МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО

НЕФФА Марина Юріївна

УДК 618.11-006.6-089.163-085.28.615.032.381

КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЯЄЧНИКІВ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ

ПЕРЕДОПЕРАЦІЙНОЇ ВНУТРІШНЬООЧЕРЕВИННОЇ ХІМІОТЕРАПІЇ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ВІННИК Юрій Олексійович, Харківська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри онкохірургії та онкогінекології

Офіційні опоненти:

1.Доктор медичних наук, професор Воробйова Люся Іванівна, Інститут онкології АМН України, завідуюча науково-дослідним відділом онкогінекології.

2.Доктор медичних наук Семикоз Наталія Григоріївна, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, доцент кафедри онкології, променевих методів діагностики і лікування.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра онкології, Міністерство охорони здоров’я України, м. Київ.

Захист відбудеться “_17_” _жовтня__2001р. об 11_годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М.Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий “_17__” __вересня____ 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради І.І.Солдак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з найголовніших невирішених задач сучасної онкогінекології продовжує залишатися адекватне лікування злоякісних новоутворень яєчників, проте інтерес до цієї проблеми вітчизняних та зарубіжних дослідників не послабляється на протязі декількох десятиліть. Як і раніше, у 70-90% хворих виявляються III-IY стадії захворювання, а 5-річне виживання не перевищує 30 %.

Провідним у комбінованому і комплексному лікуванні раку яєчників (РЯ) був і залишається хірургічний метод. У сучасних умовах оперативне втручання вважається стандартною процедурою, яка здійснюється на 1 етапі лікування злоякісних новоутворень яєчників. Дискусійною залишається проблема оптимальної тактики при IIIC-IY стадіях захворювання, коли методом вибору на 1 етапі лікування є медикаментозна терапія.

Аналіз публікацій свідчить про зростаючий інтерес в усьому світі до використання “агресивної” хірургії, як максимально можливої циторедукції при РЯ III-IY ст. Роль хіміотерапії (ХТ), одного з найважливіших компонентів комбінованого лікування РЯ, сьогодні не викликає сумнівів. Накопичений у світі клінічний досвід продемонстрував високу ефективність препаратів платини і таксанів у якості ХТ I та II лінії.

Але на протязі останніх 3 років усе частіше зустрічаються повідомлення про значну кількість випадків прогресування РЯ на тлі медикаментозної терапії, що диктує необхідність пошуків нових підходів до лікування таких хворих.

Клінічний ефект від проведеної ХТ може бути досягнутий тільки при використанні оптимальних доз препаратів, які мають дуже виражену токсичну дію і викликають серйозні ускладнення, особливо з боку інтенсивно проліферуючих органів. Досить часто виникнення цих ускладнень призводить до порушення режимів проведення ХТ, а іноді і до припинення подальшого лікування. Реальні шляхи вирішення цієї проблеми до останнього часу є предметом дискусій, як у застосуванні різних методик регіонарного введення хіміопрепаратів, так і у використанні нетрадиційних режимів їх введення.

З 1978 р. у Національному інституті раку США розпочалося використання внутрішньоочеревинного введення цитостатиків з метою посилення їх впливу на пухлину і одночасного зниження побічної дії на організм пухлиноносія. У літературі є повідомлення, які вказують на збільшення показника 5-річного виживання хворих на РЯ при застосуванні внутрішньоочеревинної ХТ (ВОХТ), а також на успішне ії використання при рецидивах захворювання. Враховуючи те, що при внутрішньоочеревинному введенні локальна концентрація цитостатиків перевищує в 10-1000 разів аналогічний показник при їх системному використанні, ведуться дослідження з метою оцінки ефективності проведення інтраопераційної ВОХТ. Експериментальним методом доказано, що максимальна концентрація цитостатиків у пухлині при ВОХТ утворюється на глибині 1-2 мм. Це дозволяє зробити припущення про зниження ризику розсіювання пухлинних клітин під час проведення оперативного втручання. Поряд з внутрішньоочеревинним введенням хіміопрепаратів під час операції на сьогодні вивчаються можливості та ефективність використання передопераційної ВОХТ у хворих на поширений РЯ, проводиться пошук оптимальних режимів її проведення.

Оскільки пухлинний процес, а також спеціальне лікування викликають певні зрушення у системах забезпечення гомеостазу, що, у свою чергу, приводить до вираженого зниження резистентності організму пухлиноносія ?Кавецький Р.Є., 1973; Гаркаві Л.Х., 1998???вивчення динаміки гормонального та імунного статусу хворих на РЯ у процесі використання різноманітних варіантів комбінованого лікування дозволяє оцінити характер і ступінь їх впливу на механізми регуляції адаптаційних реакцій організму. Зниження впливу спеціального лікування на діяльність систем, що приймають участь у підтримці гомеостазу, шляхом пошуку та використання нових методик і засобів його проведення, приводить до підвищення ефективності протипухлинної терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконані у відповідності до плану науково-дослідницької роботи кафедри онкохірургії та онкогінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти “Комбіноване та комплексне лікування хворих на рак шлунково-кишкового тракту” № держреєстрації – 0198U002285. Автор брала безпосередню участь у розробці та впровадженні способу комбінованого лікування хворих на рак яєчників з використанням передопераційної ВОХТ.

Мета дослідження. Підвищення ефективності комбінованого лікування раку яєчників шляхом розширення показань до використання передопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії.

Задачі дослідження.

1.Оцінити ефективність комбінованого лікування хворих на рак яєчників, що проведено з використанням внутрішньоочеревинної хіміотерапії.

2.Вивчити безпосередні і віддалені результати різних варіантів комбінованого лікування хворих на рак яєчників.

3.Дослідити особливості зміни гормонального статусу хворих на рак яєчників при проведенні комбінованого лікування з використанням різних варіантів перед- і післяопераційної хіміотерапії.

4.Вивчити вплив комбінованого метода лікування з використанням внутрішньоочеревинної та системної хіміотерапії на імунний статус хворих на рак яєчників.

5.Розробити спосіб комбінованого лікування раку яєчників з використанням перед- і післяопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії, який дозволяє підвищити ефективність лікування цієї категорії хворих.

Об’єкт дослідження – хворі на рак яєчників III-IY стадії захворювання в процесі комбінованого лікування.

Предмет дослідження – гормональний та імунний статус, а також безпосередні та віддалені результати лікування в залежності від варіантів проведення перед- та післяопераційної хіміотерапії.

Методи дослідження – клінічне обстеження, цитологічна верифікація діагнозу, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини і малого таза, визначення рівня СА-125. ВОХТ проводилась за схемою СР за допомогою катетера, який введено у черевну порожнину за Сельдінгером. Вивчення і оцінка впливу комбінованого лікування з використанням різних варіантів перед- і післяопераційної ХТ на регуляцію загальної адаптаційної реакції організму пухлиноносія здійснювалися за допомогою дослідження і порівняльного аналізу динаміки показників гормонального та імунного статусу хворих на РЯ. Результати лікування оцінювалися згідно критеріїв ВООЗ з урахуванням тривалості ремісії і медіани виживання, а також за допомогою інтервального методу побудови таблиць дожиття.

Наукова новизна одержаних результатів.

1.Використання перед- і післяопераційної ВОХТ дозволяє підвищити ефективність комбінованого лікування хворих на поширений РЯ.

2.При вивченні токсичного впливу на організм хворих на РЯ, а також аналізі спектра післяопераційних ускладнень і об’ємів проведених оперативних втручань не встановлено негативного впливу передопераційної ВОХТ на хірургічний етап комбінованого лікування.

3.Визначені особливості динаміки показників сироваткових концентрацій Т3, Т4, ТТГ, кортизолу, пролактину та інсуліну при використанні передопераційної ВОХТ.

4.Досліджено особливості змін імунного статусу при проведенні комбінованого лікування із застосуванням передопераційної ВОХТ у хворих на РЯ, зокрема природних кілерних клітин і Т-лімфоцитів кілерів / супресорів.

5.Уперше проведено дослідження гормонального та імунного статусу хворих на РЯ під час проведення ад’ювантної ХТ, яке довело, що при використанні ВОХТ знижується стресорний вплив на організм пухлиноносія у порівнянні з проведенням системної ХТ (СХТ).

Практичне значення одержаних результатів.

1.Запропонований режим проведення ВОХТ збільшує тривалість ремісії на 11,7 міс. і медіану виживання на 14,9 міс. у порівнянні з використанням у комбінованому лікування РЯ СХТ.

2.Зниження токсичного впливу на організм хворих, відсутність додаткових техничних ускладнень під час виконання оперативних втручань дає змогу застосовувати внутрішньоочеревинне введення цисплатину безпосередньо перед проведенням хірургічного етапу комбінованого лікування.

3.Проведення ВОХТ за 48 годин до оперативного втручання викликає менш виражені порушення гормональної регуляції загальної адаптаційної реакції у порівнянні з використанням передопераційної СХТ, що дозволяє знизити стресорний вплив комбінованого лікцування на організм хворих на РЯ.

4.Дослідження імунного статусу дозволяє диференціювати ступінь стресорного впливу використаних методів лікування, що має важливе прогностичне значення. ВОХТ сприяє більш вираженій нормалізації основних показників імунограми хворих на РЯ.

5.Розширення показань до застосування перед- і післяопераційної ВОХТ поліпшує безпосередні і не погіршує віддалені результати комбінованого лікування хворих на поширений РЯ.

Впровадження в практику здійснювали в Харківському обласному клінічному онкологічному диспансері, Сумському обласному онкологічному диспансері, Харківській обласній клінічній лікарні, що підтверджується актами впровадження від 29.03.01 р., 02.04.01 р., 09.04.01 р.

Особистий внесок здобувача. Спільно зі співробітниками гінекологічного і діагностичного відділень Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру автор особисто приймала участь у клінічному дослідженні і оперативному лікуванні 132

хворих на РЯ в період з 1996 р. до 1999 р.. Опрацьовано і впроваджено до клінічної практики метод передопераційної ВОХТ. Самостійно обробила весь матеріал, вивчила та проаналізувала безпосередні та віддалені результати лікування. При написанні дисертації не використані ідеї та розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи представлені на Міжнародній науково – практичній конференції хірургів “Актуальні питання госпітальної хірургії”, присвяченій 50-ти річчю кафедри госпітальної хірургії УжГУ (м. Ужгород, 1999), IY науково – практичній конференції “Актуальні питання клінічної імунології та алергології” (м. Київ, 1999), II з’їзді онкологів країн СНД “Онкологія 2000” (м. Київ, 2000), засіданні Харківського обласного товариства онкологів (м. Харків, 2000).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у чотирьох статях наукових журналів, у трьох тезах конференцій, у одному винаході (деклараційний патент на винахід).

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, п’яти розділів, висновків, списку використаних літературних джерел. Повний обсяг дисертації складає 174 сторінки, з них 32 таблиці на 20 сторінках. Список літературних джерел, що містить 302 найменування вітчизняних та іноземних авторів, викладено на 28 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи дослідження. У процесі виконання роботи обстежено 132 хворі на поширений РЯ, які одержали комбіноване лікування у гінекологічному та діагностичному відділеннях Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру за період з 1996 року до 1999 року.

Визначення концентрації гормонів і дослідження імунологічних показників виконано у лабораторії радіонуклідної діагностики та імунологічній лабораторії Харківської обласної клінічної лікарні.

З метою поглибленого вивчення динаміки гормонального та імунного стану, а також ефективності, безпосередніх і віддалених результатів проведеного лікування досліджуваних хворих на РЯ було розподілено на 3 групи. 1 групу склали 46 хворих на РЯ, котрим проведено передопераційну СХТ. До 2 групи увійшли 42 хворі на РЯ з проведеною передопераційною ВОХТ. 3 групу (контроль) склали 44 хворі на РЯ, котрим 1 етапом комбінованого лікування було хірургічне втручання. Результати, що одержані при дослідженні гормонального та імунного статусу хворих на РЯ, порівнювалися з показниками контрольної групи, до якої увійшло 10 практично здорових жінок.

Порівняльний аналіз, який проведено з урахуванням таких прогностичних факторів, як вік, розповсюдження пухлинного процесу, гістотип пухлини, супутня патологія, клінічний перебіг захворювання і об’єм проведених оперативних втручань, не виявив достовірних відмінностей у групах, що досліджені.

Більшість хворих надходила до стаціонару з IIIC і IY ст. захворювання (98,5%), у віці від 50 до 59 років (52,3%). У 127 (96,2%) пацієнток виявлено епітеліальні пухлини яєчників, серед яких частіше (66,0%) зустрічалась серозна цистоаденокарцинома. Асцитна форма захворювання мала місце у більшості випадків (72,7%). 95 (72,0%) хворим на РЯ виконано надпіхвову ампутацію матки з придатками і екстирпацію сальнику і 30 пацієнткам (22,7%) проведено комбіновані операції.

88 хворим проведено комбіноване лікування з використанням передопераційної СХТ і ВОХТ. До початку спеціального лікування у всіх хворих мала місце цитологічна верифікація діагнозу. СХТ проводилась за схемою СР: цисплатин у разовій дозі 100 мг/м2 і циклофосфамід у разовій дозі 600 мг/м2. Інтервал між курсом ХТ і оперативним втручанням складав 3 тижні. ВОХТ проводилась за тією ж схемою з використанням внутрішньоочеревинного введення цисплатину у разовій дозі 100 мг/м2 у комбінації з внутришньовенним введенням 600 мг/м2 циклофосфаміду. Інтервал між курсом ХТ і операцією складав 48 годин. 132 хворим на РЯ, які увійшли у дослідження, у післяопераційному періоді проведено 6 курсів ХТ за вищезазначеною схемою системним та внутрішньоочеревинним способом введення з інтервалом 3 тижні. Пацієнткам, яким на 1 етапі лікування виконано оперативне втручання, у післяопераційному періоді проводилася СХТ.

Для проведення ВОХТ ліворуч від пупка за Сельдінгером під місцевою анестезією вводився поліхлорвініловий катетер. Препарат розводився у 1 л ізотонічного розчину хлорида натрію і вводився крапельно за допомогою системи для переливання крові зі швидкістю 50 – 80 крапель за хвилину.

Оцінка ефективності застосованого комбінованого лікування проводилася згідно з критеріями ВООЗ і Міжнародного протиракового союзу (UICC) для оцінки ефективністі лікування РЯ. Спостереження за хворими з моменту початку лікування здійснювалося за допомогою оцінки скарг, ректо-піхвового дослідження, ультразвукового дослідження малого тазу та черевної порожнини, а також за допомогою визначення рівня СА-125.

Вивчення, оцінка та порівняльний аналіз стресорного впливу комбінованого лікування з використанням різних варіантів перед- та післяопераційної ХТ проводилося за допомогою дослідження гормонального та імунного статусу хворих на РЯ. Методом радіоімунологічного аналізу проводилося вивчення у сироватці крові концентрацій Т3, Т4, ТТГ, кортизолу, інсуліну та пролактину. Дослідження проводилося до початку спеціального лікування, у день операції, на 1-шу, 4-ту, 10-ту добу післяопераційного періоду, до і після проведення кожного з післяопераційних курсів ХТ. До комплексу імунологічних досліджень входили методи визначення загального імунного статусу I і II рівня. За допомогою моноклональних антитіл досліджувалася кількість Т-лімфоцитів кілерів/супресорів (СД 8) і ПК-клітин (СД 16). Забір матеріалу здійснювався вранці до проведення спеціального лікування, на день операції, на 10-ту добу післяопераційного періоду, до і після проведення кожного з післяопераційних курсів ХТ.

Одержаний матеріал опрацьовано на ПЕОМ IBM Pentium 233 за допомогою пакету статистичних програм.

Результати дослідження та їх обговорення. Одержані дані свідчать про те, що побічні ефекти ХТ, що проведена двома способами введення у різних режимах, мають різний ступінь вираженості. Як перед-, так і післяопераційна ВОХТ легше переноситься хворими, при її використанні не встановлено розвитку ускладнень III-IY ступеня токсичності згідно з критеріями ВООЗ. Проведення СХТ учинило більш виражену дію на функцію нирок, шлунково-кишковий тракт та гемопоез, ніж ВОХТ. Порівняльний аналіз одержаних даних показав, що, наприклад, нудота та блювання, як найчастіші побічні ефекти введення цисплатину, при СХТ у 80,3% хворих відмічені III-IY ст. токсичності, а при використанні ВОХТ у більшості хворих на РЯ (63,4%) реєструється Iст. токсичності за критеріями ВООЗ. Проведення ВОХТ не спричинило вираженої дії на гемопоез. У 95,2% хворих зниження загальної кількості лейкоцитів відповідало 0 ст. токсичності.

Враховуючи нефротоксичність цисплатину, проаналізовано порушення функції нирок у групах хворих на РЯ, які досліджено. Протеінурію відповідно I та II ступеню токсичності відмічено в основному у хворих, які одержували СХТ. Рівень креатиніну після проведення ВОХТ відповідав 0 ст. токсичності у всіх хворих. Токсичність I ст. відмічено тільки після проведення СХТ у 15,2% випадків. При ВОХТ у 3 хворих зареєстровано біль у животі, причиною якого, на нашу думку, є механічне подражнення очеревини. При системному введенні аналогічних побічних явищ не встановлено.

Ускладнення, які розвинулися внаслідок проведення ХТ, були прогнозовані і успішно куповані загальновідомими засобами супровідної терапії. Біль, який відмічався при ВОХТ, куповано зниженням швидкості введення препарату. У жодної хворої не виникло потреби у припиненні курсу ХТ, зниженні дози препарату і перенесенні термінів виконання оперативного втручання.

Застосування передопераційної ВОХТ не призвело до негативного впливу на хірургічний етап комбінованого лікування хворих на РЯ. Додаткових технічних особливостей під час проведення оперативних втручань після застосування ВОХТ не встановлено. Частота і характер післяопераційних ускладнень, а також післяопераційна летальність достовірно не відрізнялись від аналогічних показників у групах хворих з СХТ.

При аналізі спектра післяопераційних ускладнень встановлено, що найчастіше у післяопераційному періоді відмічалися флебіти нижніх кінцевок (51,5%) і цистіти (31,8%). Післяопераційна летальність у досліджуваних групах склала 0%. Кількість комбінованих операцій після проведення передопераційної ВОХТ достовірно не відрізняється від відповідних показників у групі хворих на РЯ з передопераційною СХТ: 23,5 % і 23,9 % відповідно (p>0,05).

Розширення показань до проведення комбінованих оперативних втручань при поширеному РЯ дозволяє підвищити ефективність наступних курсів медикаментозної терапії за рахунок максимального зменшення обсягу залишкових пухлин. Вивчення матеріалів архіву за період 1992 – 1999 рр. виявило збільшення кількості проведених комбінованих операцій за період 1996-1999 рр. у порівнянні з періодом 1992-1995 рр. (5,0 % від загальної кількості операцій і 20,6 % відповідно). При цьому післяопераційна летальність достовірно не змінилась: 1,8 % і 1,5 % відповідно. Порівняльний аналіз обсягу проведених комбінованих втручань показав, що з 1996 року розширено спектр органів, які резектуються додатково. При вилученні пухлини яєчників почали виконувати резекцію сигмовидної кишки і сечового міхура; у 10 разів збільшилась кількість проведених резекцій сигмовидної кишки за Гартманом і у 5 разів апендектомій.

Таблиця 1

Показники ефективності комбінованого лікування хворих на РЯ

Ефект | 1 група n=46 | 2 група n=42 | 3 група n=44

Повна клін.ремісія | 70,92,0 % | 76,22,7 % | 70,51,9 %

Част.клін.ремісія | 10,90,3 % | 9,61,0 % | 11,10,9 %

Стабілізація | 8,70,8 % | 7,10,3 % | 7,80,1 %

Прогресування | 9,51,1 % | 7,10,3 % | 10,61,1 %

Тривалість ремісії | 14,10,4 міс. | 25,80,9 міс. | 15,10,9 міс.

Медіана виживання | 34,33,8 міс. | 49,24,3 міс. | 38,99,1 міс.

Подальше вивчення результатів лікування хворих на РЯ та їх порівняльна оцінка свідчить про те, що використання перед- і післяопераційної ВОХТ підвищує ефективність комбінованого лікування. Застосування ВОХТ збільшує тривалість ремісії на 11,7 міс. у порівнянні з використанням перед- і післяопераційної СХТ і на 10,7 міс. у порівнянні з групою хворих, яким до операції ХТ не проводилась (p<0,05). Медіана виживання у групі хворих з ВОХТ (49,2 міс.) є достовірно вищою у порівнянні з медіаною виживання у хворих з передопераційною СХТ (34,3 міс.) і у хворих, яким на 1 етапі лікування здійснено оперативне втручання (38,3 міс.).

Порівняльний аналіз віддалених результатів комбінованого лікування встановив збільшення 3-річного виживання хворих з проведеною ВОХТ: 1 група – 46,8 міс.; 2 група – 61,8 міс.; 3 група – 52,7 міс. (p<0,05). Поряд з цим достовірних відмінностей прогнозованого 5-річного виживання при різних варіантах комбінованого лікування у цьому дослідженні не встановлено: 1 група – 22,3 міс.; 2 група – 28,9 міс.; 3 група – 28,8 міс.

Таблиця 2

Показники тривалості виживання хворих на РЯ (%)

Групи хворих | 1 рік | 3 роки | 5 років

1 n=46 | 91,24,4 | 46,87,9 | 22,37,1

2 n=42 | 100 | 61,88,1 | 28,98,1

3 n=44 | 95,43,2 | 52,78,9 | 28,810,4

Таким чином, запропонований метод передопераційної ВОХТ з використанням внутрішньоочеревинного введення цисплатину в комбінації з внутрішньовенним введенням циклофосфаміду і проведення відповідних курсів ХТ у післяопераційному періоді приводить до підвищення ефективності комбінованого лікування хворих на поширений РЯ.

Оцінка ступеня стресорного впливу комбінованого лікування з використанням різних варіантів ХТ проведена шляхом дослідження і порівняльного аналізу особливостей змін гормонального та імунного статусу хворих на РЯ, які зареєстровано під час дії цих видів терапії.

Виявлені закономірності змін гормонального статусу хворих на РЯ у процесі спеціального лікування відповідають порушенням гормональної регуляції загальної адаптаційної реакції у онкохворих при проведенні протипухлинної терапії.

У процесі досліждення гормонального статусу хворих на РЯ виявлено загальні закономірності змін концентрації кортизолу, пролактину та інсуліну при проведенні різних варіантів передопераційної ХТ. Використання як ВОХТ, так і СХТ приводить до збільшення сироваткового вмісту кортизолу, пролактину і зниження рівня інсуліну у хворих на РЯ. Але при порівняльному аналізі концентрації кортизолу після проведення ХТ встановлено, що СХТ володіє більш вираженим стресорним впливом (рівень гормону підвищується у 1,7 раза), ніж ВОХТ (у 1,2 раза). При дослідженні у день операції відзначено нормалізацію вмісту тиреоїдних гормонів після проведення СХТ. Вплив ВОХТ на показники вмісту гормонів щитовидної залози, що визначаються у день проведення оперативного втручання, є характерним для гострого стресу, яким є у даному випадку тривалий вплив введених цитостатиків на організм хворих: рівень Т3 знижується в середньому в 1,2 раза і відповідно підвищуються концентрації Т4 і ТТГ.

Після проведення оперативного втручання виявлено загальні закономірності у змінах гормонального статусу всіх досліджених хворих: у ранньому післяопераційному періоді (1 – 4 доба) відзначено зниження концентрації Т3, підвищення вмісту Т4, ТТГ, кортизолу, інсуліну та пролактину. На 10-ту добу післяопераційного періоду наближуються до передопераційних значень показники рівней Т3, Т4, кортизолу та інсуліну; залишається підвищеною концентрація ТТГ і пролактину. Проте, при збереженні загальної закономірності змін гормонального статусу у хворих на РЯ у післяопераційному періоді, встановлено достовірні відмінності показників кількісного вмісту деяких гормонів на 1 - 4-ту добу після операції: рівень кортизолу у 1,3 раза, інсуліну у 1,4 раза є вищим у хворих, яким до операції ХТ не проводилась у порівнянні з хворими з передопераційною ХТ.

Проведення післяопераційних курсів медикаментозної терапії з використанням ВОХТ сприяє менш вираженому впливу на гормональний статус хворих на РЯ, ніж проведення СХТ. Після закінчення комбінованого лікування з ВОХТ спостерігається нормалізація показників вмісту гормонів щитовидної залози, тоді як у групах хворих з післяопераційною СХТ залишається дефіцит Т3. У хворих з ВОХТ рівні кортизолу і пролактину є нижчими, ніж у хворих з післяопераційною СХТ.

Одержані результати свідчать про те, що комбіноване лікування з використанням перед- і післяопераційної ВОХТ призводить до менш виражених у порівнянні з СХТ порушень у гормональній регуляції процесів адаптації і відповідно зменшує стресорний вплив ХТ на організм хворих на РЯ.

Порушення гормональної регуляції гомеостазу, що розвиваються у хворих на РЯ на тлі проведення спеціального лікування, нерозривно зв’язані зі змінами у інших системах, які приймають участь у адаптаційних реакціях організму, зокрема у імунній системі.

Вивчено зміни у імунному статусі хворих на РЯ, які розвиваються під впливом проведеної у різні терміни перед оперативним втручанням СХТ і ВОХТ. Одержані дані вказують на загальні закономірності у змінах показників імунограми пацієнток поза залежністю від виду використаної передопераційної ХТ, які є характерними для імунної реакції організму у відповідь на дію стресорного агента. Після проведення передопераційної ХТ виявлено зниження загальної кількості лімфоцитів, як відносної, так і абсолютної. Зміни, які відбуваються у клітинній ланці імунної системи, характеризуються підвищенням вмісту СД8. Під впливом проведеного лікування підвищується вміст у сироватці крові імуноглобулінів класу А, М і G і, особливо, Ig A.

Разом з тим, у ході дослідження встановлені різноспрямовані зміни активності ПК-клітин у залежності від виду і термінів проведення передопераційної ХТ. При СХТ не відмічено зміни кількісного значення показника СД16, тоді як після застосування ВОХТ вміст СД16 у сироватці крові зменшився у 1,6 раза. Зниження активності природних кілерів, які відіграють вельми значну роль у протипухлинному захисті організму, після впровадження ВОХТ згідно нашої точки зору доказує більш виборчий вплив на пухлину цитостатиків при внутрішньоочеревинному введенні у порівнянні з системним.

Порівняльний аналіз результатів дослідження імунологічних показників, одержаних у день здійснення операції після застосування різних варіантів передопераційної ХТ, свідчить про те, що СХТ приводить до більш глибоких порушень в цілому у імунному статусі хворих на РЯ, ніж ВОХТ. Підставою для такого заключення стала та обставина, що у ході дослідження не виявлено позитивних змін показників імунограми за проміжок часу, який минув між курсом СХТ і оперативним втручанням.

З метою вивчення впливу комбінованого лікавання з використанням різних варіантів передопераційної ХТ на динаміку показників імунограми, а також порівняльної оцінки стресорного впливу на імунну систему хворих на РЯ медикаментозної терапії, хірургічного втручання і комбінованого лікування, проведено визначення імунних показників на 10 добу післяопераційного періоду. Після проведення як комбінованого лікування, так і його хірургічного етапу відмічено процес нормалізації показників клітинної і гуморальної ланок, що відбивається у збільшенні кількості Т-лімфоцитів, зниженні вмісту О–клітин. Відновлення балансу в імунорегуляторній ланці клітинного імунітету характеризується наближенням до значення показників групи здорових жінок вмісту Т–хелперів, Т–супресорів і активних Т – лімфоцитів у групах хворих на РЯ. При цьому ряд показників імунограми продовжує відрізнятися від нормальних значень: виражена стійка лімфоцитопенія, підвищено вміст імуноглобулінів класу А, М і G.

Наявність стійкої лімфоцитопенії у всіх хворих на РЯ досліджених груп відбиває загальну закономірність змін імунної системи у процесі адаптації організму до дії стресорних агентів, якими є у нашому випадку медикаментозний та хірургічний вплив. Порівняльний аналіз динаміки показника загальної кількості лімфоцитів при проведенні різних варіантів комбінованого лікування встановив, що тільки після застосування ВОХТ, на 10-ту добу післяопераційного періоду виявлено підвищення його кількісних значень. У хворих з передопераційною СХТ та в групі хворих, яким ХТ до операції не проводилась, динаміки цього показника не відмічено при дослідженні на 10-ту добу після операції.

Загальна кількість лімфоцитів продовжує зростати на протязі всіх післяопераційних курсів ВОХТ. При проведенні у післяопераційному періоді СХТ у групах хворих на РЯ з передопераційною ХТ і без неї динаміки кількісних змін цього показника не встановлено. Зміни кількісних значень показника вмісту СД8 при проведенні різних варіантів післяопераційної ХТ не відмічено. Активність ПК – клітин знижується на протязі проведення курсів ВОХТ після операції. У хворих з СХТ після проведення 1 післяопераційного курсу ХТ вміст СД16 підвищується і залишається без змін за весь період спостереження. За час проведення післяопераційних курсів ВОХТ виявлено позитивну динаміку основних показників імунограми. При проведенні СХТ процес нормалізації показників імунного статусу хворих на РЯ є менше вираженим

Таким чином, дослідження особливостей змін гормонального і імунного статусу хворих на РЯ під час проведення комбінованого лікування з використанням перед- і післяопераційної ВОХТ і СХТ в різних режимах введення встановило, що ступінь стресорного впливу ВОХТ нижчий ніж СХТ.

ВИСНОВКИ

1.Запропонований режим проведення внутрішньоочеревинної хіміотерапії дозволив підвищити ефективність комбінованого лікування раку яєчників, збільшуючи тривалість безрецидивного періоду на 11,7 міс. і медіану виживання на 14,9 міс. у порівнянні з використанням у комбінованому лікуванні хворих на рак яєчників системної хіміотерапії (p < 0,05).

2.Частота і ступінь вираженості побічних явищ при проведенні внутрішньоочеревинної хіміотерапії є нижчою у порівнянні із застосуванням системної хіміотерапії. У всіх досліджених хворих на рак яєчників з проведеною внутрішньоочеревинною хіміотерапією встановлено I – II ступінь токсичності згідно критеріїв ВООЗ, тоді як у 70,9 % хворих з системною хіміотерапією зареєстровано III – IY ступінь вираженості побічних явищ.

3.Застосування передопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії не вчиняє негативного впливу на хірургічний етап комбінованого лікування. Додаткові технічні особливості під час виконання оперативних втручань після її проведення не встановлені; частота і характер післяопераційних ускладнень, а також післяопераційна летальність є порівняними з відповідними показниками у хворих на рак яєчників з передопераційною системною хіміотерапією.

4.Розширено показання до виконання комбінованих операцій у хворих на рак яєчників після проведення передопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії.

5.Використання внутрішньоочеревинної хіміотерапії виявляє менш виражену дію на гормональну регуляцію загальної адаптаційної реакції організму хворих на рак яєчників у порівнянні з системною хіміотерапією, що підтверджується відсутністю дефіціту Т3, незначним підвищенням концентрації Т4, ТТГ, кортизолу і пролактину у процесі проведення лікування.

6.Застосування внутрішньоочеревинної хіміотерапії знижує стресорний вплив комбінованого лікування на імунну систему хворих на рак яєчників. Збільшення загальної кількості лімфоцитів встановлено тільки у групі з внутрішньоочеревинною хіміотерапією. При проведенні системної хіміотерапії стійка лімфоцитопенія зберігається на протязі всього періоду лікування.

7.Одержані безпосередні і віддалені результати рекомендовані до практичного використання в умовах онкогінекологічних відділень запропонований спосіб проведення комбінованого лікування раку яєчників з використанням передопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії..

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Гольцев А.Н., Винник Ю.А., Неффа М.Ю. Влияние предоперационной внутрибрюшинной химиотерапии на иммунологический статус больных раком яичников // Експериментальна і клінічна медицина.-1999.- № 4.-С. 94-98.

Автором проведено оцінку результатів дослідження динаміки показників імунного статусу під впливом передопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії.

2.Вінник Ю.О., Неффа М.Ю. Побічні ефекти передопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії у комбінованому лікуванні раку яєчників // Ліки.-2000.- № 5.-С. 56-60.

Автором проаналізовані в порівняльному аспекті побічні явища, які виникають при проведенні різних варіантів хіміотерапії.

3.Винник Ю.А., Неффа М.Ю. Современные тенденции лечения больных раком яичников // Международный медицинский журнал.-2000.- № 3.-С. 82-86.

Автором проведено вивчення та аналіз сучасних напрямків в лікуванні раку яєчників за даними вітчизняної та зарубіжної літератури.

4.Вінник Ю.О., Неффа М.Ю., Георгіянц М.А., Мацькова А.С. Вплив комбінованого лікування із застосуванням передопераційної внутріочеревинної хемотерапії на гормональний статус хворих на рак яєчників // Український радіологічний журнал.-2000.-Т. VIII, № 4.-С. 360-264.

Автором проведено вивчення та оцінку результатів дослідження впливу передопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії на гормональний статус хворих на рак яєчників.

5.Винник Ю.А., Куцый А.С., Неффа М.Ю., Пирогова И.В., Казмирук О.В. Непосредственные результаты комбинированных операций при раке яичников // Актуальні питання госпітальної хірургії: Тез. доп. міжнар. наук.-практ. конф. хирургів, присвяч. 50-річчю кафедри госпітальної хірургії УжДУ.-Ужгород,1999.-С.191-192.

6.Гольцев А.Н., Винник Ю.А., Неффа М.Ю. Динамика иммунного статуса у больных раком яичников при применении предоперационной внутрибрюшинной химиотерапии // Тез. доп. IY наук.-практ. конф. з актуальних питань клінічної імунології та алергології- К., 1999.-С.44-45.

7.Винник Ю.А., Гольцев А.Н., Неффа М.Ю. Влияние комбинированного лечения с применением внутрибрюшинной химиотерапии на иммунный статус больных раком яичников // Тез. докл. II съезда онкологов стран СНГ “Онкология 2000”, Украина, г.Киев, 23-26 мая 2000 г.-К., 2000.- Тез. № 993.

8.Деклараційний патент на винахід по заяві № 98084631, виданий 15.12.2000 р. Бюл. № 7-11 № 0031426А, “Спосіб комбінованого лікування раку яєчників” ( у співавт. з Вінником Ю.О., Калантай А.М.).

Методика впроваджувалась автором.

Неффа М.Ю. Комбіноване лікування раку яєчників із застосуванням передопераційної внутрішньоочеревинної хіміотерапії. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. – Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2001.

Дисертація присвячена проблемі комбінованого лікування поширеного РЯ з використанням за 48 годин до виконання оперативного втручання ВОХТ, яка проводилась за допомогою схеми СР: 100 мг/м2 цисплатину внутрішньоочеревинно в комбінації з 600 мг/м2 циклофосфаміду внутрішньовенно. Встановлено, що запропонований спосіб і режим застосування неоад’ювантної ХТ викликає менш виражені порушення у гормональному і імунному статусі досліджуваних хворих у порівнянні з використанням передопераційної СХТ у традиційному режимі введення. Проведення передопераційної ВОХТ веде до зниження токсичного впливу цитостатиків на організм пухлиноносія, не викликає додаткових ускладнень під час проведення операцій, не збільшує кількість післяопераційних ускладнень і післяопераційну летальність. Спосіб комбінованого лікування РЯ із застосуванням передопераційної ВОХТ дозволяє підвищити його ефективність шляхом збільшення тривалості ремісії на 11,7 міс. і медіани виживання на 14,9 міс.

Ключові слова: рак яєчників, передопераційна внутрішньоочеревинна хіміотерапія, ефективність комбінованого лікування.

Неффа М.Ю. Комбинированное лечение рака яичников с применением предоперационной внутрибрюшинной химиотерапии. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. – Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, 2001.

В ходе выполнения работы обследовано 132 больные РЯ III–IY ст. процесса, которым проведено комбинированное лечение на базе Харьковского областного клинического онкологического диспансера за период 1996 – 1999 гг. Предоперационная СХТ произведена 46 больным за 3 недели до операции. 42 пациенткам проведена ВБХТ за 48 часов до оперативного вмешательства. В работе использовалась схема СР: цисплатин в разовой дозе 100 мг/м2 в комбинации с циклофосфамидом в разовой дозе 600 мг/м2. В послеоперационном периоде всем больным проведено 6 курсов ВБХТ и СХТ с интервалом в 3 недели.

Эффективность комбинированного лечения оценивалась согласно критериям ВОЗ для оценки эффективности лечения РЯ. Анализ непосредственных результатов лечения проводился с помощью изучения частоты и степени выраженности побочных эффектов с использованием шкалы ВОЗ и рекомендаций Национального института рака США для оценки степени токсичности ХТ; частоты и характера послеоперационных осложнений; количества и вида выполненых комбинированных операций. Отдалённые результаты лечения представлены показателями одно-, трёх- и прогнозируемой пятилетней выживаемости. Нарушение регуляции общей адаптационной реакции, а также сравнительная оценка степени выраженности стрессорного воздействия на организм больных РЯ комбинированного лечения с использованием различных вариантов ХТ изучались с помощью исследования гормонального и иммунного статуса пациенток на этапах проведения специального лечения. Анализировались показатели сывороточной концентрации Т3, Т4, ТТГ, кортизола, инсулина и пролактина; общего иммунного статуса I и II уровня, а также количественное содержание СД8 и СД16.

Установлено, что применение пред- и послеоперационной ВБХТ приводит к повышению эффективности лечения больных РЯ, увеличивая длительность безрецидивного периода на 11,7 мес., а медиану выживаемости на 14,9 мес. по сравнению с использованием пред- и послеоперационной СХТ. 3-х летняя выживаемость в группе больных РЯ с ВБХТ достоверно выше по сравнению с соответствующим показателем в группах с СХТ. Частота и степень выраженности побочных эффектов при применении ВБХТ ниже, чем при использовании СХТ. Дополнительные технические особенности при выполнении операций после применения ВБХТ не отмечены. Частота и спектр послеоперационных осложнений, количество и характер произведенных комбинированных операций, а также послеоперационная летальность сравнимы в группах больных РЯ при проведении изучаемых вариантов комбинированного лечения. Предложенный способ применения предоперационной ВБХТ вызывает менее выраженные изменения показателей гормонального и иммунного статуса больных РЯ, что указывает на более низкую степень его стрессорного воздействия на организм опухоленосителя по сравнению с использованием СХТ.

Таким образом, расширение показаний к применению предоперационной ВБХТ позволяет повысить эффективность комбинированного лечения за счёт увеличения длительности ремиссии и медианы выживаемости у больных распространённым РЯ.

Ключевые слова: рак яичников, предоперационная внутрибрюшинная химиотерапия, эффективность комбинированного лечения.

Neffa M. The combined treatment of ovarian cancer with application beforeoperational intraperitoneal chemotherapy.-Manuscript.

The dissertation on getting the scientific degree of the Candidate of medical Sciences. Speciality 14.01.07-oncology. - Donetsk State Medical University named after M. Gorkiy, Donetsk, 2001.

The dissertation is devoted to a problem of the combined treatment wide-spread ovarian cancer with use 48 hours prior to performance of an operative measure intraperitoneal chemotherapy, which was made under the circuit СР: 100 мg\м2 of cisplatinum intraperitoneal in combination with 600 мg\м2 cyclophosfamide is intravenous. Fixed, that the offered way and the regimen of application of chemotherapy causes less expressed infringements of the hormonal and immune status of the researched patients in comparison with use of beforeoperational intravenosus chemotherapy in traditional modes of introduction. The realization of beforeoperational intraperitonial chemotherapy results in downstroke of toxic influence of medicine on an organism of a patient, does not cause additional technical features during realization of