, своєрідним регулятором нейроімунних взаємовідносин. Виявлені кореляції свідчать про високий рівень активності систем неспецифічної резистентності організму під час крововиливу у мозок із формуванням у зоні геморагії місцевої реакції по типу загальнозапальної зі швидким відокремленням пошкодженої області і зменшенням подальшого розповсюдження нейрональної загибелі. Саме тому, встановлення рівню адаптивної зміни активності ПОЛ може використовуватися у якості одного з критеріїв оцінки прогнозу захворювання, а також підгрунтям для розробки нових методів патогенетичної медикаментозної корекції при ГІ.

Аналіз ліпідограми служив діагностичним критерієм первинно атеросклеротичного ураження судин мозку у етіології ГІ. Крім того, на підставі отриманих даних можна було судити про рівень антиатеросклеротичного захисту організму. Так, у хворих з несприятливими виходами захворювання (групи ІІ і ІІІ) відмічалося максимальне серед усього контингенту обстежених достовірне (Р0,05) підвищення рівню атерогених ліпідних фракцій в 2,2 рази у порівнянні з контролем: ХН 5,3±0,39 і 6,4±0,63 ммоль/л, ?-ЛП 91,3±6,4 і 90,7±12,5 од., ТГ 2,57±0,3 і 1,3±0,3 ммоль/л, ХНЛПНЩ 4±0,42 і 5,2±0,6 ммоль/л, ХНЛПДНЩ 1,17±0,14 і 0,6±0,15 мг/л відповідно до кожної групи. Приведені дані свідчать про те, що найбільші зміни були серед померлих хворих, що вказує на тяжке та глибоке атеросклеротичне ураження. У хворих І групи також відмічалось незначне підвищення показників в 1,1 рази у порівнянні з контролем (ХН 4,8±0,36 ммоль/л, ?-ЛП 44,9±3,89 од., ТГ 1,17±0,19 ммоль/л, ХНЛПНЩ 3,87±0,37 ммоль/л, ХНЛПДНЩ 0,53 ±0,09 мг/л). Щодо ЛПВЩ, то тут помічалася зворотна картина: серед хворих І групи ця фракція мала тенденцію до підвищення протягом захворювання (0,69±0,11; 1,69±0,23; 1,01±1,14 ммоль/л відповідно на 1-3, 5-7 та 20-21 добу), тоді як в ІІ групі підвищення було незначним (0,78±0,09; 0,88±0,41; 0,9±0,1 ммоль/л відповідно на 1-3, 5-7 та 20-21 добу), а в ІІІ групі навіть спостерігалась тенденція до зниження (0,93±0,19; 0,68±0,1; 0,58±0,08 ммоль/л відповідно на 1-3, 5-7 та 20-21 добу). Виявлене підвищення антиатерогенних ліпідних фракцій (?-ХН) свідчить про участь цих речовин у компенсації порушень та запобіганні подальшого атеросклеротичного ураження. Поява грубої дисліпідемії атерогенної спрямованості є фактором несприятливого перебігу захворювання.

Таким чином, проведене комплексне порівняльне динамічне клініко-нейровізуалізаційне та клініко-біохімічне дослідження хворих на ГІ дозволило встановити варіанти перебігу захворювання, виявити випадки зі швидкою резорбцією крові та значним відновленням виниклого неврологічного дефіциту, поширити уяви щодо основних патогенетичних напрямків розвитку ГІ, розробити критерії прогнозування виходів захворювання та рекомендувати шляхи вдосконалення існуючих схем лікування.

Висновки

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення та запропоновані нові шляхи практичного рішення наукової задачі: на підставі динамічного клінічного, біохімічного та нейровізуалізаційного дослідження були визначені чинники неоднакової динаміки перебігу та структурних змін у хворих на ГІ. Розроблені критерії патоморфогенезу та прогностичні критерії сприятливого перебігу ГІ. На підставі отриманих даних запропоновані напрямки оптимізації лікувальної тактики при ГІ.

2. ГІ характеризується різними варіантами клінічного перебігу. У 11,7% обстежених хворих спостерігався швидкий регредієнтний перебіг з повним відновленням порушених неврологічних функцій, з них у 20% відновлення зареєстроване у термін до 2 тижнів, у 53,3% - у термін до 3 тижнів, а у 26,7% - у термін більше 3 тижнів. Достовірна (Р0,05) перевага повторних геморагічних епізодів у родинах пробандів І групи свідчить про наявність механізмів сенсибілізації організму до крововиливу з розвитком готовності усіх систем гомеостазу до утилізації продуктів гемолітичних реакцій.

3. При проведенні динамічного нейровізуалізаційного дослідження позитивну динаміку структурних змін було виявлено у 36,7% випадків, з них у 31,9% хворих визначалася тотальна репарація фокальних змін. У 9,4% випадків спостерігалася клініко-комп'ютерно томографічна дисоціація: при відсутності структурного дефекту виявлявся осередковий неврологічний дефіцит.

4. Дослідження стану системи РАСК виявило гемостазіопатії у рамках трьох типів: збалансована гіперкоагуляція гострого періоду, яка змінюється еукоагуляційним становищем на 20-21 добу хвороби (97,9% хворих І групи); зростаюча гіперкоагуляція без тенденції до нормалізації показників (86,2% хворих ІІ групи и 90,6% - ІІІ групи); зрив гемостатичних реакцій з подальшою декомпенсацією гемостазу та розвитком ДВЗ-синдрому (9,4% хворих ІІІ групи).

5. Виявлення зростаючого пікоподібного підвищення концентрації некон'югованого білірубіну в крові у 76,6% хворих зі сприятливим виходом захворювання свідчить про високу активність систем елімінації та детоксикації продуктів гемолізу, що вимагає подальшого уточнення цих механізмів з розробкою методів їх медикаментозного потенціювання.

6. Активація ПОЛ у перші доби ГІ помічалася у 68,8% хворих, що були обстежені, і була максимально представлена серед хворих І групи (76,6%). У залежності від перебігу захворювання динаміка даного процесу мала неоднаковий характер. У 93,6% хворих І групи спостерігалося подальше підвищення активності ПОЛ на 7-9 добу з нормалізацією показників на 20-21 добу. У хворих з несприятливим перебігом ГІ (86,2% ІІ групи і 90,6% ІІІ групи) помічалося подальше активування ПОЛ без тенденції до зниження. Накопичуючись у зоні крововиливу, продукти ПОЛ здійснюють захисну функцію, однак, при надмірному накопиченні продукти ліпідної пероксидації виявляють свій цитотоксичний ефект, що сприяє посиленню метаболічних порушень.

7. Виявлена дісліпідемія з перевагою атерогених фракцій у 86,2% хворих ІІ групи та 91,3% хворих ІІІ групи на тлі зниження показників ?-холестерину є ознакою значного атеросклеротичного ураження