ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Омар Саламін

УДК 618.1-002-076:618.39-021.3

Профілактика і лікування звичного невиношування вагітності у жінок з хронічними інфекційними процесами геніталій

14.01.01– акушерство і гінекологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор Назаренко Лариса Григорівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри медичної генетики та ультразвукової діагностики

Офіційні опоненти: – доктор медичних наук, професор Богдашкін Микола Григорович, Харківський державний медич-ний університет, професор ка-фед-ри аку-шер-ства і гінекології №2; – 

доктор медичних наук, професор Нізова Наталія Миколаївна, Одеський державний медичний універ-ситет, професор кафедри аку-шер-ства та гінекології.

Провідна установа

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ), відділ патології вагітності та пологів.

Захист дисертації відбудеться “10” 01 2002 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 09 ” 11 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, доцент ____________________О.П. Танько

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Невиношування вагітності відноситься до числа найбільш актуальних проблем сучасного акушерства. Частота свавільних абортів і передчасних пологів в усьому світі залишається стабільною, на рівні 10–25% [В.І.Кулаков, 2000]. Недоношеність є основною складовою в показниках перинатальної захворюваності і летальності, служить тлом порушення здоров'я людини в наступні періоди життя, негативно впливає на фізичне і психічне здоров'я родини [В.М.Запорожан та співавт., 1997; T.Henricsen, 1999].

Невиношування традиційно розглядається як мультифакторна патологія, однак значимість та ступінь впливу різних факторів змінюється. В останні роки в зв'язку з прогресивним погіршенням якості здоров'я репродуктивного контингенту, змінами мікробіологічного оточення на тлі наростаючого екологічного неблагополуччя і соціально-економічних проблем спостерігається збільшення внеску інфекційної і імунологічно опосередкованої патології в структуру чинників репродуктивних утрат, зокрема, невиношування [Р.В.Богатирьова, І.А.Жадан, 1995; Н.М.Нізова та співав., 1999; R.F.Lamont, 1999].

Отже, у загальній проблемі невиношування позначаються нові теоретичні і практичні питання, що вимагають рішення.

Особливе клінічне значення придбали латентні інфекційні процеси геніталій (бактеріальний вагіноз, хронічний ендометрит), у розпізнаванні яких нерідко першим (ретроспективним) симптомом є саме повторні спонтанні аборти [І.І.Мавров, 1994; Л.А.Марченко, 1997; S.Hawkes et al., 1999].

Аналіз даних сучасної літератури з метою пошуку методів підвищення ефективності терапії жінок із невиношуванням на тлі інфекційних процесів геніталій показав, що гарантією позитивних результатів може бути проведення ефективного відбудовного лікування і ранньої реабілітації функції плаценти засобами імуномодулючої і метаболічної дії.

Дотепер не відомо, яке місце у веденні вагітності на тлі урогенитальних інфекцій має використання імуномодулючих можливостей препаратів гідроксіетілірованого крохмалю (ГЕК) і метаболічна терапія актовегіном. Вивчення профілактичного аспекту застосування цих засобів у комплексі заходів реабілітації жінок, які перенесли спонтанні аборти, також не здійснено. Отже, дослідження цих питань є доцільним і обгрунтованим потребами сучасного акушерства.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до основного плану НДР Харківської медичної академії післядипломної освіти, вона є фрагментом НДР кафедри перинатології і гінекології ХМАПО “Розробка оптимальних методів ведення вагітності високого ризику інфекційних ускладнень для матері і плоду” (№ держ-реєстрації 0195U020616). Тема має безпосередній зв'язок з медичними аспектами державної програми “Діти України”.

Мета дослідження – зниження частоти невиношування і поліпшення перинатальних наслідків вагітності в жінок з інфекційними процесами геніталій шляхом застосування імуномодулюючої і метаболічної терапії.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

Об'єкт дослідження: плин і результат вагітності, післяабортний період при звичному невиношуванні.

Предмет дослідження: використання препаратів імуномодулюючої і метаболічної дії при невиношуванні вагітності на фоні генітальних інфекційних процесів.

Методи дослідження. Для досягнення мети використані клініко-лабораторні, мікробіологічні, цитологічні, морфологічні, імунологічні, ультразвукові методи дослідження.

Наукова новизна. Представлена робота містить рішення на сучасному методичному і науковому рівні важливої медико-соціальної задачі – з'ясування етіологічної ролі в звичному невиношуванні вагітності латентної інфекції ендометрію, при відсутності в сучасному репродуктивному поколінні характерних рис у представництві мікрофлори.

Вперше показана ефективність використання рефортану та актовегіну в жінок з невиношуванням на фоні інфекційних процесів геніталій в процесі їхньої реабілітації і підготовки до наступної вагітності.

За результатами порівняльного аналізу окремих показників імунної системи в жінок з невиношуванням, при лікуванні їх у післяабортному періоді різними методами, обґрунтована доцільність застосування на додаток до антибактеріальних препаратів засобів метаболічної і імунокоригуючої терапії (актовегін і рефортан).

На підставі зіставлень перебігу і наслідків гестаційного періоду в жінок, що мали інфекційні процеси геніталій, науково обґрунтована позитивна роль метаболічної і імуномодулюючої терапії актовегіном і рефортаном у профілактиці перинатальної патології, ускладнень вагітності і пологів.

Практична значимість отриманих результатів складається в розробці і впровадженні в практику методики лікування жінок з невиношуванням вагітності з застосуванням актовегіна і рефортана. Запропонована методика ведення при інфекційних процесах геніталій гарантує зниження до мінімального рівня фетоплацентарної патології, ускладнень вагітності, пологів, післяпологового періоду.

Досвід, заснований на результатах дисертаційних досліджень, впроваджений у роботу ряду пологодопоміжних установ Харкова і Харківської області, використовується в навчальному і лікувальному процесі кафедр перинатології і гінекології, медичної генетики та ультразвукової діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти (акти впровадження 7.09.00 р., 1.10.00 р., 1.11.00 р., 3.11.00 р.). Подальше використання результатів досліджень можливо в жіночих консультаціях при проведенні реабілітаційних заходів, а також у пологових будинках, акушерських відділеннях лікарень, перинатальних центрах.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто чи при його особистій участі проведені всі клінічні спостереження і лабораторні дослідження. Спеціальні дослідження виконані на базі Харківського НДІ мікробіології та імунології ім. І.І.Мечникова МОЗ України.

Аналіз і узагальнення отриманих результатів, що дозволили сформулювати наукові положення і висновки даної роботи, є особистим внеском дисертанта в розробку проблеми ведення вагітності при звичному невиношуванні в жінок з інфекційною патологією генітального тракту.

Апробація результатів дисертаційної роботи. Основні результати роботи представлені на II конгресі Української Асоціації фахівців ультразвукової діагностики в перинатології, генетиці і гінекології “Плід як частина родини” (Харків, 2000 р.), Пленумі Асоціації акушерів-гінекологів України (Івано-Франківськ, 2000 р.), засіданні Харківського наукового медичного суспільства акушерів-гінекологів у 2000р., конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти (2000 р.) і конференції молодих вчених Харківського державного медичного університету (2000 р.).

Публікації. Матеріали дисертації представлені в 7 публікаціях, у тому числі в 3 статтях у провідних наукових журналах.

Об’єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 151 сторінці машинописного тексту, складається з введення, огляду літератури, 4 глав власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури (244 літературних джерела). Робота ілюстрована 28 таблицями, 4 малюнками, що займають 16 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Дослідження проводилися в 1997–2000 р. Відповідно до поставлених завдань було виконано серію експери-мен-тальних досліджень в умовах in vitro та клініко-лабораторне обстеження жінок.

Шляхом експериментальних досліджень вивчався вплив рефортану на деякі імунологічні показники крові жінок, що дозволило визначити оптимальні параметри для клінічного застосування.

Клінічні дослідження виконані в 123 повторновагітних жінок віком 18–37 років, що надійшли в гінекологічне відділення в зв'язку з рецидивуючим свавільним перериванням бажаної вагітності, з наявністю симптомів чи лабораторного підтвердження запального процесу геніталій (кольпіт, цервіцит) чи інфекційного незапального синдрому – бактеріального вагінозу.

У залежності від обсягу лікувально-профілактичних заходів обстежені жінки розділені на дві репрезентативні групи. Пацієнтки 1 групи (64 жінки) в комплексі з етіотропною антибактеріальною терапією, яка проводилась в 1–5 добу післяабортного періоду, одержували актовегін (по 2–10 мл внутрішньом’язово чи внутрівенно усього 10 ін'єкцій) у комбінації з рефортаном (по 100–200 мл внутрішньовенно 2–4 рази з інтервалом 4 дні). В 2 групі (59 жінок), етіотропну антибактеріальну терапію проводили в сполученні з загальновідомими імунокоректорами (ехінацея, тімалін). Як контроль узято 20 здорових повторновагітних жінок з неускладненою репродуктивною функцією (3 група) і 30 здорових невагітних жінок, обстеження яких проведено перед введенням ВМК (4 група).

При веденні жінок під час вагітності і поза нею використовували загальноприйняте лабораторне і клініко-інструментальне обстеження. Спеціальне обстеження включало загальноприйняті методи мікробіологічного дослідження: бактеріоскопія мазків, пофарбованих за Грамом, бактеріологічні методи вивчення ступеня обсіменіння, ідентифікації аеробних і анаеробних збудників, виявлення хламідійної інфекції, вірусологічне дослідження маркерів захворювань TORCH-комплексу). Матеріалом для дослідження були зіскрібки із шийки матки, цуг ендометрію, піхвові виділення, кров, сеча.

Одночасно проводилося імунологічне дослідження периферичної крові. У роботі використано комплекс стандартних тестів стану імунітету: підрахування кількості лейкоцитів, процент лімфоцитів (Лф), Е-розеткоутворення для ідентифікації Т-Лф (Е-РУК), тест із навантаженням теофіліном (Методичні рекомендації МОЗ СРСР, скл. Р.В.Петровим і співавт., 1990), ідентифікацію клітин із фенотипом СД4+, СД8+ (за допомогою моноклональних антитіл із наборів “СТАТУС И-1, МедБиоСпектр, Москва), оцінка фагоцитарної активності нейтрофілів (НСТ-тест), показнику активації комплементу – ПАК (за Б.М.Ковальовим, 1988), рівня спонтанної клітіинно-опосередкованої цитотоксичності – СКОЦ (за Ю.Зиміним та співавт. у модифікації Л.В.Антипенської, 1986), індексу лімфоцитоксичних антитіл та рівня гетерофільних гемолізінів (Л.В.Антипенська і співавт., 1985).

Для імуноморфологічного дослідження ендометрію жінок вико-ристовували серійні кріостатні і парафінови зрізи, непрямий метод Кунса, моноспецифічні антитіла і моносферичні люмінесцентні (міченими ФІТЦ) сироватки.

Для об'єктивізації інволютивних і регенеративних процесів в після-абортному періоді були використані методи УЗД (апарат KRANZBUHLER, Німеччина), цитоскопія метроаспірата (за З.К.Фурсовою) та мікробіологічне дослідження.

Ультразвуковим методом вивчали стан матки, з акцентом на маркери загрози переривання вагітності, істмікоцервикальної недостатності, поверхневої інвазії трофобласту, плацентарної недостатності, ознаки внутрішьоматкової і внутрішньоутробної інфекції. Оцінюючи стан фетоплацентарного комплексу (ФПК), використовували рутинну біометрію плоду і плаценти, біофізичне тестування (сканер Sono-Scope 35 М та фетальні кардіомонітори Feta-Care фірми KRANZBUHLER, Німеччина).

Статистична обробка отриманих результатів виконана за допомогою програми Excel з пакета Microsoft Office 2000 і програми “Біостат” на персональному комп'ютері IBM PC AT Pentium 100.

Результати досліджень та їх обговорення. Методика застосування 6% ГЕК та її експериментальне обґрунтування. У роботі застосовано рефортан (REFORTAN, Berlin-Chemie) – препарат 6% ГЕК.

Для визначення оптимальної імуномодулюючої дози для одноразового введення вивчено зміни деяких імунологічних показників в експерименті, і на підставі одержаних даних проведено розрахунок тривалості лікування для досягнення стабільного ефекту.

На першому етапі (в умовах in vitro) проведено тестування крові (від 8 жінок з повторним свавільним абортом у терміні 8–16 тижнів вагітності з клінічними ознаками ендоцервіциту, кольпіту, хронічного латентного ендометриту) у вихідному стані; в присутності фізіологічного розчину; відразу після додавання рефортану; після інкубації з рефортаном (у термостаті при 37оС в строки 60 хв., 24 год.).

На другому етапі проведено серійне дослідження зразків крові від 7 жінок – добровольців із повторними свавільними абортами, яким протягом першої доби післяабортного періоду запроваджено внутрішньовенне введення Рефортану.

Нами встановлено різнобічний позитивний модифікуючий вплив рефортану на імунну систему жінок із невиношуванням вагітності, як на показники протиінфекційного захисту організму, так і на клітинні реакції.

Інкубація з рефортаном призводить до достовірного зниження ПАК і отже до зростання біологічної активності комплементу відносно інфекції, як відображення участі цієї системи в розруйнуванні і елімінації інфекційних агентів з організму.

За нашими даними, додавання рефортану супроводжується тенденцією до зниження НСТ-тесту, тобто викликає пригнічення фагоцитозу, але інкубація сприяє усуненню цього небажаного ефекту.

Під впливом рефортану було відзначено ознаки структурних і функціональних змін клітинних мембран Лф, що забезпечує збільшення пропорції клітин із “зрілим” рецепторним апаратом і реалізацію біохімічних процесів активізації імунокомпетентних клітин. А це, як відомо, пов’язано з нормалізацією ферментативних та біосинтетичних процесів, тобто з метаболічною регуляцією на молекулярному рівні [Радзинський В.Е., Ордиянц І.М., 1999].

Отже, аналіз простежених змін дозволив нам прийти до висновку, що від застосування рефортану пацієнткам з невиношуванням вагітності на тлі інфек-ційних процесів слід очікувати позитивного поєднаного ефекту стимуляції неспецифічної резистентності організму і регуляції метаболічних процесів.

Для застосування в умовах клініки, керуючись правилами вибору мінімальної корисної дози, ми визначили, що оптимальною разовою дозою рефортана є 1,6–3,2 мл/кг.

Другий етап експерименту, який мав метою вирішення питання про стабільність змін в імунному статусі in vivo і необхідність повторних інфузій, дозволив визначити відсутність на 3 і 5 добу різниці клітинних показників, які вертаються до вихідного рівня на 7 добу, а також повернення на 5 добу до вихідних значень показників протиінфекційного захисту.

На цій підставі емпіричним шляхом ми прийшли до висновку про необхідність повторних інфузій через 4–5 діб для забезпечення стабільності позитивних змін, що настали в імунній системі.

Отже, для охоплення найбільш важливого терміну відновлення організму в післяабортному періоді, забезпечення шляхом застосування рефортану регуляції метаболічних й імунних процесів, потребує часу не менш ніж 2 тижні, що відповідає 3 чи 4 інфузіям рефортану.

Результати комплексного обстеження жінок зі звичним невиношу-ванням. В анамнезі в жінок зі звичним невиношуванням відзначений високий інфекційний індекс, значна частота соматичних запальних хвороб (шлунково-кишкового тракту, гепатобіліарної, сечовивідної систем), раніше перенесених запальних захворювань геніталій, високий процент зміни полових партнерів. Із загальної кількості вагітностей в анамнезі жінок 1 і 2 груп (усього 411) пологами закінчилися 15,1%, інші – переривалися, в тому числі свавільним шляхом кожна друга. Із цієї кількості у 53,7% перервалась раніше одна вагітність, у 34,1% – дві, у 16,3% – три, у 9,8% – чотири, у однієї – п’ять.

Кожна друга жінка в 1 і 2 групах перенесла стани лихоманки під час даної вагітності, що було розцінено як ГРВІ, а в ряді випадків як можливі прояви рецидиву герпетичної інфекції.

В перебігу даної вагітності крім симптомів погрози переривання спостерігалися ранній токсикоз (21,1%), анемія (60,2%), гіпотонія – (17,9%), гестаційний пієлонефрит – (8,1%), низьке прикріплення чи передлежання плаценти – (16,3%). Частоту перерахованих ускладнень, можна пояснити регіональною близькістю вогнища хронічного інфекційного процесу в геніталіях і плодовмістилища (матка).

Із стандартних лабораторних тестів звертали увагу показники коагуло-грами, відхилення яких в порівнянні з контролем у жінок із звичним невиношу-ванням можна трактувати як прояви реальної гіперактивності цієї системи. Знайдене в наших спостереженнях відносне збільшення окремих субстратів згортання крові (концентрації фібриногену і кількості тромбоцитів) на фоні скорочення хронометричних параметрів, незважаючи на відповідність межам загальних нормативів, можна вважати проявою недостатності адаптивних гес-та-ційних змін в системі гемостазу під впливом латентної інфекції. Вірогідно та-кож, що ці зміни є віддзеркаленням локальних порушень згортання в результаті автоімунних розладів, які є компонентом патогенезу інфекційного процесу.

За сукупністю клініко-лабораторних даних, у кожної 5-ї жінки діагностовано кольпіт (трихомонадний, кандидозний, суміжної етіології), у кожної 10-ї – кондиломи вульви. В 70% жінок визначено бактеріальний вагіноз.

За нашими даними, якісний склад резидентної мікрофлори вагіни у жінок з невиношуванням, здорових вагітних і невагітних жінок не відрізняється (табл. ). Кількісні показники мали істотні особливості: лактобацили висівались лише у 1/5 пацієнток з невиношуванням в низькій концентрації (до 102/1 мл), що суттєво відрізняється від контрольних груп (3 – 90%, 4 – 73,3%, вміст – 105–106 та 104–105/1 мл відповідно).

У 1/4 жінок 1 та 2 груп із вагіни виділено мікробні асоціації: Staph.epidermidis (55,3%), G.Vaginalis (48%), кишкова паличка (32,5%), кандіда (34,1%), хламідії (24,4%), уреаплазма (17,9%) Переважна більшість бактерій (зокрема, більш 40% штамів кишкової палички) була полірезистентна до антибіотиків.

Склад мікрофлори цервікального каналу відрізнявся від вагінального декілька більш високою частотою виявлення хламідій, мікоплазм, ВЗГ (28,4%, 21,1%, 68,3% відповідно), що було асоційовано з доброякісною патологією шийки матки (ендоцервіцит у 48%, ерозивний ектропіон у 2,4%, поліп у 8,1%).

Морфологічне дослідження ендометрію дозволило у 68,3% жінок 1 і 2 груп визначити запальні зміни (гістологічна картина хронічного ендометріту з розсіяною інфільтрацією строми, лімфоцитами, плазматичними клітинами, гістіоцитами, фіброзними елементами строми), які у 9,8% були сполучені з проліферативними процесу ендоцервіксу.

Кількісне обсіменіння мікрофлорою порожнини матки в жінок зі звичним невиношуванням, за нашими даними, вірогідно перевищує показники в контрольних групах (Р0,01). Просліджувалася пряма залежність між ступенем мікробного обсіменіння і “обтяженістю” репродуктивного анамнезу: у жінок контрольної групи (3) показник мікробного обсіменіння ендометрію склав 102–103 КУО/мл., у пацієнток основної групи, що мали в анамнезі 2–3 свавільних аборти, – 104–105 КУО/мл., у жінок з 4–5 вагітностями, що перервалися - 106-107 КУО/мл. Індивідуальний аналіз показав, що в жінок, які мали в анам-незі 4–5 спонтанних аборти, висівається до 10 видів мікроорганізмів, у тому числі анае-робний стафілокок, мікробні асоціації включають 3–4 умовно-патогенних мікроорганізми.

У пацієнток із хронічним ендометритом виявлена полімікробна природа захворювання з виділенням вірусів, хламідій, мікоплазм, аеробних і анаеробних мікроорганізмів. Особливістю мікробіотопів ендометрію було превалювання облігатно-анаеробних видів мікроорганізмів, як правило, у вигляді асоціацій 2–3 видів бактерій і вірусів (у 65,9% спостережень). У 81,3% випадків іденти-фікувалися облігатно-анаеробні бактерії, з перевагою анаеробних коків (30,1 %) і бактероїдів (19,5 %).

Вірус звичайного герпеса в ендометрії в жінок основної групи виявлений у 67,5%, причому в 19,5% він був єдиним з вивчених інфекційних агентів і бага-то в чому обумовлював, очевидно, хронізацію процесу. Цитомегаловірус іден-тифікувався в 15%, мікоплазми в 13% випадків, у тому числі монокультури в 1,6%. Гриби роду Candida і хламідії при хронічному ендометриті найчастіше виявлялися в асоціаціях з іншими мікроорганізмами в (17,9% і 7,3% випадків), відповідно.

Таблиця 1

Склад мікрофлори вагіни у пацієнток з невиношуванням, жінок з неускладненою вагітністю, здорових невагітних

Мікрофлора | Групи 1 и 2

(n=123) | Група 3

(n=20) | Група 4

(n=9)

Аероби

Non-hemolyt. streptococcus |

25 (20,3 %) |

2 (10,0 %) |

1

б- hemolyt. streptococcus | 5 (4,1 %)––

в- hemolyt. streptococcus | 10 (8,2 %)– | 1

Enterococcus | 30 (24,4 %) | 1 (5 %)–

Staphylococcus epidermidis | 68 (55,3 %) | 3 (15 %) | 1

S. aureus | 16 (13,0 %)––

Escherichia coli | 40 (32,5 %) | 2 (10 %) | 1

Enterobacter sp. | 32 (26,0 %) | 1 (5 %)–

Klebsiella pneum. | 13 (10,6 %) | 1 (5 %)–

Proteus sp. | 9 (7,3 %)––

Diрhtheroides | 14 (11,4 %) | 1 (5 %) | 1

Lactobacillus sp. | 6 (4,9 %) | 6 (30 %) | 3

Gardnerella vaginalis | 59 (48 %) | 1 (5 %) | 1

Анаероби

Lactobacillus sp. (анаероб) |

22 (17,9 %) |

12 (60 %) |

5

Eubacterium sp. | 8 (6,5 %) | 1 (5 %) | 2

Bifidobacterium sp. | 7 (5,7 %) | 1 (5 %) | 1

Bacteroides sp. | 28 (22,3 %)––

B. fragilis | 26 (21,1 %)––

Peрtococcus sp. | 29 (23,6 %) | 2 (10 %) | 1

Peptostreptococcus sp. | 11 (8,9 %) | 1 (5 %)–

Fusobacterium | 13 (10,6 %)––

Clostridium sp. | 18 (14,6 %)––

Гриби

Candida sр |

42 (34,1 %) |

1 (5 %)–

Простійши

Trichomonas vaginalis |

15 (12,2 %)––

Внутрішньоклітинні

Мycoplasma hominis |

22 (17,9 %)––

Chlamidia trachomatis | 30 (24,4 %)––

Віруси

ВЗГ |

79 (64,2 %) |

3 (15 %) |

1 | ЦМВ | 34 (27,6 %) | 1 (5 %) | 1

Примітно, що в 33% пацієнток контрольної групи посіви ендометрію були стерильними, в кожнім другому визначалися аеробні та анаеробні мікроорганізми у вигляді монокультури, чи в асоціаціях, але не більш, ніж по 2 штами в їхньому складі. В одному спостереженні зустрічався ВЗГ.

З метою диференційонування при невиношуванні первинного інфек-ційного процесу від хронічного було вивчено вміст низько- та високоавідних специфічних імуноглобулінів G до збудників TORCH-інфекцій.

Розрахунок індексу авідності та аналіз клінічних спостережень в залежності від його значень дозволив зазначити, що частина первинних інфекційних процесів складає не більш, ніж 1/4–1/5 від загальної кількості обстежених. Хронічне інфікування розповсюджене серед контингенту жінок з невиношуванням в 4–5 разів частіше. Отже, саме хронічний інфекційний процес геніталій є найбільш суттєвим фактором невиношування.

З іншого боку, аналіз причинно-наслідкових стосунків дозволяє стверджувати, що настання й розвиток вагітності на тлі хронічного ендометриту має перспективу спонтанного переривання. У випадку її пролонгування слід очікувати формування симптомокомплексу плацентарної недостатності з несприятливим прогнозом для плода та новонародженого.

Наведені дані дозволяють стверджувати, що при невиношуванні вагітності, асоційованому дуже часто з хронічним ендометритом, основними збудниками є мікроорганізми власної флори організму, що можливо, сприяє хронізації процесу та його латентного перебігу. Отже, слід вважати обґрунтованим при превентивному та профілактичному призначенні антибіотиків одночасне проведення неспецифічних заходів, спрямованих на метаболічні та імунні ланки патогенезу ускладнень репродуктивної функції в комплексі підготовки до вагітності пацієнток із звичним невиношуванням та персистенцією бактеріальної та вірусної інфекції.

Матеріали клініко-імунологічного обстеження жінок із звичним неви-но-шу-ванням інфекційного генезу при проведенні реабілітаційної терапії. Обстеження контрольної (3) групи жінок показало, що операція штучного аборту, як своєрідний ендокринний та імунорегуляторний стрес, супровод-жується певною депресією імунної системи, про що свідчать зміни такого “сурогатного” тесту, як зниження загальної кількості клітин лімфоїдного ряду, а також вірогідне зростання на 25% НСТ-позитивних клітин на 7 добу. Зростання на 7 добу рівня гетерофільних гемолізинів (з 0,72±0,06 до 0,92±0,1 од.опт.щільн.) та СКОЦ (з 6,5±0,52 до 9,4±0,85%, P<0,05) віддзеркалювало зростання патологічної сенсібілізації у зв’язку з руйнуванням тканин плідного яйця та травмою матки. Ці показники на 14 добу повертались до вихідного рівня.

Особливістю імунного статусу пацієнток з невиношуванням, при порівнянні з контролем вихідних даних, було вірогідне зниження ПАК (0,78±0,07 проти 1,0±0,11, P<0,05) за рахунок більш високої гемолітичної активності комплементу в 1 і 2 групах; підвищений рівень гетерофільних гемолізинів (1,2±0,21 од.опт.щільн., P<0,01) та СКОЦ (16,7±0,62%, P<0,001).

Пацієнтки з невиношуванням 1 і 2 груп одержували етіотропну антибактеріальну терапію за єдиним протоколом.

При традиційному веденні післяабортного періоду (2 група) протягом 2 тижнів ми спостерігали збереження більшості негативних змін імунної системи (за винятком зниження гемолітичної активності комплементу, що обумо-влю-вало зростання показника активування цієї системи).

Поряд з цим, в 1 групі жінок, під впливом терапії актовегіном і рефор-таном, спостерігаються стабільні позитивні зміни (табл. 2). Адекватна корекція імунного статусу в основній групі, на нашу думку, стала запорукою більш виразного клінічного ефекту терапії з включенням актовегіну та рефортану, зокрема в напрямку покращення інволюції матки. Про це наочно свідчать дані про скорочення темпів регенераторних процесів в матці (за даними цитологічного дослідження метроаспірату) в жінок 1 групи в порівнянні з 2.

Так, за нашими даними, в 1 групі запальний тип цитограм мали 90,9% жінок на 3–4 добу, у 6,8% визначено запально-регенераторну картину, що відображує прискорений перехід фази запалення до фази регенерації. Зростання такої тенденції на 7–8 добу відмічено у 18,2% жінок, які мали регенеративний тип цитограм. У пацієнток 2 групи дослідженням клітинного складу метроаспірату вста-новлено уповільнення процесів регенерації ендометрію (у 20%), персистенцію запальної реакції (у 6,7%).

Таблиця 2

Динаміка імунологічних показників у жінок із звичним невиношуванням при включенні до лікування Актовегіну та Рефортану (1 група) та при традиційному веденні (2 група)

Cтроки обстеження

Показники | Вихідні дані | 1 група | 2 група

7 доба після спонтанного аборту | 14 доба після спонтанного аборту | 7 доба після спонтанного аборту | 14 доба після спонтанного аборту

Загальна кількість. лейкоцитів (х 10 9/л) | 10,1±0,12 | 11,3 ± 0,09 | 9,1 ± 0,08 | 11,7 ± 0,11 | 10,6 ± 0,50

Вміст лімфоцитів (%) | 16,4 ± 1,2 | 18,3 ± 1,11 | 20,6 ± 0,13* | 15,4 ± 0,17 | 16,8 ± 0,09

НСТ-тест (%) (спонтанний) | 26,4 ± 1,4 | 3,9 ± 2,61* | 43,2 ± 3,11* | 30 ± 2,14* | 34,1 ± 3,02*

Фагоцитарний індекс (%) через 60 хв. інкубації | 50,1 ± 3,2 | 61,1 ± 3,91* | 72,3 ± 4,82* | 49,1 ± 2,24 | 43,8±2,10

Фагоцитарний індекс (%) через 120 хв. інкубації | 58,1 ± 2,1 | 53,4 ± 3,33 | 40,6 ± 3,61* | 62,3 ± 4,2 | 71,8 ± 3,2*

Показник акти-вування комплементу (умов.од) | 1,2 ± 0,21 | 1,0 ± 0,16 | 0,9 ± 0,13 | 1,3 ± 0,13 | 1,1 ± 0,21

СКОЦ (%) | 16,7 ± 0,62 | 8,4 ± 0,16* | 7,8 ± 0,15* | 14,6 ± 0,34 | 13,2 ± 0,51

СD8/CD4 | 1,5 ± 0,1 | 1,2 ± 0,06* | 1,3 ± 0,04* | 1,4 ± 0,09 | 1,4 ± 0,08

Примітка: * – показник достовірності різниці в порівнянні з вихідними даними

Під впливом лікування в 1 групі на 3,6 діб раніше ліквідовано супутні симптоми (порушення сну, розлади настрою), відновлювався апетит. Скарги на біль унизу живота регресували на 2,49 діб швидше, характер виділень із статевих шляхів нормалізувався на 2,56 діб раніше.

Для вивчення стану локальних імунних процесів у 20 жінок з невиношуванням (по 10 з 1 і 2 груп) проведено імуноморфологічне дослід-ження цугу ендометрію, 1 раз одразу після спонтанного аборту, 2 раз – через 3 місяці після лікування, в 1 фазу менструального циклу.

Дослідження показали, що загальна кількість клітин з фенотипом СД3+ у здорових невагітних жінок та при штучному аборті не відрізняється й майже в 2 рази нижче в порівнянні із спонтанним абортом у пацієнток 1 і 2 груп (1,8±0,4; 1,9±0,4; 5,5±0,2 х 109/л на 1 г ендометрію).

Проведення стандартної терапії не призвело до змін локальних проявів інфекційно-запального процесу. В 2 групі жінок відмічено стабільно високу кількість клітин, що експресують маркери СД7+ (бластні форми I-Лф – 86,3±2,5х 109/л), СД16+ (природні кілери – 92,7±8,9 х 109/л), СД14+ (макрофаги – 48,9±5,6 х 109/л), СД19+ (плазматичні клітини – 15,1±0,4 х 109/л).

На відміну від цього, через 3 місяця після лікування рефортаном та актовегіном жінок 1 групи мала місце певна позитивна динаміка локальних імунних систем в ендометрії. Про це свідчило нівелювання реакції запалення: кількість СД3+ знизилася до 2,1±0,7 х 109/л; СД16+ – з 112,3±10,6 до 21,8±2,9 х 109/л; СД19+ – з 17,1±0,6 до 3,8±0,7 х 109/л. Вірогідно збільшеним в порівнянні з контролем були тільки вміст СД7+ (35,3±3,2 х 9/л) та СД14+ (28,4±1,6 х 9/л); в контролі відповідно 1,1±0,2 та 5,8±0,09.

Отже, завдяки нормалізації ендометріального клітинного складу, запропонована нами схема реабілітаційної терапії з рефортаном та актовегіном створює кращу підготовку ендометрія, в порівнянні зі стандартною методикою, для виконання його головного функціонального призначення – забезпечення процесу імплантації та запобігання відторгнення ембріону.

Роль терапії рефортаном і актовегіном у веденні вагітних з невиношуванням. Усі жінки, що спостерігались нами, після лікування планували вагітність після закінчення 6 місяців.

У 1 (основний) групі протягом наступного півроку завагітніли 54 (85,7%), у 2 (порівняння) – 37 (62,7%).

Протягом вагітності, що наступила, (усього в 91 жінки) дуже часто спостерігалася погроза переривання. Однак частота цієї патології була вірогідно більшою в 2 групі (81,1% проти 42,6% у I групі).

Передумовою до цього було виявлення при ранній вагітності гіпоплазії хоріону, а в наступному і гіпоплазії плаценти. На цьому фоні у вищевказаних пацієнток сформувався симптомокомплекс хронічної плацентарної недостатності

Для з'ясування ефективності пропонованої схеми лікування вивчено перебіг вагітності в тих жінок 1 і 2 груп, у яких протягом року після спонтанного аборту і проведеного відбудовного лікування наступила вагітність: у I групі (основний, що одержували актовегін і рефортан) обстежені 54 жінки, у II групі (порівняння, що одержували традиційне лікування) – 37 жінок. Групи були порівнянні за віком, терміном гестації до початку лікування, характеру ускладнень дійсної і минулої вагітностей, в анамнезі в них спостерігалися однотипні акушерські ускладнення.

Порівняльний аналіз особливостей перебігу та наслідків вагітності, стану ФПК, новонароджених в обстежених вагітних показав, що в 1 групі погроза переривання вагітності спостерігалася в 2 рази рідше, ніж у 2 групі (81,1% і 42,3%, відповідно), рідше спостерігалися і такі ускладнення, як синдром ЗВР плоду, плацентарна недостатність.

Використання передбачуваної схеми корекції плацентарної недостатності дозволило в 92% жінок 1 групи доносити вагітність до терміну своєчасних пологів, знизити число перинатальних поразок при повній відсутності геморагічних ускладнень у дитини. В 2 групі жінок, що одержували традиційну терапію, малися одиничні ранні репродуктивні втрати, передчасні пологи, а частота геморагічних порушень неонатального періоду склала 11%, що вірогідно, пов’язано з тривалим призначенням вагітним курантілу, тренталу.

В жінок основної групи в 3 рази нижчою, ніж в групі порівняння, була кількість пуерперальних ускладнень (субінволюція матки, флебіт, нагноєння післяопераційних та епізіотомних ран), що, вірогідно, пов’язано з імуно-кори-гуючим ефектом терапії

На підставі викладеного матеріалу, ми вважаємо за можливо зробити загальний висновок про те, що розроблена нами методика ведення жінок зі звичним невиношуванням вагітності інфекційного генезу є досить ефективною і надійною, патогенетично обґрунтованою і нетрудомісткою, та заслуговує практичного застосування.

ВИСНОВКИ

1. Мікробіоценоз геніталій у жінок зі звичним невиношуванням вагітності характеризується полімікробним характером з перевагою мікробних і вірусних асоціацій.

2. В умовах in vitro препарати 6% ГЕК виявляють імуномодулюючу активність у відношенні показників неспецифічного протиінфекційного і клітинного імунітету.

3. Застосування рефортану та актовегіну в комплексі з етіотропною терапією приводить до якнайшвидшої і більш стійкої регресії симптомів запального процесу геніталій, регенерації ендометрію в жінок зі звичним невиношуванням у післяабортному періоді.

4. Для корекції фетоплацентарної патології, поліпшення перинатальних наслідків вагітності в жінок зі звичним невиношуванням на тлі урогенітальної інфекції доцільно комбіноване застосування актовегіну і рефортану.

список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Омар Саламин. Микробиологическая характеристика генитального тракта у женщин с привычным невынашиванием беременности. // Вісник проблем біології і медицини. – 2001.- № 1. – С.26–30.

2. Омар Саламин. Невынашивание беременности у женщин с инфекци-он-ными процессами гениталий // Вісник проблем біології і медицини – 2001. – № . – С.48–53.

3. Омар Саламин. Оценка эффективности методов коррекции плацен-тарной недостаточности при урогенитальной инфекции // Международный медицинский журнал. – 2001. – Т.7, № 2. – С.104–106.

4. Омар Саламин. Значение инфекционного фактора в этиопатогенезе привыч-ного невынашивания беременности // Сборник трудов конференции молодых ученых ХМАПО “Новые технологии в медицине”. – Харьков, 2000. – С.68–69.

5. Назаренко Л.Г., Саламін Омар, Бобрицька В.В. Ехографічний моніторинг інволюції матки при невиношуванні вагітності у жінок із запальними процесами геніталій // Сб. тез. “Плід як частина родини” ІІ Конгрес Української асоціації акушерів-гінекологів. Ультразвукова діагностика в гінекології. – Харків, 2000. – С.453–55.

6. Назаренко Л.Г., Омар Саламін, Бобрицька В.В. Принципы назначения вазоактивной терапии беременным женщинам с гипертензивными нарушениями // Збірник наукових праць асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ, 2000. – С.341–343.

7. Назаренко Л.Г., Грабарь В.В., Омар Саламін. Профилактика и лечение привычного невынашивания беременности у женщин с хроническими инфекционными заболеваниями гениталий // Збірник наукових праць. Асоціація акушерів-гінекологів України. – Київ: Фенікс, 2001. – С.459–461.

АНОТАЦІЯ

Омар Саламін. Профілактика і лікування звичного невиношування вагітності у жінок з хронічними інфекційними процесами геніталій. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – Акушерство і гінекологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 2001.

Дисертація присвячена застосуванню Рефортану та Актовегіну в комп-лекс-ному лікування вагітних зі звичним невиношуванням вагітності на тлі інфекційних процесів геніталій. Встановлено полімікробний характер мікро-біо-ценозу геніталій з перевагою мікробних та вірусних асоціацій у жінок зі звичним невиношуванням вагітності, наявність у них розладів загального та місцевого імунного статусу. Вперше експериментально in vitro та клінічно обґрунтована доцільність застосування Рефортану та Актовегіну при лікуванні жінок зі звичним невиношуванням вагітності у післяабортному періоді з урахуванням їх метаболічної та імунокоригуючої дії. Застосування запропо-нованої схеми лікування призводить до швидкої та стійкої регресії симптомів запального процесу геніталій та регенерації ендометрію.

Ключові слова: звичне невиношування вагітності, інфекційні захво-рювання геніталій, Рефортан, Актовегін.

аннотация

Омар Саламин. Профилактика и лечение привычного невынашивання беременности у женщин с хроническими инфекционными процессами гениталий. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – Акушерство и гинекология. – Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена применению Рефортана и Актовегина в комп-лекс-ном лечении привычного невынашивания беременности на фоне инфекци-онных процессов гениталий с целью уменьшения его частоты и улучшению перинатальных исходов беременности. Выполнено изучение качественного и количественногосостава резидентной флоры гениталий, показатели общего и местного иммунитета, морфофункциональные особенности эндометрия.

Установлено, что у женщин с привычным невынашиванием беременности микробиоценоз гениталий носит полимик-робный характер с преобладанием микробных и вирусных ассоциаций, с достоверным количественным увеличением обсеменения полости матки. Определена ведущая этиологическая роль хронического инфекционного процесса гениталий (в 4–5 раз более частого, чем острые процессы) в развитии невынашивания: латентной микробной инфекции эндометрия, бактериального вагиноза, кольпита. Особенностью микробиоптатов эндометрия женщин с хроническим эндометритом было превалирование облигатно-анаэробных видом микроорганизмов с частым выделением вируса простого герпеса (67,5%).

При исследовании иммунного статуса организма женщин с привычным невынашиванием установлены нарушения показателей общего и местного иммунитета, которые нормализовывались при использовании предложенной схемы лечения с использованием Рефортана и Актовегина.

Применение Актовегина и Рефортана в комплексном лечении привыч-ного невынашивания беременности приводит к уменьшению частоты угрозы прерывания беременности, уменьшению числа перинатальных осложнений при полном отсутствии геморрагических осложнений, в три раза реже наблюдались пуэрперальные осложнения, отмечалась более быстрая и стойкая регрессия воспалительного процесса и регенерация эндометрия, что связано с иммунокорригирующим и метабо-лическим действием этих препаратов.

Ключевые слова: привычное невынашивание беременности, инфекционные заболевания гениталий, Рефортан, Актовегин.

the summary

Omar Salamin. Prophylaxis and treatment of habitual incompetent pregnancy at women with chronic infections processes of genitals. – Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree by specialty 14.01.01. – Obstetrics and Gynecology. – Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 2001.

The dissertation is devoted to application of Refortan and Actovegyn in complex treatment pregnant with habitual incompetent pregnancy on a background of contagious processes of genitalias. It were established polymicrobial character of a microbiocenosis of genitalias with predominance microbe and virus associations at the women with habitual incompetent pregnancy, presence at them of infringements of the general and local immune status. For the first time experimentally and clinically the expediency of use Refortan and Actovegyn is proved at treatment of the women with habitual incompetent pregnancy in the afterabortion term with the count their metabolic and immunecorrection actions. Application of the offered circuit of treatment results in fast and proof regression of signs of inflammatory process and endometrial neogenesis.

Keywords: habitual incompetent pregnancy, genital infection diseases, Refortan, Actovegyn.