Міністерство охорони здоров'я України

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

Потапов Олександр Леонідович

УДК 616.24–008.4:612.212.014.1.014.462.8:616 – 08

СУРФАКТАНТНА СИСТЕМА ЛЕГЕНЬ І КОРЕКЦІЯ ІЇ ПОРУШЕНЬ

ПРЕПАРАТОМ ПРИРОДНОГО СУРФАКТАНТУ “СУКРИМ”

У ХВОРИХ З СИНДРОМОМ ГОСРТОГО ЛЕГЕНЕВОГО УШКОДЖЕННЯ

14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник: кандидат медичних наук, доцент Андрій Андрійович Бабанін, завідувач кафедри медицини невідкладних станів та анестезіології факультету післядипломної освіти, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Тріщинський Анатолій Іванович, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Лауреат Державної премії України.

Доктор медичних наук, професор Мальцева Людмила Олексіївна, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії, Дніпропетровська державна медична академія.

Провідна установа:

Харківський державний медичний університет, кафедра медицини невідкладних станів та анестезіології, МОЗ України, м. Харків.

Захист відбудеться “16” листопада 2001 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49044, м. Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м. Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9).

Автореферат розісланий “10” жовтня 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Кобеляцький Ю.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливість проблеми патогенезу та інтенсивної терапії синдрому гострого легеневого ушкодження (СГЛУ) обумовлена високим рівнем летальності, що перевищує в даний час 50 % (Bernard G.R. et al., 1994; William A. Knaus et al., 1994; Esposito D., 1998). В зв'язку з цим актуальною є розробка нових напрямків лікування синдрому, одним із яких є замісна сурфактантна терапія. Якщо при респіраторному дистрес-синдромі новонароджених (РДСН) ефективність екзогенного сурфактанту вже ні в кого не викликає сумнівів (Загорулько О.К. і співавт., 1994; Миленин О.Б., Єфимов М.С., 1998; Halliday H.L., 1997), то застосування замісної сурфактантної терапії при СГЛУ носить характер початкових досліджень, результати яких суперечливі (Шевченко Ю.Л. і співавт., 1999; Anzuetto A. et al., 1996; Weg J.G. et al., 1997; Tashiro К. et al., 1998; Cochrane C.G., Revak S.D., 1999).

В Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського авторським колективом під керівництвом професора О.К. Загорулько розроблений перший на Україні препарат природного сурфактанту “Сукрим” (реєстраційне посвідчення № Р.04.00 / 01610). Уже доведена ефективність препарату при РДСН (Новиков М.Ю., 1997; Zagoroulko A. et al., 1994), гострої деструктивної пневмонії в дітей (Джансиз К.М., 2000), при експериментальному гіпероксичному ушкодженні легень (Кудинов В.В., 1997). Є вагомі клінічні передумови для застосування “Сукриму” у комплексі інтенсивної терапії СГЛУ, однак дотепер вплив препарату на систему сурфактанту легень (СЛ) і функцію зовнішнього дихання при даній патології не досліджувався.

Зв'язок роботи з науковими планами, програмами, темами. Дослідження проведене в рамках комплексних тем КДМУ ім. С.І. Георгієвського “Розробка і впровадження в практику охорони здоров'я України вітчизняних препаратів екзогенного сурфактанту для лікування бронхолегеневих захворювань у дітей і дорослих” (№ держ. реєстрації 01.96V014107), а також “Розробка та оптимізація методів інтенсивної терапії гострої дихальної недостатності в хворих зі специфічними захворюваннями легень в умовах Криму” (№ держ. реєстрації 0198U009092).

Мета дослідження. Встановити характер порушень в системі СЛ у хворих з синдромом гострого легеневого ушкодження і з'ясувати можливість їхньої корекції препаратом природного сурфактанту “Сукрим”.

Завдання дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об'єкт дослідження: хворі з СГЛУ.

Предмет дослідження: система СЛ та корекція її порушень препаратом природного сурфактанту “Сукрим”.

Методи дослідження: комплекс біофізичних, біохімічних, загальноклінічних, рентгенологічних та патоморфологічних методів, спрямованих на дослідження стану системи СЛ у хворих з СГЛУ та впливу препарату “Сукрим” на систему СЛ, функцію зовнішнього подиху, рентгенологічні прояви синдрому та ультраструктуру АГБ в даної категорії хворих.

Наукова новизна роботи. Вперше в комплексі інтенсивної терапії СГЛУ застосований вітчизняний препарат природного сурфактанту “Сукрим”. Вперше проводиться оцінка впливу “Сукриму” на систему СЛ, функцію зовнішнього дихання, рентгенологічні прояви синдрому та ультраструктуру АГБ у даної категорії хворих. Вперше в хворих з СГЛУ досліджені поверхнево-активні властивості і ліпідна сполука конденсату видихуваного повітря (КВП), що дозволило встановити характер порушень в системі СЛ і дати патогенетичне обґрунтування замісної сурфактантної терапії синдрому.

Практичне значення результатів роботи. У роботі запропоноване рішення актуальної для інтенсивної терапії СГЛУ задачі – корекції порушень в системі СЛ. З цією метою пропонується використання вітчизняного препарату природного сурфактанту “Сукрим”, застосування якого в комплексі інтенсивної терапії синдрому позитивно впливає на систему СЛ, розтяжність легень і газообмін, знижує виразність рентгенологічних проявів синдрому, запобігає розвитку некрозів в ультраструктурних компонентах АГБ, запобігає формуванню гіалінових мембран. Обґрунтовано режим проведення замісної сурфактантної терапії препаратом “Сукрим”. Результати роботи впроваджені у відділеннях анестезіології та інтенсивної терапії Кримської республіканської клінічної лікарні ім. М.О. Семашка (Акт впровадження від 3.05.2001р.) і клінічної лікарні №6 м. Сімферополя (Акт впровадження від 4.05.2001р.).

Основні положення, що виносяться на захист. У хворих з СГЛУ спостерігається зниження поверхневої активності СЛ, обумовлене зменшенням вмісту фосфатидилхоліну. Препарат екзогенного сурфактанту “Сукрим” здатний відновлювати поверхневу активність СЛ. Застосування препарату в комплексі інтенсивної терапії СГЛУ супроводжується підвищенням розтяжності легень, поліпшенням газообміну і не супроводжується побічними реакціями та ускладненнями. Застосування “Сукриму” супроводжується позитивною рентгенологічною динамікою, запобігає розвитку некрозу в структурних компонентах АГБ і утворенню гіалінових мембран.

Особистий внесок автора. Дисертаційна робота виконана на кафедрі медицини невідкладних станів та анестезіології ФПО КДМУ ім. С.І. Георгієвського, на базі відділень анестезіології та інтенсивної терапії Кримської республіканської клінічної лікарні ім. М.О. Семашка (гол. лікар – доцент С.Г. Доніч, зав. відділенням – С.А. Пивоваренко) і клінічної лікарні №6 м. Сімферополя (гол. лікар – І.Г. Сарачан, зав. відділенням – В.П. Івашкін). Особисто виконан інформаційний пошук і аналітичній огляд літератури. Самостійно виконані всі біофізичні дослідження, клінічний розділ роботи (введення препарату, дослідження газообміну і розтяжності легень). Самостійно проведена оцінка, систематизація матеріалу та його математичний аналіз. Автор виражає глибоку вдячність співробітникам кафедри патологічної анатомії КДМУ ім. С.І. Георгієвського професору О.К. Загорулько, професору Є.Н. Нестерову, а також доценту Л.Г. Софроновій за допомогу в проведенні біохімічних досліджень і доценту М.Ю. Новикову за допомогу у виконанні морфологічного розділу роботи. Автор також висловлює подяку всім співробітникам РКЛ ім. М.О. Семашка і лікарні №6 м. Сімферополя за сприяння у виконанні роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені на наукових конференціях “Нове в патології: теорія і практика” (Севастополь – Стамбул – Севастополь, 29.03 – 04.04.1999 р.), “Нові технології в медицині” (Сімферополь, 7.04.2000 р.), 3 Національному конгресі анестезіологів України (Одеса, 16 – 19.05.2000 р.), Дні анестезіолога Криму (Сімферополь, 20.03.2001 р.), Фаховому семінарі кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії (11.06.2001 р.).

Публікації. Результати роботи викладені в 9 публікаціях, з них у виданнях, ліцензованих ВАК України - 5 (журналах – 4, у збірнику наукових праць – 1 ), у матеріалах наукових конференцій і конгресів - 2, журналах – 2. Отримане 1 посвідчення про рац. пропозицію № 2306 від 14.02.2000 р. “Способ исследования сурфактанта у больных синдромом острого легочного повреждения”.

Об'єм і структура дисертації. Дисертацією є рукопис, викладений на 138 машинописних аркушах. Складається з введення , 4 розділів: “Огляд літератури”, “Матеріал і методи дослідження”, “Результати власних досліджень”, “Обговорення результатів дослідження”, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури, що включає 163 джерела, з яких іноземних – 68. Дисертація містить 10 таблиць і 24 рисунки, з яких 8 – фотографії рентгенограм, 2 – мікрофотографії і 4 – електронні мікрофотографії препаратів тканини легень. Загальний обсяг ілюстрацій і таблиць – 18 аркушів.

ОСНОВНА ЧАСТИНА

Матеріал і методи дослідження. Досліджено поверхнево-активні властивості і ліпідну сполуку 171 КВП, зібраного в 93 хворих, що були розділені на наступні групи. 1 групу склали 16 хворих ортопедичного профілю без супутніх захворювань органів дихання, що знаходилися на плановому лікуванні. 2 і 3 групу склали 46 хворих з СГЛУ, яким проводилася стандартна інтенсивна терапія синдрому, ретроспективно розділені на 21 хворого з благоприємним наслідком СГЛУ (2 група) і 25 хворих, що при явищах синдрому загинули (3 група). 4 групу склали 31 хворий з СГЛУ, яким на тлі стандартної інтенсивної терапії синдрому була проведена замісна сурфактантна терапія препаратом природного сурфактанту “Сукрим”. Для порівняльної оцінки впливу “Сукриму” на систему СЛ із групи хворих, що одержували стандартну інтенсивну терапію СГЛУ, методом випадкового вибору була сформована контрольна група (n = 12), у якій замість препарату в трахею вводили еквівалентний обсяг ізотонічного розчину NaCl.

Причиною СГЛУ була політравма, сепсис, перитоніт, панкреонекроз, геморагічний шок, аспірація, опікова хвороба, странгуляційна асфіксія, тривала ШВЛ на тлі гострого порушення мозкового кровообігу, синдрому Гієн – Барре, гострої екзогенної інтоксикації. Усі групи хворих порівняні за статтю і віком.

Діагностику СГЛУ проводили на підставі клінічних і рентгенологічних критеріїв ушкодження легень: гострий початок, артеріальна гіпоксемія, зниження загального респіраторного комплайнсу, альвеолярна інфільтрація на рентгенограмах легень, відсутність клінічних ознак застійної серцевої недостатності. Перераховані критерії в цілому відповідають таким, запропонованим Погоджувальною конференцією лікарів Північної Америки і Європи (1994) , їхня діагностична значимість доведена рядом досліджень (Bernard G.R. et al., 1994; William A. Knaus et al., 1994), причому артеріальна гіпоксемія, резистентна до традиційної оксигенотерапії і зниження легеневого комплайнсу є найбільш ранніми (дорентгенологічними) критеріями СГЛУ (Новикова Р.І. і співавт., 2000).

Усім хворим проводилася стандартна інтенсивна терапія основного захворювання, що послужило причиною розвитку СГЛУ. Тяжкість дихальної недостатності і її резистентність до звичайних методів оксигенотерапії зажадали переведення хворих на ШВЛ. Стратегія респіраторної терапії переслідувала наступні цілі (А.П. Зильбер, 1996; Esposito D., 1998):

1) Запобігання зниження SpО2 90 %.

2) Запобігання підвищення тиску в дихальних шляхах вище 30 – 35 см Н2О.

3) Запобігання додаткового ушкодження легень високими концентраціями кисню, для чого FiО2 утримували 0,6.

КВП збирали за методикою Г.І. Сидоренка і співавторів (1980), адаптованої нами для умов ШВЛ (св. про рац. пропозицію № 2306 від 14.02.2000 р.). У 1 групі КВП збирали під час планових оперативних втручань, проведених під загальним знеболюванням (метод знеболювання – збалансована багатокомпонентна внутрішньовенна анестезія з використанням ШВЛ). В 2 і 3 групах КВП збирали після переведення хворих на ШВЛ. У 4 і контрольній групах КВП збирали на тлі ШВЛ до введення препарату “Сукрим”, а також на 1 і 3 добу після закінчення терапії препаратом. Поверхневу активність КВП досліджували на вертикальних вагах Вільгельмі в модифікації Є.Н. Нестерова і співавторів (1981). Поверхнево-активні властивості оцінювали по величині мінімального поверхневого натягу (ПНмін), вимірюваного в мілліньютонах на метр (мН/м), і індексу стабільності (ІС). Ліпіди екстрагували по J. Folch і співавторам (1957), якісну сполуку ліпідів досліджували методом тонкошарової хроматографії на пластинках “Силуфол” (Кірхнер Ю., 1981). У КВП ідентифіковані нейтральні ліпіди (НЛ), холестерин (Х), фосфатидилетаноламін (ФЕА), жирні кислоти (ЖК), фосфатидилхолін (ФХ).

Препарат “Сукрим” вводили методом інтратрахеальної інстиляції. 12 хворим препарат ввели одноразово, 9 хворим – дворазово з інтервалом 12 годин, 10 хворим – триразово з інтервалом 12 годин. Дозу препарату на кожне введення розраховували за формулою О.К. Загорулька і співавторів (1998):

Доза в мг = 0,37 Х R,

де Х – маса пацієнта в кг,

R – статевий масовий коефіцієнт, що визначає переклад маси тіла пацієнта в кілограмах у масу легень в грамах: для чоловіків – 27, для жінок – 23,

0,37 – коефіцієнт, що визначає необхідну кількість препарату на 1 грам маси легень.

Проводився моніторинг насичення гемоглобіну крові киснем (SpО2) пульсоксиметром “ЮтасОкси – 200”, на кожне значення SpО2 по ротаметру фіксувалася фракція кисню у вдихуваному повітрі (FiО2). Еластичні властивості легень оцінювали за величиною загального респіраторного комплайнсу (Сeff) (Benito S. et al., 1985). Проводилась рентгенографія легень. У хворих 3 групи (n = 25) і загиблих хворих 4 групи (n = 16) проведене патоморфологічне дослідження легень з використанням техніки світлової та електронної мікроскопії. Для вивчення морфологічних змін вирізали фрагменти легеневої тканини розмірами 1х1х1см. Для світлової мікроскопії фрагменти легень фіксували у 10% розчині нейтрального формаліну та заливали в парафін. Зрізи фарбували гематоксиліном та еозином, проглядали та фотографували у світловому мікроскопі “МБИ-15”. Для електронної мікроскопії фрагменти легень фіксували, зневоднювали й заливали в епоксидні смоли. На ультратомі “Reichert” виготовляли тонкі зрізи (30-60нм), які після фарбування за Рейнольдсом проглядали й фотографували на електронному мікроскопі “Jem 1010” (JEOL).

Статистична обробка отриманих даних проводилася з використанням пакета програм “MS Excel ’97”. Достовірність розходжень визначали методами варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента (t).

Результати власних досліджень. У хворих з СГЛУ спостерігається зниження поверхневої активності КВП, що виявляється ростом величини ПНмін, зниженням ІС. При аналізі ліпідної сполуки КВП у цих хворих виявлене значне зниження вмісту ФХ (таблиця 1).

Таблиця 1

ПНмін, ІС і вміст ФХ в КВП у хворих 1, 2 і 3 груп (M ± m) |

1 група (n = 16) | 2 група (n = 21) | 3 група (n = 25)

ПНмін, мН/м | 26,91 0,79 | 30,80 0,72 | 32,90 0,64*

ІС | 0,64 0,02 | 0,52 0,02 | 0,45 0,01

ФХ,% | 12,7 1,06 | 7,9 0,76 | 5,2 0,52

Примітка: усі розходження достовірні p 0,01, крім * - p < 0,05 з 2 групою

Численними дослідженнями доведено, що КВП прямо відбиває процеси, що відбуваються в системі СЛ (Яковлева О.А., 1990; Фомич А.Г., 1993; Бестужева С.В., 1995). Аналіз отриманих даних свідчить про глибоке гноблення поверхневої активності СЛ у хворих з СГЛУ, що обумовлено зниженням вмісту ФХ – найбільш поверхнево-активної фракції сурфактанту. Оскільки зазначені зміни в найбільшій мірі виявляються в 3 групі - у хворих з тяжкими проявами синдрому, пізніше загиблих, - можна вважати, що виразність порушень у системі СЛ залежить від тяжкості СГЛУ. На значне зниження вмісту ФХ як найбільш вагому причину погіршення активності СЛ у хворих з СГЛУ указують також Lewis J. (1995, 2000), Hammerle A.F. і співавтори (2000).

У хворих СГЛУ спостерігалося значне погіршення газообміну і еластичних властивостей легеневої тканини. Величина SpО2 у хворих 1,2 і 3 груп склала відповідно 97,9 ± 0,24 %; 75,4 ± 2,52 % (p 0,01) і 71,0 ± 3,16 % (p 0,01). Величина FiО2 у цих хворих склала відповідно 0,24 ± 0,01; 0,50 ± 0,02 (p 0,01) і 0,57 ± 0,02 (p 0,01 з 1 групою, p 0,05 з 2 групою). Величина Ceff склала відповідно 40,4 ± 1,17 мл/см Н2О ; 32,1 ± 1,59 мл/см Н2О (p 0,01) і 27,1 ± 1,38 мл/см Н2О (p 0,01 з 1 групою, p 0,05 з 2 групою). Для з'ясування ролі порушень в системі СЛ у розвитку дихальної недостатності в хворих СГЛУ ми порівняли дані дослідження поверхневої активності і функціонального стану легень (рис.1).

Рис. 1. Спрямованість змін ПНмін, SpО2 і Ceff у хворих 1,2 і 3 груп

З діаграми видно, що росту величини ПНмін у хворих 2 і 3 груп відповідає прогресуюче зниження величин SpО2 і Ceff , що підтверджує важливу роль порушень в системі СЛ у розвитку дихальної недостатності в хворих СГЛУ і робить замісну сурфактантну терапію синдрому патогенетично обґрунтованою.

З метою корекції порушень в системі СЛ нами застосований вітчизняний препарат природного сурфактанту “Сукрим”. Після застосування препарату в хворих, що одержували “Сукрим” (4 група), у КВП відзначене істотне зниження ПНмін і ріст ІС, що свідчить про підвищення поверхневої активності СЛ. Зазначені зміни в найбільшій мірі виявлялися на 1 добу (таблиця 2).

Таблиця 2

ПНмін і ІС в КВП до введення “Сукриму”, через 1 і 3 доби після (M ± m) |

ПНмін, мН/м | ІС

До введення | 4 група (n = 31) | 32,91 0,62 | 0,47 0,02

Контроль (n = 12) | 31,97 0,92 | 0,45 0,03

Через 1 добу | 4 група (n = 31) | 25,85 0,65* | 0,6 0,02*

Контроль (n = 12) | 33,27 1,33 | 0,49 0,03

Через 3 доби | 4 група (n = 23) | 29,72 0,57** | 0,52 0,02

Контроль (n = 12) | 31,74 1,02 | 0,48 0,03

Примітка: * - р 0,01 у порівнянні з контролем і величиною до введення

** - р 0,01 у порівнянні з величиною до введення

У ліпідній сполуці КВП після застосування “Сукриму” виявлені зміни, що дозволяють виділити 3 механізми впливу препарату на систему СЛ (таблиця 3). 1) Підвищення вмісту речовин з високою поверхневою активністю. Про це свідчить виражений ріст вмісту ФХ – найбільш поверхнево-активної фракції СЛ і зниження вмісту НЛ і ЖК – речовин зі слабкою поверхневою активністю або не володіючі нею зовсім. 2) Запобігання подальшого ушкодження СЛ у процесі розвитку і плину синдрому. Про це свідчить зниження вмісту продуктів гідролізу фосфоліпідів – ЖК. 3) Стимуляція синтезу власного СЛ. Про це свідчить високий вміст ФХ на 3 добу. Період напіврозпаду препарату 16 – 18 годин, тому на 3 добу на хроматограмах ідентифікується вже власний, а не екзогенно введений ФХ. Одним зі шляхів синтезу ФХ є трьохступінчасте метилування ФЕА, тому виражене зниження останнього на 1 добу може бути зв'язане з посиленим його споживанням для синтезу ФХ. Наші дані збігаються з результатами Gunther A. і співавторів (2000), що застосовували природний коров'ячий сурфактант і виявили істотне зниження ПНмін і підвищення вмісту ФХ через 18 і 72 години після введення препарату.

Таблиця 3

Вміст НЛ, ФЕА, ЖК и ФХ в КВП

до введення “Сукриму”, через 1 і 3 доби після (M ± m) |

НЛ,% | ФЕА,% | ЖК,% | ФХ,%

До введення | 4 група (n = 31) | 26,4 ± 1,69 | 9,7 ± 0,80 | 39,7 ± 1,93 | 7,3 ± 0,51

Контроль (n = 12) | 28,7 ± 3,15 | 13,2 ± 1,67 | 40,4 ± 2,63 | 5,5 ± 1,07

Через

1 добу | 4 група (n = 31) | 21,3 ± 1,40* | 7,5 ± 0,73* | 32,7 ± 1,56*** | 19,2 ± 0,77**

Контроль (n = 12) | 25,1 ± 1,86 | 10,1 ± 1,45 | 45,6 ± 2,84 | 4,5 ± 0,59

Через

3 доби | 4 група (n = 23) | 24,2 ± 1,71 | 9,4 ± 0,80 | 34,9 ± 1,53 **** | 15,1 ± 0,69**

Контроль (n = 12) | 25,4 ± 1,82 | 9,9 ± 1,58 | 43,5 ± 1,84 | 5,6 ± 0,59

Примітка: * - p < 0,05 з величиною до введення; ** - p < 0,01 з контролем і величиною до введення; *** - p < 0,05 з величиною до введення, p < 0,01 із контролем; **** - p < 0,01 з контролем

Після застосування “Сукриму” у хворих 4 групи відзначене істотне поліпшення газообміну і розтяжності легень (таблиця 4).

Таблиця 4

Величина Ceff , SpО2 і FiО2

до введення “Сукриму”, через 1 і 3 доби після (M ± m) |

Ceff ,

мл/см Н2О | SpO2 ,% | FiO2

До введення | 4 група (n = 31) | 19,4 ± 0,90 | 81,2 1,83 | 0,51 0,02

Контроль (n = 12) | 21,8 ± 1,50 | 72,8 4,40 | 0,57 0,03

Через

1 добу | 4 група (n = 31) | 22,5 ± 0,92* | 88,5 1,79** | 0,44 0,02***

Контроль (n = 12) | 20,8 ± 1,01 | 77,4 3,48 | 0,58 0,02

Через

3 доби | 4 група (n = 23) | 22,1 ± 1,76 | 90,2 1,07**** | 0,43 0,02***

Контроль (n = 12) | 22,1 ± 0,95 | 82,7 1,97* | 0,61 0,02

Примітка: * - р 0,05 до введення; ** - р 0,05 до введення і з контролем; *** - р 0,05 до введення, р 0,01 з контролем; **** - р 0,01 з контролем і до введення

Той факт, що в групі хворих, що не одержували препарат (контроль), поверхнева активність, ліпідна сполука КВП, показники газообміну і розтяжності легень на всіх етапах дослідження істотно не відрізнялися, дозволяє вважати виражені зміни, виявлені в хворих 4 групи, проявом дії препарату “Сукрим”, а саме – результатом корекції порушень в системі СЛ.

Збільшення Ceff свідчить про поліпшення еластичних властивостей легеневої тканини, що супроводжується зниженням тиску на вдиху ШВЛ і сприяє зменшенню дії, що ушкоджує тканину легень і системну гемодинаміку. Ріст SpО2 дає можливість знижувати FiО2 , що дозволяє уникати інгаляції високих концентрацій кисню, що сам по собі здатний ушкоджувати легеневу паренхіму. Однак, оптимістичні зміни оксигенації крові на 3 добу потрібно оцінювати з обережністю, тому що в контрольній групі величина SpО2 на 3 добу була вірогідно вище, ніж на етапі до введення препарату, що може бути результатом стандартної інтенсивної терапії СГЛУ. Тому, обговорюючи вплив препарату на систему СЛ і функцію зовнішнього дихання, ми вважаємо правильним зробити висновок лише про те, що максимальна дія “Сукриму” виявляється на 1 добу і, судячи з динаміки ПНмін, ІС, ліпідної сполуки КВП і Ceff , на 3 добу значно слабшає. Це визначає необхідність більш тривалого застосування препарату, ніж однократне введення.

За даними літератури, надлишок фосфоліпідів на альвеолярній поверхні негативно впливає на функціональний стан легень (Нестеров Є.Н., Паневська Г.М., 2000; Haslam P.L. et al., 1997). Ми порівняли показники поверхневої активності, ліпідної сполуки КВП, показники газообміну і розтяжності легень у хворих, що одержували препарат з різною кратністю, і не виявили істотних розходжень. Цей факт аж ніяк не свідчить про марність багаторазових введень “Сукриму”. Навпаки, він дозволяє зробити важливий висновок про те, що при 2 – 3-х разовому введенні препарату відсутній ризик фосфоліпідного “перевантаження” поверхнево-активного шару СЛ і зв'язаного з цим погіршення функціонального стану легень. З огляду на той факт, що ріст SpО2 і Ceff спостерігається вже після першого введення препарату і зберігається весь період проведення замісної сурфактантної терапії, для досягнення тривалого ефекту можна вважати за доцільне 3-х кратне введення “Сукриму” з інтервалом 12 годин.

Застосування препарату не було пов'язано з якими-небудь побічними реакціями та ускладненнями. Використовуючи метод інтратрахеального краплинного введення “Сукриму”, ми підбирали швидкість крапель, не викликаючу рефлекторних реакцій з дихальних шляхів (10 –12 крап/хв). Для більш рівномірного розподілу препарату ми використовували постуральні положення: одну четверту частину дози вводили в положенні на лівому боці з піднятим головним кінцем, одну четверту – на лівому боці з опущеним головним кінцем, одну четверту – на правому боці з піднятим головним кінцем, одну четверту – на правому боці з опущеним головним кінцем. Раніше постуральні положення були рекомендовані Jackson J. Craig і співавторами для сурфактантної терапії РДСН (1994).

Аналіз впливу “Сукриму” на рентгенологічні прояви синдрому показав, що в 17 хворих (54,8%) відзначена явна позитивна рентгенологічна динаміка: у 13 (41,9%) - у термін до 2 діб після застосування препарату, у 4 (12,9%) – до 4 діб. Зазначені зміни виявлялися збільшенням пневматизації тканини легень і зменшенням виразності альвеолярної інфільтрації. У жодного хворого введення “Сукриму” не супроводжувалося негативними змінами на рентгенограмах легень. Подібна рентгенологічна динаміка є показником ефективності проведеної терапії (Григорьян Г.О. і співавт., 1998), що підтверджує перспективність використання препарату “Сукрим” у комплексі інтенсивної терапії СГЛУ.

З 31 хворого з СГЛУ, що одержували “Сукрим”, померло 16 (51,6 %), а з 46 хворих, яким проводилася стандартна інтенсивна терапія синдрому, померло 25 (54,3 %). Для того, щоб об'єктивно оцінити вплив терапії препаратом на загальну летальність при СГЛУ необхідно багатоцентрове плацебо-дослідження за участю кількох клінік у декількох містах України.

При патоморфологічному дослідженні легень загиблих хворих були виявлені характерні для СГЛУ зміни структур АГБ (Зайковський Ю.Я., Івченко В.Н., 1987). У хворих, що як одержували, так і не одержували “Сукрим”, спостерігаються глибокі розлади легеневої мікроциркуляції в вигляді розширення артеріол і прекапілярів, стазу, сладжу і мікротромбозів. Спостерігається масивна транссудація плазми й еритроцитів у інтерстицій і просвіт альвеол. У деяких випадках кровоносні судини виглядають спазмованими і спорожнівшими, у їхній стінці можна простежити ознаки загибелі ендотеліоцитів. У стінці судин мікроциркуляторного русла є галуззя дезорганізації і деструкції за рахунок вираженого набряку, плазматичного просякання і фрагментації колагенових волокон. В усіх випадках крім геморагічної має місце лейкоцитарна інфільтрація, що особливо виражена в тих спостереженнях, коли причиною СГЛУ був інфекційний процес (сепсис, перитоніт, деструктивний панкреатит). У цих випадках у легенях крім розладів мікроциркуляції визначалися пневмонічні зони, гнійний панбронхіт, гіперплазія лімфатичного апарату бронхів. В усіх спостереженнях в альвеолах містився фібринозно-гнійний з геморагічним компонентом ексудат, а також велика кількість активно функціонуючих альвеолярних макрофагів.

У хворих, яким проводилася стандартна інтенсивна терапія синдрому без використання “Сукриму”, гіалінові мембрани – один з головних морфологічних проявів СГЛУ - виявлені в переважній більшості випадків. Вони мають характерний вигляд еозинофільних гомогенних стрічок чи смуг, що вистилають альвеоли і цілком блокують поверхню газообміну. У групі хворих, що одержували “Сукрим”, гіалінові утворення виявлені тільки в 3 випадках. У 2 випадках вони мали вид гіалінових часток гранулярної форми, що займають не всю поверхню альвеоли. В 1 випадку це були гіалінові мембрани характерного виду, схожі на описані в хворих, що не одержували препарат. Отримані дані збігаються з результатами Cochrane C.G., Revak S.D. (1999), що повідомляють про здатність екзогенного сурфактанту запобігати утворенню гіалінових мембран.

При електронній мікроскопії в групі хворих, що не одержували “Сукрим”, у всіх випадках спостерігаються ознаки деструкції компонентів АГБ. Вони виявляються зникненням мікроворсинок і утворенням пузиреподібних випинань плазмалеми альвеоцитів-1 у просвіт альвеоли. Має місце хаотична конденсація ядерного хроматину, його угрупування поблизу кариолеми, збідніння ендоплазматичної сітки рибосомами. Спостерігається перехід цих змін у необоротні, котрі виявляються подальшою конденсацією ядерного хроматину, вираженою вакуолизацією мітохондрій, укороченням їх крист і утворенням у них електроннощільного матеріалу. Має місце набряк лізосом і розриви лізосомальних мембран, розриви кариолеми і фрагментація ядер альвеоцитів, розрив плазмалеми і вихід цитозоля і внутрішньоклітинних органел із клітини. В альвеолярних просторах визначаються фрагменти загиблих клітин, поліморфноядерні лейкоцити й альвеолярні макрофаги. В альвеолах визначаються також великі осміофільні тільця, що нагадують фігури тубулярного мієліну. Практично у всіх альвеолах міститься пухкий матеріал з великою кількістю округлих середньої електронної щільності мембранних структур. Спостерігається фрагментація і розриви базальних мембран.

У групі хворих, що одержували “Сукрим”, переважають оборотні дистрофічні зміни. Дистрофія альвеоцитів-1 і 2 виявляється розширенням мітохондрій, просвітлінням їх матриксу, розширенням канальців гладкої ендоплазматичної сітки з формуванням з них фенестрируваних порожнинних структур. Мітохондрії здобувають сферичну форму. У цитоплазматичних відростках альвеоцитів-1 визначається велика кількість мікропіноцитозних пухирців і явища внутрішньоклітинного набряку. Септальні клітини в багатьох спостереженнях зберігають свою ультраструктуру, а альтеративні процеси в них обмежуються зсувом ядер з центра до периферії цитоплазми і слабкою конденсацією ядерного хроматину.

Про позитивний вплив замісної сурфактантної терапії на патоморфологічні прояви СГЛУ повідомляють також Nishina K. і співавтори (1999) та Hafner D. і співавтори (1999).

Таким чином, у результаті проведеного дослідження ультраструктури АГБ в умовах замісної сурфактантной терапії отримані дані, що свідчать про те, що позитивний вплив “Сукриму” на систему СЛ, розтяжність легень і газообмін при СГЛУ має під собою істотну морфологічну основу. Встановлено, що препарат запобігає розвитку некрозів в ульратсруктурних компонентах АГБ і запобігає утворенню гіалінових мембран.

В даній роботі запропоноване рішення актуальної для інтенсивної терапії СГЛУ задачі – корекції порушень у системі СЛ. З цією метою вперше пропонується використання вітчизняного препарату природного сурфактанту “Сукрим”, застосування якого позитивно впливає на систему СЛ, розтяжність легень і газообмін, знижує виразність рентгенологічних проявів синдрому, запобігає розвитку некрозів в ультраструктурних компонентах АГБ, запобігає формуванню гіалінових мембран. Обґрунтовано режим проведення замісної сурфактантной терапії препаратом “Сукрим”. Отримані результати можуть бути використані в практичній роботі відділень анестезіології та інтенсивної терапії.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

Здобувач брав участь у лікуванні пацієнтів, брав участь у вирізці і фіксуванні матеріалу для світлової та електронної мікроскопії.

2.

Здобувач брав участь у лікуванні пацієнтів, збирав конденсат видихуваного повітря, досліджував поверхнево-активні властивості на вагах Вільгельмі, досліджував стан газообміну і еластичні властивості легень, самостійно виконав математичній аналіз матеріалу.

3.

4.

Здобувачем самостійно проведено лікування пацієнтів, збір біологічного матеріалу, всі біофізичні дослідження, дослідження газообміну та розтяжності легень, статистична обробка матеріалу.

5.

6.

Здобувачем самостійно виконане обстеження пацієнтів, збір матеріалу, біофізичні дослідження поверхневої активності сурфактанту легень, клінічний розділ роботи, статистична обробка матеріалу.

7.

8.

Здобувач брав участь у лікуванні пацієнтів, введенні препарату, збиранні матеріалу. Самостійно виконані біофізичні дослідження на вагах Вільгельмі, математичній аналіз отриманих даних.

9.

Здобувачем самостійно запропонована методика збирання конденсату видихуваного повітря в умовах ШВЛ, проведені біофізичні дослідження та статистичний аналіз матеріалу.

АНОТАЦІЯ

Потапов О.Л. Сурфактантна система легень і корекція її порушень препаратом природного сурфактанту “Сукрим” у хворих з синдромом гострого легеневого ушкодження. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.30 – анестезіологія та інтенсивна терапія. – Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, 2001.

Дисертація присвячена корекції порушень в системі сурфактанту легень (СЛ) у хворих з синдромом гострого легеневого ушкодження (СГЛУ). Було встановлено, що в хворих СГЛУ спостерігається гноблення поверхневої активності СЛ, обумовлене зниженням вмісту фосфатидилхоліну. Подібні зміни були більш виражені у хворих, що потім загинули. Показано, що порушення в системі СЛ відіграють важливу роль у розвитку дихальної недостатності в даної категорії хворих. З метою поліпшення результатів лікування СГЛУ для корекції цих порушень застосований український препарат природного сурфактанту “Сукрим”. Було встановлено, що інтратрахеальне введення препарату супроводжується підвищенням функціональної активності СЛ, поліпшенням газообміну, розтяжності легень і позитивною рентгенологічною динамікою. Показано, що препарат “Сукрим” запобігає розвитку некрозів в ультраструктурних компонентах аерогематичного бар'єру і запобігає утворенню гіалінових мембран.

Ключові слова: легені, сурфактант, синдром гострого легеневого ушкодження, лікування.

АННОТАЦИЯ

Потапов А.Л. Сурфактантная система легких и коррекция ее нарушений препаратом естественного сурфактанта “Сукрим” у больных синдромом острого легочного повреждения. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.30 – анестезиология и интенсивная терапия. – Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск, 2001.

Диссертация посвящена коррекции нарушений в