МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О.Богомольця

РЕЗНІЧЕНКО ІРИНА ГРИГОРІВНА

УДК 616.342 – 002.44. – 085.242.4.015

ОБГРУНТУВАННЯ МІСЦЯ ТА ЕФЕКТИВНОСТІ

БЛОКАТОРІВ Н2 - РЕЦЕПТОРІВ В СУЧАСНІЙ

АМБУЛАТОРНІЙ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ВИРАЗКОВОЇ

ХВОРОБИ (ПЕПТИЧНОЇ ВИРАЗКИ)

ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ.

14.01.02 - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Вінницькому державному медичному університеті ім. М. І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник : доктор медичних наук, професор Чернобровий Вячеслав

Миколайович, Вінницький державний медичний університет

ім. М.І. Пирогова МОЗ України, кафедра поліклінічної

терапії та сімейної медицини, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Никула Тарас Денисович, Національний

медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб N 2,

завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор Катеренчук Іван Петрович, Українська медична

стоматологічна академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії, завідувач

кафедри

Провідна установа:

Інститут терапії АМН України, відділ гастороентерології, м. Харків

Захист відбудеться 3 травня 2001 р. о 13:30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26. 003. 04 Національного медичного

університету ім. О.О. Богомольця ( 01004, м. Київ, вул. Льва Толстого, 10)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного

університету ім. О.О.Богомольця (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 23 березня 2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема виразкової хвороби (пептичної виразки) є однією з центральних проблем сучасної гастроентерології. Згідно зі статистикою, виразкова хвороба продовжує залишатися надзвичайно розповсюдженим захворюванням у більшості країн світу, а в країнах Східної Європи за останні десятиріччя сталося навіть зростання захворюваності. Зокрема, в Україні частота виразкової хвороби становить 7 випадків на 1 тис. населення; в Росії - 4,9; в Білорусі - 5; в Молдові - 5,4 [А.П. Пелещук, В.Г. Передерій, А.С. Свінцицький, 1995].

Лікування виразкової хвороби переросло у нинішній час із чисто медичної задачі в гостру загальнодержавну, соціальну проблему. Це пов'язано з широким розповсюдженням виразкової хвороби і високою вартістю її лікування у масштабах країни. Кількість ліків, які використовуються для лікування пептичних виразок шлунка та дванадцятипалої кишки, постійно збільшується. Поряд зі старими, загальновизнаними противиразковими препаратами, весь час з'являються нові. Протягом довгого часу блокатори Н2-рецепторів є одними з основних діючих патогенетично ліків, зараз конкуренцію їм складають блокатори Н+-К+-АТФ-ази, які вважаються найбільш потужними інгібіторами секреції НCl [В.Г. Передерій, С.М. Ткач та ін., 1997].

На наш погляд, актуальними являються питання: для яких категорій хворих на ВХ (ПВ) ДПК ефективне призначення у якості кислотоінгібуючих препаратів блокаторів Н2-рецепторів? Які методики застосування блокаторів Н2-рецепторів у складі лікувальних комплексів обгрунтовані науково і тому найбільш ефективні? Які антигелікобактерні препарати доцільно застосовувати у складі комплексного амбулаторного лікування ВХ (ПВ) ДПК у поєднанні з блокаторами Н2-рецепторів? Адже на сучасному етапі без впливу на Helicobacter pylori, який є одним з найважливіших етіологічних та патогенетичних факторів виникнення та рецидивування пептичних виразок шлунка та дванадцятипалої кишки, лікування не може вважатися досконалим.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Виконане дисертаційне дослідження є складовою частиною науково-дослідної роботи кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини: ‘‘Комп’ютерна езофагогастродуоденальна рН-метрія: вибір сучасних фармакопрепаратів та контроль ефективності лікування амбулаторних хворих на виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки’’ (N держреєстрації 0198V002707).

Мета дослідження. Підвищити ефективність амбулаторного лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК шляхом диференційованого призначення кислотоінгібуючих препаратів, зокрема блокаторів Н2-рецепторів, під контролем комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії, езофагогастродуо-

деноскопії, у складі лікувальних комплексів з сучасними антигелікобактерними препаратами.

Задачі дослідження:

1. Дати топографічну характеристику внутрішньошлункової ацидності у хворих на ВХ (ПВ) ДПК з урахуванням віку, статі, фази перебігу захворювання та здорових осіб. Визначити початкові критерії диференційованого відбору хворих на ВХ (ПВ) ДПК для комплексного амбулаторного лікування з застосуванням блокаторів Н2-рецепторів за результатами базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка.

2. Виявити і вивчити основні періоди розвитку кислотоінгібуючої дії блокаторів Н2-рецепторів за результатами фармакологічних проб. Проаналізувати кореляційні зв’язки між величинами, що характерізують початковий стан базальної внутрішньошлункової ацидності (pH min, C max [H+]) та показниками динаміки розвитку і вираженості кислотоінгібуючої дії блокаторів Н2-рецепторів.

3. Визначити остаточний критерій диференційованого відбору хворих на ВХ (ПВ) ДПК для комплексного амбулаторного лікування з застосуванням блокаторів Н2-рецепторів за результатами фармакологічних проб.

4. Оцінити ефективність комплексного амбулаторного лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК з застосуванням блокаторів Н2-рецепторів та антигелікобактерних препаратів.

5. Оцінити ефективність застосування блокаторів Н2-рецепторів у якості підтримуючої

терапії по диференційованим показанням.

Об’єкт дослідження: хворі на ВХ (ПВ) ДПК, у яких лікування захворювання

здійснювалося амбулаторно.

Предмет дослідження: особливості клінічного перебігу, динаміки показників

комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії, картини езофагогастродуоденоскопії під впливом комплексного амбулаторного лікування з застосуванням блокаторів Н2-рецепторів у хворих на ВХ (ПВ) ДПК, ефективність лікування, частота ерадикації H.pylori у зв’язку з застосуванням у складі лікувальних комплексів антигелікобактерних засобів.

Методи дослідження: для визначення особливостей клінічного перебігу захворювання у

хворих на ВХ (ПВ) ДПК використовувалися клінічні методи, проводилися загальноприйняті лабораторні дослідження, для вивчення кислотоутворюючої функції шлунка використовувалася система комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії, для макроскопічної оцінки стану слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки використовувалася езофагогастродуоденоскопія, для визначення інфікованості H.pylori застосовували біохімічний метод з використанням діагностичного набору “Хелікотест”, для аналізу та оцінки достовірності отриманих результатів використовували статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. У ході проведеного дослідження визначено місце блокаторів Н2-рецепторів (фамотидину, нізатидину) в сучасній амбулаторній фармакотерапії ВХ (ПВ) ДПК.

Розроблена і науково обгрунтована нова методика проведення фармакологічних проб для визначення чутливості хворих на ВХ (ПВ) ДПК до блокаторів Н2-рецепторів та аналізу отриманих результатів. Вперше виділені три періоди розвитку кислотоінгібуючої дії блокаторів Н2-рецепторів: латентний період, період кінетики рН та період стабільного кислотоінгібуючого ефекту (за результатами фармакологічних проб).

Вперше були виявлені і досліджені кореляційні зв’язки між величинами, що характерізують початковий стан базальної внутрішньошлункової ацидності (pH min, C max [H+]) та показниками динаміки розвитку і вираженості кислотоінгібуючої дії блокаторів Н2-рецепторів (тривалістю латентного періоду, pH max, C min [H+]). На основі оцінки виявлених кореляційних зв’язків доведено, що передбачити чутливість до блокатора Н2-рецепторів за результатами базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка неможливо, тому доцільно проводити фармакологічні проби хворим на ВХ (ПВ) ДПК індивідуально.

Практичне значення одержаних результатів:

1. Запропонована і впроваджена у клінічну практику методика проведення фармакологічних проб з блокаторами Н2-рецепторів для визначення чутливості до них у хворих на ВХ (ПВ) ДПК.

2. Відпрацьовані нові методики комплексного амбулаторного лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК з застосуванням блокаторів Н2-рецепторів (фамотидину, нізатидину) у складі лікувальних комплексів з антигелікобактерними препаратами.

3. Запроваджена у клінічну практику методика комплексного застосування комп'ютерної

внутрішньошлункової рН-метрії та ЕГДФС для контролю за ефективністю лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК в амбулаторних умовах.

Результати проведеного дослідження застосовані для підвищення ефективності лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК в умовах поліклініки, гастроентерологічного відділення, терапевтичного відділення для людей похилого віку Вінницької міської клінічної лікарні N 1, поліклініки та гастроентерологічного відділення Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, поліклініки та терапевтичного відділення Вінницької центральної районної лікарні, гастроревматологічного відділення Івано-Франківської центральної міської клінічної лікарні, гастроентерологічного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, клініки Українського науково-дослідного інституту гастроентерології (м.Дніпропетровськ).

Особистий внесок дисертанта. Виконано самостійно 95% обсягу проведених досліджень,

розроблена методика проведення фармакологічних проб для визначення чутливості хворих на ВХ (ПВ) ДПК до блокаторів Н2-рецепторів. Аналіз та узагальнення результатів дослідження, формулювання висносків та практичних рекомендацій проведено самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися і обговорювалися на першій університетській науково-практичній конференції молодих учених та спеціалістів Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова, присвяченій 50-річчю перемоги у Великій Вітчизняній війні (м. Вінниця, 12 квітня 1995 р.), на симпозіумі з міжнародною участю: “Новий угорський препарат квамател у медичній практиці” (м. Феодосія, 23 червня 1995 р.), на симпозіумі з міжнародною участю: “Новий угорський препарат квамател у медичній практиці” (м. Івано-Франківськ, 19 жовтня 1995 р.), на конференції молодих вчених Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова (м. Вінниця, 11 квітня 1996 р.), на науково-практичному симпозіумі: “Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих” (м. Чернівці, 18-19 квітня 1996 р.), на міжрегіональному семінарі для лікарів амбулаторій та поліклінік Вінницької, Хмельницької та Житомирської областей: “Амбулаторний пацієнт: нове в діагностиці та лікуванні захворювань органів травлення” (м. Вінниця, липень 1997 р.), на Другому Українському тижні гастроентерологів (м. Дніпропетровськ, 23- 25 вересня 1997 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових праць, 6 з них – у фахових виданнях (4 написані особисто), 12 – у збірках наукових праць (3 написані особисто).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 2 розділів (5 підрозділів) власних досліджень, обговорювання, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (375 вітчизняних і зарубіжних джерел). Робота ілюстрована 11 таблицями та 13 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладено аналіз результатів обстеження та лікування 119 хворих на ВХ (ПВ) ДПК, які обстежувались та отримували комплексну амбулаторну фармакотерапію захворювання на базі кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України і гастроентерологічної лабораторії, та аналіз результатів, отриманих при дослідженні стану внутрішньошлункової ацидності у 44 практично здорових осіб.

Клінічне обстеження включало ретельне вивчення скарг хворих, збір анамнезу, виявлення факторів ризику, огляд пацієнта, фізікальне обстеження з використанням глибокої методичної ковзної топографічної пальпації по Образцову-Стражеско-Василенко.

Лабораторне обстеження включало загальні аналізи крові та сечі, визначення групи крові та резус-фактору, рівня цукру крові, білірубіну і його фракцій, загального білка крові по уніфікованим лабораторним методикам.

Для вивчення функціонального стану шлунка (його кислотоутворюючої функції) ми використовували комп'ютерну систему внутрішньошлункової рН-метрії стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки. У ході проведенного дослідження нами використовувалися різні методики внутрішньошлункової рН-метрії.

Базальна топографічна рН - метрія по протягу шлунка (експрес- методика внутрішньошлункової рН-метрії). Базальна топографічна рН-метрія по протягу шлунка здiйснювалася нами шляхом реєстрації внутрішньошлункового рН по каналу шлунка (“по глибині”) через кожний 1 см, що дало змогу обстежувати пацієнтiв оперативно і, разом з тим, достатньо точно. При комп'ютерному відображенні результатів базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка ми використовували функціональні інтервали рН (ФІ рН) від 0 до 5 (у напрямку зростання ацидності шлунка): рН 7,0 - 7,5 (ФІ рН 0 - анацидність); рН 3,6 - 6,9 (ФІ рН1 - гіпоацидність виражена); рН 2,3 - 3,5 (ФІ рН2 - гіпоацидність помірна); рН 1,6 - 2,2 (ФІ рН3 - нормоацидність); рН 1,3 - 1,5 (ФІ рН4 - гіперацидність помірна); рН 0,9 - 1,2 (ФІ рН5 - гіперацидність виражена). Також ми характеризували розподіл (у процентах) по протягу шлунка ФІ рН, у який ввійшов індивідуальний функціональний максимум ацидності шлунка. На цій підставі видiлялася ацидність шлунка: мінімальна (до 25% загальної кількості вимірювань рН); селективна (26-50% загальної кількості вимірювань рН); абсолютна (51-75% загальної кількості вимірювань рН); субтотальна (76-99% загальної кількості вимірювань рН); тотальна (100% вимірювань рН).

Внутрішньошлункова ендоскопічна рН-метрія за методикою “по топографії”. Внутрiшньошлункова ендоскопiчна рН-метрiя - методика вимiрювання рН через iнструментальний канал ендоскопа. Вимiрювання рН здiйснювалося за принципом топографiчної рН-метрiї по протягу шлунка: через кожний 1см вiд пiлорiчного до кардiального сфiнктера. Оцiнка результатiв внутрiшньошлункової рН-метрiї “по топографiї” проводилася аналогiчно з оцiнкою результатiв експрес-методики внутрiшньошлункової рН-метрiї.

Внутрішньопорожнинна рН-метрія шлунка за методикою “у часі”.

Внутрішньопорожнинна рН-метрія “у часі” - методика, за допомогою якої електрод рН-мікрозонду був розташований на рівні нижньої третини тіла шлунка (інтермедіальної зони), де топографічно, як правило, спостерігався індивідуальний функціональний максимум ацидності шлунка. Згідно з завданнями дослідження ми використовували у якості інгібіторів секреції шлунка блокатори Н2-рецепторів (фамотидин, нізатидин) або блокатор Н+-К+-АТФ-ази (омепразол) з подальшим вивченням індивідуальної чутливості кожного хворого до застосованого препарату.

Усім хворим основної і контрольної групи проводили ендоскопічне дослідження стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки (езофагогастродуоденофіброскопію - ЕГДФС) за допомогою гнучких ендоскопів японської фірми “Olympus” - CIF-Q20, а також ендоскопів “ГД-Б-ВО-3” ЛОМО.

Для швидкої діагностики інфікованостi H.pylori нами використовувався діагностичний препарат “Хелікотест” виробництва ВАТ Бориславського НДІ “Синтез”.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою програмного забезпечення Microsoft Exel 97.

Результати дослідження та їх обговорення

Згідно з задачами дослідження, нами була досліджена внутрішньошлункова ацидність у хворих на ВХ (ПВ) ДПК різних вікових груп у стадії загострення захворювання (з ендоскопічно підтвердженою наявністю виразкового дефекту у цибулині ДПК), у стадії реміссії, та, відповідно, у здорових осіб різних вікових груп за допомогою базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка. В цілому, у хворих на ВХ (ПВ) ДПК віком до 60 років у стадії загострення хвороби найчастіше спостерігається наявність гіперацидності вираженої (ФІ рН 5), у той час як у хворих віком старше 60 років спостерігається переважно або гіперацидність помірна (ФІ рН 4), або нормоацидність (ФІ рН 3). У хворих на ВХ (ПВ) ДПК віком від 20 до 60 років переважає гіперацидність виражена, причому поширеність ФІ рН 5 по протягу шлунка перевищує 50%. Тобто, у хворих віком від 20 до 60 років, за даними комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії, наявність виразки у цибулині ДПК спостерігається при вкрай агресивній внутрішньошлунковій ацидності (абсолютній, субтотальній або навіть тотальній по протягу шлунка).

Ми констатували, що при переході захворювання у стадію реміссії у хворих на ВХ (ПВ) ДПК індивідуальний максимум внутрішньошлункової ацидності знаходився у межах того самого ФІ рН, але поширеність ФІ рН по протягу шлунка скорочувалася. Тобто, за даними комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії, у хворих на ВХ (ПВ) ДПК різних вікових груп реміссія захворювання спостерігається, коли поширеність ФІ рН по протягу шлунка не перевищує 50%. Таким чином, за топографічною характеристикою у хворих на ВХ (ПВ) ДПК в стадії реміссії найчастіше спостерігається внутрішньошлункова ацидність мінімальна або селективна.

Нами також вивчався стан кислотоутворюючої функції шлунка у 44 здорових осіб за допомогою базальної топографічної рН-метрії. У 11,36% здорових осіб спостерігалася гіперацидність виражена (ФІ рН 5), у 13,64% - гіперацидність помірна (ФІ рН 4), у 68,18% - нормоацидність (ФІ рН 3), у 6,82% - гіпоацидність помірна (ФІ рН 2). При дослідженні кислотоутворюючої функції шлунка була констатована наявність нормоацидності у переважної більшості здорових осіб в усіх вікових групах.

В цілому, згідно з отриманими результатами, якщо за даними комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії індивідуальний максимум внутрішньошлункової ацидності хворого на ВХ (ПВ) ДПК входить у ФІ рН 5 або ФІ рН 4, особливо коли розподіл ФІ рН по протягу шлунка перевищує 50%, саме посилення кислотно-пептичної агресії є одним із вирішальних факторів патогенезу утворення дуоденальної виразки. Початковими критеріями диференційованого відбору хворих на ВХ (ПВ) ДПК для амбулаторного лікування з застосуванням блокаторів Н2-рецепторів ми вважали наявність індивідуального максимума внутрішньошлункової ацидності, що входить у ФІ рН 5 або ФІ рН 4, коли розподіл ФІ рН по протягу шлунка не перевищує 75% (гіперацидності вираженої або помірної, мінімальної, селективної, абсолютної за результатами базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка).

Згідно з метою і задачами дослідження нами проводилися фармакологічні проби для визначення чутливості хворих на ВХ (ПВ) ДПК до блокаторів Н2-рецепторів: фамотидину (кваматела фірми “Gedeon Richter”) та нізатидину (аксиду фірми “Eli Lilly”). При проведенні фармакологічних проб ми використовували блокатори Н2-рецепторів, відповідно, у слідуючих дозах : фамотидин – 20 мг та 40 мг, нізатидин – 150 мг та 300 мг.

Використання системи комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії дозволило нам отримати графічне відображення фармакологічних проб у вигляді рН-грам, аналізуючи які, ми виділили три періоди розвитку дії блокаторів Н2-рецепторів : латентний період, період кінетики рН (виходу на плато) та період стабільного кислотоінгібуючого ефекту (плато).

Оцінюючи результати проведених фармакологічних проб, ми констатували наявність у хворих на ВХ (ПВ) ДПК задовільної чутливості до блокаторів Н2-рецепторів, слабкої чутливості чи нечутливості.

Оцінюючи в цілому кислотоінгібуючу дію блокаторів Н2-рецепторів за результатами проведених фармакологічних проб, ми констатували, що найбільш виражений кислотоінгібуючий ефект характерний для фамотидину.

Так, під впливом фамотидину 40 мг досягалося вірогідно більш лужне значення pH max (7,06 + 0,068), ніж під впливом нізатидину 300 мг (6,16 + 0,062; P<0,001). Відповідно, застосування фамотидину 20 мг призводить до досягнення більш лужного значення pH max (6,49 + 0,089), ніж застосування нізатидину 150 мг (5,56 + 0,099; P<0,001).

При проведенні фармакологічних проб задовільна чутливість до фамотидину спостерігалася нами у 91,43%, слабка – у 8,57% хворих на ВХ (ПВ) ДПК. Відповідно, при проведенні фармакологічних проб з нізатидином задовільна чутливість була констатована у 64,15%, слабка – у 30,19%, нечутливість – у 5,66% хворих на ВХ (ПВ) ДПК.

В ході проведеного дослідження нами було доведено існування кореляційних зв’язків між величинами, що характерізують початковий стан внутрішньошлункової ацидності (pH min, C max [H+]) за результатами базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка і залишаються незмінними протягом латентного періоду, та показниками динаміки розвитку (тривалістю латентного періоду) і вираженості (pH max, C min [H+]) кислотоінгібуючої дії блокаторів Н2-рецепторів за результатами фармакологічних проб. Але оцінка виявлених кореляційних зв’язків довела, що передбачити результати фармакологічної проби для кожного конкретного хворого на ВХ (ПВ) ДПК неможливо. Таким чином, неможливо передбачити наявність задовільної, слабкої чутливості чи нечутливості до блокаторів Н2-рецепторів взагалі, орієнтуючись на результати базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка, тому необхідно проводити фармакологічні проби хворим на ВХ (ПВ) ДПК індивідуально перед початком амбулаторного лікування.

Надалі, згідно з метою і задачами дослідження, нами була опрацьована методика комплексного амбулаторного лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК з застосуванням представника нового покоління блокаторів Н2-рецепторів – нізатидину (аксиду фірми “Eli Lilly”) під контролем комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії, динаміки клінічного перебігу захворювання та ЕГДФС.

Комплексне амбулаторне лікування з застосуванням нізатидину отримали 29 хворих на ВХ (ПВ) ДПК віком від 20 до 65 років. Середній вік хворих становив 39,8 + 2,09 р. Середній розмір виразки становив 9,24 + 0,411 мм. Після проведення фармакологічних проб хворим з наявністю задовільної чутливості до нізатидину було розпочате амбулаторне лікування нізатидином у дозі 300 мг на добу – о 20:00, через 1,5 години після вечері.

Починаючи з четвертої доби, хворі отримували нізатидин у дозі 150 мг 2 рази на добу – о 08:00 та о 20:00 у поєднанні з де-нолом по 2 таб. 2 рази на добу, метронідазолом по 500 мг 3 рази на добу та тетрацикліну гідрохлорідом по 500 мг 4 рази на добу, на протязі 10 діб. Надалі продовжувався прийом нізатидину у дозі 300 мг одноразово увечері – о 20:00 до повного рубцювання дуоденальних виразок.

За даними ендоскопічних досліджень, через 2 тижні амбулаторного лікування нізатидином рубцювання спостерігалося у 33,33% випадків, коли початкова величина дуоденальної виразки була менша, ніж 1,0 см, та, відповідно, у 18,18% випадків, коли вона дорівнювала 1,0 см. В цілому, через 2 тижні було констатовано рубцювання дуоденальних виразок у 20,69% хворих на ВХ (ПВ) ДПК. Через 4 тижні рубцювання спостерігалося у 83,33% випадків, коли початкова величина виразки була менша, ніж 1,0 см, у 72,73% випадків, коли вона дорівнювала 1,0 см, та у 66,67% - коли перевищувала 1,0 см. В цілому, рубцювання дуоденальних виразок через 4 тижні лікування було констатовано у 75,86% осіб. Через 6 тижнів виразки зарубцювалися у 96,55% хворих на ВХ (ПВ) ДПК. Ерадикація H.pylori спостерігалася у 86,21% випадків.

Комплексну терапію фамотидином та препаратами “традиційної” потрійної антигелікобактерної терапії отримали 36 хворих на ВХ (ПВ) ДПК. Середній вік хворих становив 37,7 + 2,08 р. Середня величина виразкового дефекту становила 9,83 + 0,275 мм.

Після проведення фармакологічних проб і визначення чутливості хворих на ВХ (ПВ) ДПК до фамотидину, призначалося амбулаторне лікування фамотидином у дозі 40 мг одноразово на добу через 1,5 години після вечері – о 20:00. Починаючи з четвертої доби амбулаторного лікування, хворі отримували, поряд з фамотидином, антигелікобактерні фармакопрепарати.

Хворі першої групи (n = 17) отримали комплексне амбулаторне лікування фамотидином та препаратом трикомпонентної комбінованої антигелікобактерної терапії гастростат виробництва австралійської фірми “Stephen Hunter”. Хворі другої групи (n = 19) отримали комплексне амбулаторне лікування фамотидином та антигелікобактерну терапію де-нолом по 2 таб. 2 рази на добу, метронідазолом по 500 мг 3 рази на добу та тетрацикліну гідрохлоридом по 500 мг 4 рази на добу на протязі 10 діб. Фамотидин приймався у половинній дозі 20 мг 2 рази на добу з інтервалом у 12 годин: о 08:00 та 20:00. Після закінчення десятиденного курсу трикомпонентної антигелікобактерної терапії хворі приймали фамотидин у дозі 40 мг одноразово на добу через 1,5 години після вечері – о 20:00 до повного рубцювання дуоденальних виразок.

При проведенні контрольних ендоскопічних досліджень через 2 тижні від початку лікування рубцювання дуоденальних виразок спостерігалося у 35,29% хворих, що отримували фамотидин у поєднанні з гастростатом, та, відповідно, у 36,84% хворих, які отримували фамотидин у поєднанні з трикомпонентною терапією де-нолом, метронідазолом та тетрацикліном.

Через 3 тижні рубцювання дуоденальних виразок спостерігалося у 70,59% хворих першої групи, та, відповідно, у 68,42% хворих другої групи. Контрольні ендоскопічні дослідження через 3 та, відповідно, через 4 тижні від початку амбулаторного лікування, проводилися лише тим хворим, у яких не було констатовано рубцювання виразок ДПК при попередній ЕГДФС.

Рубцювання дуоденальних виразок спостерігалося у 100% хворих першої групи, та, відповідно, у 94,74% хворих другої групи через 4 тижні від початку амбулаторного лікування. В цілому через 4 тижні від початку амбулаторного лікування виразки зарубцювалися у 35 з 36 хворих (94,44% осіб).

Нами не було виявлено вірогідних відмінностей між динамікою рубцювання дуоденальних виразок під впливом фамотидину і гастростата, та, відповідно, динамікою рубцювання дуоденальних виразок під впливом фамотидину та трикомпонентної терапії де-нолом, тетрацикліну гідрохлорідом та метронідазолом.

Ерадикація H. рylori була констатована у 94,12% хворих першої групи, та, відповідно, у 89,47% хворих другої групи.

Поряд з дослідженням ефективності застосування блокатора Н2-рецепторів фамотидину у складі комплексів з препаратами “традиційної” потрійної антигелікобактерної терапії (колоїдний субцитрат вісмуту + метронідазол + тетрацикліну гідрохлорід) нами була проведена оцінка ефективності застосування фамотидину у поєднанні з модифікованою схемою потрійної антигелікобактерної терапії (колоїдний субцитрат вісмуту + тінідазол + амоксициліну тригідрат). Нами вивчались також особливості та ефективність схеми потрійної антигелікобактерної терапії з застосуванням у якості кислотоінгібуючого засобу омепразола (омепразол + тінідазол + амоксициліну тригідрат).

Комплексне амбулаторне лікування з застосуванням омепразола (омеза індійської фірми “Д-р Редді’c Лабораторис Лтд”) було призначене 28 хворим на ВХ (ПВ) ДПК. Середній вік хворих становив 39,3 + 2,58 р. Середній розмір виразки становив 10,47 + 0,624 мм. На протязі перших трьох діб хворі тримували омепразол у дозі 40 мг ранком, за півгодини до сніданку. Починаючи з четвертої доби амбулаторного лікування, хворі приймали омепразол у поєднанні з амоксициліну тригідратом (флемоксином фірми “Яманучі Юроп Б.В.”) по 1000 мг 2 рази на добу та тінідазолом по 500 мг 3 рази на добу на протязі 7 діб. Надалі хворі продовжували приймати омепразол у дозі 40 мг на добу одноразово ранком до повного рубцювання дуоденальних виразок.

Комплексне амбулаторне лікування з застосуванням фамотидину отримали 26 хворих на ВХ (ПВ) ДПК. Середній вік хворих становив 41,2 + 2,53 р. Середній розмір виразкового дефекту становив 10,23 + 0,644 мм. На протязі перших трьох діб хворі приймали фамотидин увечері – о 20:00 (через 1,5 години після вечері). Починаючи з четвертої доби фамотидин призначався у дозі 40 мг 2 рази на добу – о 08:00 та 20:00 у поєднанні з амоксициліну тригідратом по 1000 мг 2 рази на добу, тінідазолом по 500 мг 3 рази на добу та де-нолом по 2 таб. 2 рази на добу на протязі 10 діб. Надалі хворі продовжували прийом фамотидину у дозі 40 мг одноразово увечері – о 20:00 до повного рубцювання дуоденальних виразок.

Застосування методики комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії “у часі” дозволило нам спостерігати за розвитком кислотоінгібуючої дії призначених фармакопрепаратів (фамотидину або омепразола) на протязі 4 годин від першого стандартизованого прийому. При проведенні фармакологічних проб з фамотидином 40 мг ранком, натщесерце, тривалість латентного періоду становила 44,4 + 3,14 хв., періоду кінетики рН – 46,4 + 4,52 хв., а в цілому максимально лужне значення рН (7,06 + 0,068) досягалося через 90,8 + 5,81 хв. Таким чином, саме швидкий розвиток кислотоінгібуючої дії фамотидину, за результатами наших досліджень, обумовлює швидку позитивну динаміку клінічних симптомів (значне зменшення або зникнення болів, печії) на протязі перших двох діб періоду лікування. При прийомі омепразола у дозі 40 мг ранком, натщесерце, в аналогічних умовах дослідження, тривалість латентного періоду становила 226,3 + 2,81 хв. В цілому, через 4 години від першого стандартизованого прийому омепразола нами спостерігався тільки початок періоду кінетики рН. Значна позитивна динаміка больового синдрому та симптому печії відмічалася лише у 17,86% хворих на протязі перших двох діб періоду амбулаторного лікування омепразолом.

За результатами контрольної комп’ютерної рН-метрії, на 3 добу від початку амбулаторного лікування фамотидином, через 12 годин від попереднього прийому 40 мг фармакопрепарату, у переважної більшості хворих (92,31%) була констатована наявність гіпоацидності вираженої чи помірної. Через 24 години від попереднього прийому омепразола 40 мг на 4 добу від початку лікування у більшості (71,43%) хворих реєструвалася гіпоацидність виражена або анацидність.

Рубцювання дуоденальних виразок спостерігалося у 60,71% хворих через 2 тижні амбулаторного лікування з застосуванням омепразола та антигелікобактерних препаратів. Через 3 тижні дуоденальні виразки зарубцювалися у 96,43% хворих, відповідно, через 4 тижні – у 100,00% хворих на ВХ (ПВ) ДПК. Ерадикація H. pylori спостерігалася у 85,71% хворих на ВХ (ПВ) ДПК.

Рубцювання дуоденальних виразок під впливом фамотидину та антигелікобактерних препаратів спостерігалося у 46,15% хворих через 2 тижні, у 80,77% - через 3 тижні, та, відповідно, у 96,15% - через 4 тижні періоду лікування. Ерадикація H.pylori спостерігалася у 92,31% хворих на ВХ (ПВ) ДПК.

За результатами комп’ютерної рН-метрії, яка проводилася після закінчення амбулаторного лікування фамотидином, через 48 годин від останнього прийому препарату внутрішньошлунковий рН повертався до початкового рівня (гіперацидності) у 100,00% хворих. Відповідно, через 48 годин від останнього прийому омепразола було констатовано повернення внутрішньошлункового рН до початкового рівня лише у 10,71% хворих на ВХ (ПВ) ДПК.

Після ендоскопічного підтвердження рубцювання дуоденальних виразок та констатації ерадикації H. pylori переривчаста підтримуюча терапія фамотидином (терапія “за вимогою”) на протязі року проводилася 22 хворим на ВХ (ПВ) ДПК, при цьому відсутність рецидиву захворювання спостерігалася у 95,45% осіб. Нами не спостерігалося виражених та стійких побічних ефектів, які б призвели до відміни підтримуючого лікування, що свідчить про безпечність тривалого застосування фамотидину.

ВИСНОВКИ

1. На сучасному етапі блокатори Н2-рецепторів зберігають своє місце в амбулаторній фармакотерапії як одні із базових засобів лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК за умовою їх диференційованого призначення з урахуванням даних комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії.

2. Початковими критеріями диференційованого відбору хворих на ВХ (ПВ) ДПК для амбулаторного лікування з застосуванням блокаторів Н2-рецепторів є наявність індивідуального максимума внутрішньошлункової ацидності, що входить у ФІ рН 5 або ФІ рН 4, коли розподіл ФІ рН по протягу шлунка не перевищує 75% (гіперацидності вираженої або помірної, мінімальної, селективної, абсолютної за результатами базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка).

3. Не зважаючи на існування кореляційних зв’язків між величинами, що характерізують початковий стан внутрішньошлункової ацидності (pH min, C max [H+]) за результатами базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка, та показниками динаміки розвитку (тривалістю латентного періоду) і вираженості (pH max, C min [H+]) кислотоінгібуючої дії блокаторів Н2-рецепторів, передбачити результати фармакологічної проби для кожного конкретного хворого неможливо, тому необхідно проводити фармакологічні проби хворим на ВХ (ПВ) ДПК індивідуально перед початком амбулаторного лікування.

4. Остаточним критерієм диференційованого відбору хворих на ВХ (ПВ) ДПК для амбулаторного лікування з застосуванням блокаторів Н2-рецепторів є наявність задовільної чутливості за результатами фармакологічних проб. При наявності слабкої чутливості чи нечутливості до блокаторів Н2-рецепторів препаратами вибору для амбулаторного лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК є блокатори Н+-К+- АТФ-ази.

5. Одним із найбільш ефективних блокаторів Н2-рецепторів є фамотидин, що обумовлюється швидким розвитком і вираженістю кислотоінгібуючої дії препарату (за результатами фармакологічних проб, через 90,8 + 5,81 хв. після прийому 40 мг фамотидину досягяється максимально лужне значення рН, яке дорівнює 7,06 + 0,068, відповідно, через 104,7 + 5,06 хв. після прийому 20 мг фамотидину досягається максимально лужне значення рН, яке дорівнює 6,49 + 0,089), а також наявністю задовільної чутливості до фамотидину у переважної більшості (92,11%) хворих на ВХ (ПВ) ДПК. Основні клінічні симптоми загострення хвороби (болі, печія та т.і.) зникають під впливом фамотидину на 1 – 2 добу періоду лікування, а рубцювання дуоденальних виразок спостерігається через 4 тижні амбулаторного лікування фамотидином у 94,44 – 96,15% хворих на ВХ (ПВ) ДПК.

6. При комплексному застосуванні фамотидину та потрійної антигелікобактерної терапії за рахунок прийому фамотидину досягається оптимальний рівень внутрішньошлункового рН, необхідний для прояву максимальної активності антибактеріальних препаратів, що призводить до ерадикації H. pylori у 89,47 – 94,12% хворих на ВХ (ПВ) ДПК.

7. Особливістю блокаторів Н2-рецепторів, зокрема фамотидину, є можливість тривалого і безпечного їх застосування у якості підтримуючої терапії певним категоріям хворих на ВХ (ПВ) ДПК.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Перед вирішенням питання про призначення блокаторів Н2-рецепторів з метою амбулаторного лікування ВХ (ПВ) ДПК визначається початковий стан кислотоутворюючої функції шлунка за допомогою базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка. При наявності гіперацидності вираженої або помірної, мінімальної, селективної, абсолютної по протягу шлунка, доцільне проведення фармакологічної проби для визначення індивідуальної чутливісті хворого на ВХ (ПВ) ДПК до блокатора Н2-рецепторів.

2. Хворим з задовільною чутливістю блокатор Н2-рецепторів може застосовуватися для подальшого амбулаторного лікування ВХ (ПВ) ДПК. При слабкій чутливості або відсутності чутливості взагалі препаратами вибору для амбулаторного лікування хворих на ВХ (ПВ) ДПК є блокатори Н+-К+-АТФ-ази.

3. При комплексному застосуванні кислотоінгібуючих (блокаторів Н2-рецепторів, блокаторів Н+-К+-АТФ-ази) та антигелікобактерних препаратів амбулаторне лікування слід розпочинати з призначення кислотоінгібуючих засобів на протязі перших 3 – 4 діб (для досягнення значної позитивної динаміки клінічних симптомів: зникнення або значного зменшення болів, печії та т. і.). Надалі кислотоінгібуючі засоби застосовуються у комплексі з антигелікобактерною фармакотерапією, а після закінчення прийому антигелікобактерних препаратів продовжують прийматися до повного рубцювання дуоденальних виразок.

4. Доцільне призначення блокаторів Н2-рецепторів у якості переривчастої підтримуючої терапії (терапії “за вимогою”, яка передбачає при появі симптомів, характерних для загострення ВХ (ПВ) ДПК, прийом блокатора Н2-рецепторів у повній добовій дозі на протязі 2 –3 діб, а потім у половинній – на протязі 2 тижнів) певним категоріям хворих на ВХ (ПВ) ДПК, а саме:

1) хворим з стійко високими показниками внутрішньошлункової ацидності (наявністю індивідуального максимума внутрішньошлункової ацидності, що входить у ФІ рН 5 або ФІ рН 4 за даними базальної топографічної рН-метрії, особливо якщо у фазі загострення хвороби розподіл ФІ рН по протягу шлунка перевищує 50%) при наявності задовільної чутливості до блокатора Н2-рецепторів;

2) хворим з великими розмірами виразки (>1,0 см);

3) хворим з наявністю одночасно двох виразкових дефектів (виразок, ‘‘що цілуються’’) у цибулині ДПК;

4) хворим з наявністю несприятливого поєднання факторів ризику або неможливістю їх корекції.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Резніченко І.Г. Порівняльна оцінка кислотоінгібуючої дії блокаторів Н2-рецепторів: квамателу та аксиду у хворих на виразкову хворобу (пептичну виразку) дванадцятипалої кишки за результатами фармакологічних проб // Ліки України. – 1999. - N 9. – С.38 – 39.

2. Резніченко І.Г. Квамател: обгрунтування критеріїв диференційованого призначення хворим на виразкову хворобу (пептичну виразку) дванадцятипалої кишки за даними комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії // Фармацевтичний журнал. – 1999. – N 4. – C. 107 – 111.

3. Резніченко І.Г. Квамател: сучасні аспекти застосування у комплексній амбулаторній фармакотерапії виразкової хвороби (пептичної виразки) дванадцятипалої кишки // Ліки. – 1999. - N 3. – С. 27 – 31.

4. Резніченко І.Г. Деякі аспекти застосування блокатора Н2-рецепторів нового покоління – аксиду (нізатидину) для амбулаторного лікування виразкової хвороби (пептичної виразки) дванадцятипалої кишки // Вісник Вінницького державного медичного універститету. – 1999. – N 2. – С.407 – 408.

5. Чернобровий В.М., Резніченко І.Г. Обгрунтування місця та ефективності квамателу в амбулаторній фармакотерапії пептичної виразки дванадцятипалої кишки // Фармацевтичний журнал. – 1999. – N 3. – C.99 – 104.

6. Чернобровий В.М., Мелащенко С.Г., Півторак Н.А., Заїка С.В., Резніченко І.Г., Степанюк Н.Г. Практичне використання комп’ютерної внутрішньошлункової рН-метрії в фармакотерапії порушень кислотоутворення // Гастроентерологія: Міжвідомчий збірник. – Дніпропетровськ. – 1999. – Випуск 29. – С. 243 – 249.

7. Чернобровий В.М., Резніченко І.Г., Сомик К.І. Квамател: особливості амбулаторного лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки під контролем внутрішньошлункової комп’ютерної рН-метрії // Перша збірка науково-педагогічних праць кафедри поліклінічної терапії та гастроентерологічної лабораторії “Амбулаторний пацієнт: нове в діагностиці та лікуванні захворювань органів травлення”. – Вінниця: Континент – ПРИМ, 1997. – С. 20 – 25.

8. Чернобровий В.М, Півторак Н.А., Мелащенко С.Г., Резніченко І.Г., Заїка С.В. Наукове обгрунтування застосування нізатидину для амбулаторного лікування загострень виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Перша збірка науково-педагогічних праць кафедри поліклінічної терапії та гастроентерологічної лабораторії “Амбулаторний пацієнт: нове в діагностиці та лікуванні захворювань органів травлення”. – Вінниця: Континент– ПРИМ, 1997. – С. 26 – 30.

9. Чернобровий В.М., Резніченко І.Г. Раніберл: перспективи лікування амбулаторних гастроентерологічних пацієнтів // Перша збірка науково-педагогічних праць кафедри поліклінічної терапії та гастроентерологічної лабораторії “Амбулаторний пацієнт: нове в діагностиці та лікуванні захворювань органів травлення”. – Вінниця: Континент – ПРИМ, 1997. – С.31 – 33.

10. Чернобровий В.М., Резніченко І.Г. Місце та ефективність блоківників Н2-рецепторів під контролем внутрішньошлункового рН-моніторингу в сучасній фармакотерапії пептичної виразки дванадцятипалої кишки // Матеріали наукових праць гастроентерологічного тижня лікарів ВПС України. – Вінниця, 1998. – С.56 – 58.

11. Резніченко І.Г. Квамател: лікування та профілактика виразкової хвороби дванадцятипалої кишки у поліклініці // Матеріали науково-практичної конференції “Еферентні методи лікування в сучасній медичній практиці”. – Вінниця: ВДМУ та ін., 1996. – С.68 - 69.

12. Чернобровий В.М., Півторак Н.А., Мелащенко С.Г., Корнєєв Б.І., Резніченко