МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л.ШУПИКА

РУДЕНКО Володимир Васильович

УДК 615.41:615.417.2:615.45:615.384.014.24

РОЗРОБКА НАУКОВО ОБГРУНТОВАНОЇ ТЕХНОЛОГІЇ ПОЛІІОННИХ ЕНТЕРАЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Київ - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології ліків та клінічної фармації Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Коритнюк Раїса Сергіївна

Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л.Шупика, завідувач кафедри

технології ліків та клінічної фармації.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

Борзунов Євген Єрмолайович,

Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л.Шупика, професор кафедри

промислової фармації

доктор фармацевтичних наук, професор

Перцев Іван Матвійович

Інститут підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національної фармацевтичної академії України, м. Харків, завідувач кафедри фармацевтичної технології і фармакології

Провідна установа: Львівський державний медичний університет

ім. Данила Галицького, кафедра організації і економіки фармації з курсом технології ліків

Захист відбудеться 27.04.2001 р. о 14 год. на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 25.03.2001 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради Шумило Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У сучасній медичній практиці для корекції водно-електролітного балансу при різних захворюваннях (холері, діареї), а також при опіках, крововтратах, зневодненні організму різної етіології використовується велика кількість полііонних лікарських засобів. В умовах катастроф, воєнних дій, епідемій, масових аварій збільшується потреба в полііонних лікарських засобах.

Застосування полііонних лікарських засобів було, є і буде основним методом корекції водно-електролітного балансу організму при різних видах захворювання, пов’язаних з втратою великої кількості рідини. Основним методом швидкої допомоги є інфузійне введення полііонних розчинів, але при втраті рідини середньої важкості достатньо введення менш травматичних та більш доступних ентеральних регідратаційних лікарських засобів.

Досвід показує, що регідратаційну терапію у 80-95% випадків можливо здійснювати шляхом природного введення рідини через рот при неушкодженому кишковому тракті, забезпечуючи тим самим високу клінічну ефективність, оскільки при кишкових інфекціях в значній мірі зберігається всмоктувальна здатність епітелію тонкої кишки. Важливою перевагою ентеральної регідратації є можливість її застосування в домашніх умовах та на усіх етапах транспортування хворого.

На світовому ринку представлено понад 20 найменувань лікарських засобів ентеральної регідратаційної терапії. На ринку Росії налічується п’ять таких засобів, а в Україні три: Регідрон (Фінляндія), Гастроліт (Польща), Гастроліт з апельсиновим ароматом (Австрія).

Обмеженість асортименту регідратаційних лікарських засобів в Україні та соціальне замовлення головних спеціалістів: хірургів, інфекціоністів, терапевтів, педіатрів обумовлюють актуальність дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт КМАПО ім. П.Л.Шупика МОЗ України на 1996 – 2001р. (номер державної реєстрації № 0196 UО 10165).

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є розробка двох приписів науково обґрунтованої технології стабільних полііонних лікарських засобів у вигляді сухих концентратів для ентерального застосування.

Для здійснення поставленої мети необхідно вирішити наступні задачі:

-

-

-

-

-

-

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково обґрунтована технологія ентеральних полііонних лікарських засобів для аптечного та промислового виготовлення. Встановлені фізичні, фізико-хімічні і технологічні властивості лікарських засобів, вивчені кінетичні закономірності їх розкладу під впливом різних ініціаторів (температура, волога, упакування).

Вперше проведено маркетинговий пошук ентеральних лікарських засобів для регідратаційної терапії на ринку України.

Отримані результати дослідження є основою для створення лікарських засобів під умовними назвами “Рудакорсоль” і “Полісоль”.

Практичне значення одержаних результатів. Проведена стандартизація, встановлена стабільність, розроблена нормативно-технічна документація для аптечного і промислового виготовлення досліджуваних препаратів “Рудакорсоль” і “Полісоль”.

Запропонована науково обґрунтована технологія досліджуваних препаратів впроваджена в аптеках № 7, 80, 99, 115, 117, м. Києва (акти впровадження протягом 1999-2001 р.р.) та апробована промислова технологія на ЗАТ ФФ “Дарниця” (акти впровадження протягом 2000 та 2001 р.р.).

Основні результати дисертації впроваджені в навчальний процес Української військово-медичної академії (акт впро-вадження від 16. 01. 2001 р.), Національної фарма-цевтичної академії України (акт впровадження від 22.01.2001 р.) та Київської медичної академії післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України (акт впровадження від 17.11.2000 р.). За результатами досліджень запроваджені 4 раціоналізаторські про-по-зиції (№№ 61-64 засідання комісії з винахідництва та раціо-налізації Української військово-медичної академії від 13 грудня 2000 р.).

Об’єкт дослідження. Об’єктом дослідження є розробка 2 приписів лікарських засобів у вигляді багатокомпонентних сухих концентратів.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є технологія регідратаційних лікарських засобів для ентерального застосування у вигляді розчинних сухих концентратів на основі глюкозо-електролітного складу.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовувались наступні методи:

-

-

-

-

-

Якісний та кількісний аналіз лікарських речовин у досліджуваних засобах проводили сучасними хімічними і фізичними методами (полуменево-фотометричним, спектрофотометричним, титриметричним та ін.).

Для вивчення антимікробної активності та мікробіологічної чистоти застосовували мікробіологічний метод двократних серійних розведень препарату у поживному середовищі.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Особистий внесок здобувача. У комплексному досліджені, над яким працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто здобувачем проаналізована наукова література з визначеної проблеми, встановлені фізичні, фізико-хімічні і технологічні властивості ентеральних полііонних лікарських засобів, вивчено вплив різних чинників на стабільність об’єктів дослідження; встановлені терміни зберігання; розроблена науково обґрунтована технологічна схема виробництва як в аптечних, так і в промислових умовах.

Особисто дисертантом підготовлена нормативно-технічна документація, проведено математико-статистичний аналіз результатів досліджень, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки.

Автором особисто підготовлено 6 публікацій та 3 із співавторами. Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях із співавторами вказується в тексті дисертації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи обговорені на ІІ конгресі гепатологів України ( м. Київ, 20-22. 09. 2000 р.); VІІІ Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств
(м. Львів-Трускавець, 13-17. 08. 2000 р.); науково-практичній конференції Київського фармацевтичного товариства (м. Київ, 30.05.2000 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми екстремальної і військової фармації” (м. Київ, 24.11.2000 р.); на ІV Конгресі фармацевтів Молдови (м. Кишинів, 12-15.09.2000 р.) та на засіданнях проблемної комісії “Фармація” МОЗ та АМН України (м. Харків,
19.01.2000 р.), проблемної комісії КМАПО ім. П.Л.Шупика “Технологія ліків та промислова фармація” (16. 12. 1999 р.; 14. 12. 2000 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 9 наукових праць, з них 7 статей у фахових журналах та збірниках наукових праць.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на
сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури з наукової проблеми і маркетингового пошуку (перший роз-діл), матеріалів, методів дослідження та встановлення фізичних, фізико-хімічних і мікробіологічних властивостей (другий розділ), трьох розділів експериментальних досліджень. Всі розділи закінчуються висновками, наведені загальні висновки, список використаних джерел і додатки. Дисертація ілюст-рована 34 рисунками, 46 таблицями і 26 додатками. Список ви-користаних джерел включає 134 найменування, з них 93 кирилицею та 41 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Розділ 1. Сучасний стан технології і застосування регідратаційних лікарських засобів. Аналіз літературних даних показав, що регідратаційна терапія займає важливе місце в лікуванні різноманітних захворювань і спрямована на відновлення водно-електролітного балансу організму хворого, кислотно-основного стану, гемодинаміки, а також дезінтоксикації, усунення ферментативних і гормональних змін, дисфункції відділів шлунково-кишкового тракту.

Асортимент готових ентеральних лікарських засобів для корекції водно-електролітного балансу організму на фармацевтичному ринку України недостатній для покриття потреб практичної медицини.

Основними методами маркетингового дослідження проблеми вибрано анкетування та інтерв’ювання фахівців лікарняних та міжлікарняних аптек, окремих аптек з роздрібною формою торгівлі, а також представництва фірм “Оріон” (Фінляндія) та “Польфа” (Польща), які обслуговують лікарів провідних лікувально-профілактичних закладів. Анкети надсилались також в аптечні установи з різною формою власності.

Особлива увага анкетованих та інтерв’юйованих аптечних закладів м. Києва була звернена на інфекційні, опікові, хірургічні, реанімаційні, урологічні, онкологічні та деякі інші відділення лікувальних закладів, що обслуговуються цими аптеками. З метою найбільш об’єктивного та повного визначення рівня використання та потреби регідратаційних ентеральних лікарських засобів, виготовлених в аптеках екстемпорально або отриманих лікувальними закладами в якості гуманітарної допомоги, в анкеті також передбачено висвітлення стану їх застосування

Як показав аналіз результатів дослідження, в цілому в Україні намітилась тенденція до зростання номенклатури ентеральних полііонних лікарських засобів. Збільшується рівень продажу та їх застосування в медичній практиці. Так, наприклад, обсяги поставок в Україну препарату “Регідрон” склали за дев’ять місяців 2000 року близько 34 тисяч упаковок проти майже 25,8 тисяч упаковок за весь 1999 рік. За даними аптеки Української дитячої спеціалізованої лікарні “Охматдит”, препарат “Регідрон” широко застосовувався в інфекційному (500 хворих), хірургічному (200 хворих), реанімаційному (100 хворих), гематологічному (200 хворих) відділеннях лікарні. Лікарський засіб був отриманий в якості гуманітарної допомоги.

Результати аналізу фармацевтичного ринку України та вивчення соціального замовлення головних медичних спеціалістів показали, що асортимент полііонних ентеральних лікарських засобів явно недостатній для задоволення потреб практичної медицини. Значна частина цих лікарських засобів виготовляється екстемпорально в аптеках, вони набагато дешевші від закордонних. Промислове виробництво даних препаратів в Україні відсутнє.

В цьому розділі показано також, що фізичні, фізико-хімічні і технологічні властивості значно впливають на процеси розкладу лікарських засобів і обумовлюють процес їх виготовлення.

Розділ 2. Характеристика об'єктів дослідження. Вивчення технологічних, фізичних, фізико-хімічних та мікробіологічних властивостей полііонних ентеральних лікарських засобів. Виходячи із аналізу фармацевтичного ринку України та соціального замовлення лікарів-спеціалістів, в якості об'єктів дослідження обрані приписи пероральних регідратаційних лікарських засобів у вигляді порошків, які було умовно названо “Рудакорсоль” і “Полісоль”.

Таблиця 1

Склад досліджуваних лікарських засобів

Склад“ | Рудакорсоль”“ | Полісоль”

Ммоль/л | Г/л | Ммоль/л | Г/л

Іон натрію (І) | 84,6660 | 2,1600 | 49,4344 | 1,1365

Іон калію (І) | 20,1150 | 0,7865 | 25,1406 | 0,9800

Іон кальцію(ІІ) | 11,1402 | 0,4465 | - | -

Хлорид-іон | 80,0027 | 2,8360 | 37,9688 | 1,3464

Цитрат-іон | 8,2593 | 2,1600 | - | -

Глюконат-іон | 11,1507 | 4,5500 | - | -

Гідрокарбонат-іон | - | - | 36,6027 | 2,2500

Глюкоза | 111,0000 | 20,0000 | 222,0000 | 40,0000

Аеросил | - | - | - | 0,1

Дослідження технологічних властивостей дозволяє якісно і кількісно охарактеризувати складові інгредієнти, допомагає розробити більш раціональний склад і технологію, а також визначити сертифікаційні норми досліджуваних лікарських препаратів.

Фракційний склад. Фракційний склад лікарських засобів “Рудакорсоль” і “Полісоль” було визначено відповідно до ДФ ХІ ситовим аналізом. Результати приведені в табл. 2.

Фракційний аналіз досліджуваних лікарських засобів показав, що мінімальний відсоток фракцій затримується на ситі 0,5 - 2% і 1,8 % відповідно, а максимальне - 95,8 % і 96,2 % проходять через сито 0,2, що відносить їх до порошків середньої величини.

Таблиця 2

Фракційний склад лікарських засобів

Лікарський засіб | Вміст фракцій, %

Фракція

-3,0 + 2,0 | Фракція

-2,0 + 1,0 | Фракція

-1,0 + 0,5 | Фракція

-0,5 + 0,2 | Фракція

-0,2 “

Рудакорсоль” | - | - | 2,0 | 1,6 | 95,8“

Полісоль” | - | - | 1,8 | 1,4 | 96,2

Насипна густина. Насипна (об'ємна) густина порошків складається з таких технологічних параметрів як максимально насипна густина (Р), щільність вільно насипаного порошку (Рн), густина ущільненого порошку (Ру) і ущільненість порошків (У), які вимірювали на приладі моделі 545Р-АК-3 Маріупольського заводу технологічного устаткування на 10 зразках кожної порошкової суміші.

Результати визначення наведені в табл. 3

Таблиця 3

Результати визначення насипної густини (, n=10, Р=95%)

Лікарський засіб | Р, кг/м3 | Рн, кг/м3 | Ру, кг/м3 | У“

Рудакорсоль” | 4,71 | 3,46 | 5,49 | 0,37“

Полісоль” | 4,35 | 3,24 | 4,48 | 0,30

Сипучість. Експериментально була встановлена сипучість (Vc), яка дорівнювала 0,0005 – 0,0007 кг/с для лікарського засобу “Рудакорсоль” і 0,0007 – 0,0009 кг/с – для лікарського засобу “Полісоль”.

Кут природного укосу. Після встановлення насипної густини кутоміром визначали кут природного укосу, що змінюється в досить широких межах від 25 – 30 (для добре сипучих матеріалів) і до 60 – 70 (для зв'язаних матеріалів). Кут природного укосу лікарських засобів “Рудакорсоль” і “Полісоль” дорівнює 27, що характеризує порошки як добре сипучі.

Змочуваність. Змочуваність характеризує ступінь гідрофільності і біодоступності лікарських засобів. Результати показали, що досліджувані лікарські засоби повністю змочуються.

Розчинність. Розчинність лікарських засобів також впливає на біологічну доступність, тому що швидкість всмоктування визначається швидкістю розчинення лікарського препарату в біологічних рідинах. Це робить обидва процеси взаємозалежними. Тому тест розчинності в даний час широко застосовується при оцінці якості лікарської форми.

Результати досліджень наведені в табл. 4.

Таблиця 4

Розчинність лікарських засобів “Рудакорсоль” та “Полісоль”

(n=10, Р=95%)

Інгредієнти | Розчинність при температурі, с

293 К | 310 К

Натрію хлорид | 8-10 | 5-8

Калію хлорид | 10-12 | 6-8

Натрію цитрат | 40-45 | 10-15

Кальцію глюконат | 720-750 | 420-450

Натрію гідрокарбонат | 15-20 | 8-10

Глюкоза | 120-130 | 40-45

Лікарські засоби“

Рудакорсоль” | 600-650 | 324-350“

Полісоль” | 30-40 | 10-50

Аналіз отриманих даних в табл. 4 показав, що розчинність лікарських сумішей у значній мірі залежить від її складу і температури. Так, по розчинності інгредієнти лікарських сумішей можна розташувати в наступний ряд: натрію хлорид, калію хлорид, натрію цитрат, глюкоза, кальцію глюконат. Для розчинення кальцію глюконату потрібно 720 с і 420 с при температурі 293 К и 310 К відповідно. В той же час лікарські засоби розчиняються протягом 600 с і 324 с (“Рудакорсоль”) та 30 с і 15 с (“Полісоль”) при відповідних температурних режимах. Отже, наявність у складі добре розчинних речовин призводить до прискорення процесу розчинення в порівнянні з розчинністю кальцію глюконату. Підвищення температури до 310 К майже в 1,5 рази покращує розчинність лікарських засобів.

Однорідність. Однорідність змішування визначали хімічним шляхом, тобто відповідністю кількісному вмісту складових інгредієнтів.

З фізичних і фізико-хімічних властивостей визначали зовнішній вигляд, прозорість, колір, запах, смак, вологість, величину рН, світлопропускання, осмолярність.

Експериментальні дані свідчили, що водні розчини досліджуваних нами лікарських засобів є ізоосмолярними і мають величину рН в межах від 5,8 до 7,4 (“Рудакорсоль”) і 8,0–8,9 (“Полісоль”).

Світлопропускання. Світлопропускання є чутливим показником фізико-хімічних змін, що проходять при виготовленні і зберіганні лікарських засобів і може бути використаним при визначенні кінетичних процесів розкладу. Світлопропускання для обох лікарських засобів зразу після виготовлення становило від 93 % до 98 % при довжині хвилі 440 нм.

Мікробіологічне дослідження. При проведенні досліджень використовували наступні тест-культури: S. aureus АТСС 6538-Р, P. aeruginosa АТСС 9027, E. coli АТСС 25922, B. subtilis АТСС 6633, а також культуру B. bifidum. Встановлено, що в процесі зберігання безпосередньо після виготовлення досліджувані лікарські засоби не мають антибактеріальної активності, не забруднені патогенними мікроорганізмами протягом всього терміну спостереження і не потребують стерилізації, так як за вимогами державної фармакопеї ХІ містять не більш, ніж 103 бактерій і 102 грибів у 1,0 г.

Таким чином, в результаті вивчення фізичних, фізико-хімічних, технологічних і мікробіологічних властивостей поліелектролітних ентеральних лікарських засобів “Рудакорсоль” і “Полісоль” було запропоновано критерії якості об’єктів дослідження , що наведені в табл. 5.

Таблиця 5

Критерії якості та норми для лікарських засобів
“Рудакорсоль” і “Полісоль”

Критерії“ | Рудакорсоль”“ | Полісоль”

Зовнішній вигляд | Сипучий | Сипучий

Колір | Білий | Слабко жовтий

Запах | Без запаху | Без запаху

Смак | Солонуватий | Солодкуватий

Розчинність, с | 300-700 | 10-50

Маса, г/доза | 6,33-6,85 | 8,87-9,41

Однорідність | Відповідно кількісному вмісту

Вологість, % | 1-4 | 1-3

Величина рН | 5,8-7,4 | 8,0-8,9

Фракція – 0,2, % | 92-99 | 95-98

Насипна густина, кг/м3 | 4,52-4,90 | 4,18-4,52

Густина вільно насипаного порошку, кг/м3 | 3,32-3,60 | 3,11-3,37

Густина ущільненого порошку, кг/м3 | 5,27-5,71 | 4,30-4,66

Ущільненість порошку | 0,360-0,380 | 0,290-0,310

Сипучість, кг/с | 0,0005-0,0007 | 0,0007-0,0009

Кут природного укосу | 270 | 270

Продовження табл. 5

Світлопропускання (І), % | 93-98 | 93-98

Прозорість | Не більше еталону І | Не більше еталону ІІ

Осмолярність, мосм/л | 250-350 | 280 – 380

Мікробіологічна чистота | 103 бактерий і 102 грибів у 1,0г

Розділ 3. Вивчення кінетичних процесів у полііонних ентеральних лікарських засобах під впливом різних ініціаторів розкладу. Зміни фізичних, фізико-хімічних і технологічних властивостей вивчали під впливом таких чинників, як вид таро-закупорювальних засобів, температура, вологість, світло, умови зберігання.

Із таро-закупорювальних засобів використовувались скляні баночки (ТУ 00480810.001-98), пластмасові пенали (ТУ-У13679826-001.94) і поліетиленові пакети (СанПін 42-123-4240-86). Дослідження проводилося методом “прискореного старіння” в термошафах при температурі: 313 К і 333 К.

Експериментальні дані свідчили, що у скляних баночках через 180 діб при температурі 313 К колір лікарського засобу “Рудакорсоль” змінюється від білого до слабко жовтого, а на 270 добі змінюється сипучість та інші фізичні характеристики. При більш високій температурі 333 К вже на 59 добі змінюється сипучість (рис. 1).

Поява рекристалізованих часток приводила до зміни таких характеристик як вологість, розчинність, світлопропускання та загальна маса лікарського засобу. В зв’язку з цим, скляна тара в подальшому експерименті не використовувалась.

Дослідження впливу пластмасової і поліетиленової тари показали, що вказана тара значно не впливає на фізичні, фізико-хімічні і технологічні параметри лікарського засобу “Рудакорсоль”. Всі експериментальні дані знаходяться в межах сертифікованих норм (табл. 6).

Таблиця 6

Вплив поліетиленової тари на властивості лікарського засобу “Рудакорсоль” при температурі 313 К

Критерії якості | Термін зберігання (доба)

0 | 45 | 90 | 135 | 180 | 225 | 270

Колір | В | В | В | В | В | В | В

Зовнішній вигляд | В | В | В | В | В | В | В

Запах | В | В | В | В | В | В | В

Вологість, % | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2

Маса, г | 6,59 | 6,59 | 6,59 | 6,72 | 6,72 | 6,72 | 6,72

Розчинність, хв | 320 | 328 | 325 | 337 | 347 | 355 | 420

Величина рН | 6,70 | 6,70 | 6,75 | 6,78 | 6,80 | 6,80 | 6,80

I, % | 98 | 98 | 97 | 97 | 96 | 95 | 94

Вміст іонів, (, n=5) г/л

Натрію (I) | 2,193 | 2,190 | 2,195 | 2,195 | 2,198 | 2,196 | 2,196

Калію (I) | 0,823 | 0,826 | 0,825 | 0,826 | 0,824 | 0,825 | 0,827

Кальцію (II) | 0,435 | 0,438 | 0,439 | 0,441 | 0,440 | 0,442 | 0,442

Хлориду | 2,890 | 2,892 | 2,892 | 2,895 | 2,893 | 2,895 | 2,897

Глюконату | 4,574 | 4,572 | 4,575 | 4,574 | 4,578 | 4,575 | 4,575

Цитрату | 2,172 | 2,175 | 2,179 | 2,175 | 2,182 | 2,180 | 2,183

Вміст глюкози, (, n=5) г/л

Глюкози | 20,235 | 20,237 | 20,234 | 20,236 | 20,235 | 20,237 | 20,239

Примітка: В – відповідає нормі

Лікарський засіб “Полісоль” містить у своєму складі гідрокарбонат натрію, який при тривалому зберіганні і підвищеній температурі приводить до зміни кольору, зволоження порошкової суміші.

Для підвищення стабільності останнього було модельовано склад лікарського засобу з додаванням аеросилу в концентраціях від 0,02 до 0,05 г на одну дозу порошку. В ході досліджень виявлено, що аеросил в концентрації 0,02 г/дозу стабілізує порошкову масу і тому для досліджень нами було введено в склад порошкової суміші 0,02 г аеросилу. Подальшим етапом експерименту було вивчення поводження лікарського засобу “Полісоль” в різних упаковках. Вивчався вплив скляної, пластмасової і поліетиленової тари. Аналіз отриманих експериментальних даних свідчив, що оптимальною тарою для лікарського засобу “Полісоль” є поліетиленові пакети з додаванням аеросилу (табл. 7).

Таблиця 7

Вплив поліетиленової тари на властивості лікарського засобу “Полісоль” при температурі 313 К

Критерії якості | Термін зберігання ( доба)

0 | 45 | 90

Колір | В | Слабко жовтий | Слабко жовтий

Зовнішній вигляд | В | В | В

Запах | В | В | В

Вологість, % | 1 | 1 | 2

Маса, г | 9,16 | 9,16 | 9,32

Розчинність, с | 20 | 20 | 40

Величина рН | 8,2 | 8,2 | 8,3

I, % | 98 | 97 | 95

Вміст іонів, (, n=5) г/л

Натрію (I) | 1,132 | 1,135 | 1,135

Калію (I) | 0,985 | 0,987 | 0,988

Хлориду | 1,337 | 1,338 | 1,339

Гідрокарбонату | 2,211 | 2,213 | 2,213

Вміст глюкози (, n=5) г/л

Глюкози | 41,357 | 41,359 | 41,362

Примітка: В – відповідає нормі

Розділ 4. Визначення термінів зберігання полііоних ентеральних лікарських засобів і технологічна схема виробництва. Для вивчення стабільності лікарських засобів в умовах природного зберігання було проведено аналізи 5 серій по 5 зразків кожної серії із періодичністю 6 місяців, тобто 0, 6, 12, 18, 24 і 27 місяців.

В природних умовах значно змінюється вологість, в зв’язку з чим була досліджена стабільність при вологості 60-70% і 100%. Крім того, стабільність лікарських засобів досліджувалась при наступних температурних режимах: 313 К з вологістю 75% протягом 270 діб та 333 К з вологістю 75% протягом 70 діб.

Аналіз результатів, отриманих при зберіганні лікарського засобу “Рудакорсоль” в умовах 75% вологості і температурі 313 К в поліетиленовій тарі, показав, що його маса зростає із збільшенням терміну зберігання. Крім того, розчинність стає тривалішою, зменшується світлопропускання, але показники залишаються в межах прийнятих норм. Кількісний склад залишається майже без змін. Аналогічні результати були отримані при зберіганні у вищезазначених умовах і в пластмасовій упаковці.

Результати, отримані при зберіганні лікарських засобів в поліетиленовій тарі при температурі 293 К і вологості 100 %, свідчать, що маса зросла більше прийнятого стандарту вже через 6 місяців, а також змінюється зовнішній вигляд, з’являються перекристалізовані частинки. Розчинність, світлопропускання, величина рН, осмолярність і хімічні параметри залишаються в межах сертифікованої норми.

Згідно з сучасними вимогами встановлення термінів зберігання досліджуваних лікарських засобів обов’язково проводилось в природних умовах по всім стандартизованим показникам.

При порівняльному аналізі результатів експериментальних досліджень підтверджуються дані термометричного методу, що як у поліетиленовій, так і в пластмасовій упаковці зміна фізичних, фізико-хімічних і технологічних властивостей лікарського засобу “Рудакорсоль” не виходить за допустимі межі. На рис. 2 проілюстровано динаміку змін на прикладі вмісту основної фракції (–0,2).

Таким чином, встановлено, що препарат “Рудакорсоль” стабільний протягом 2-х років в умовах природного зберігання як у поліетиленовій, так і в пластмасовій упаковці при кімнатній температурі.

Аналіз результатів, отриманих по зберіганню лікарського засобу “Полісоль” в аналогічних умовах показав, що лише у поліетиленовій упаковці сертифіковані норми не виходять за допустимі межі (12 місяців, термін спостереження) (рис. 3).

В результаті дослідження технологічних, фізичних, фізико-хімічних та мікробіологічних властивостей досліджуваних полііонних ентеральних лікарських засобів під впливом різних ініціаторів розкладу та розробки модифікованих методик контролю була запропонована науково обгрунтована технологічна схема їх виготовлення (рис. 4).

Розділ 5. Розробка методик аналізу для контролю технологічного процесу виготовлення полііонних ентеральних лікарських засобів. При проведенні експерименту по розробці науково обгрунтованої технології застосовувались сучасні фізичні, хімічні і фізико-хімічні методи, що дозволяють об’єктивно оцінювати результати. Методики якісного контролю іонів натрію (І), калію (І), кальцію (ІІ), хлоридів, цитратів, глюконатів, гідрокарбонатів і глюкози проводились за ДФ ХІ з модифікаціями по приготуванню розчинів відповідної концентрації.

Рис. 4. Схема технологічного процесу

Для кількісного визначення іонів натрію (І), калію (І) використовувався метод полуменевої фотометрії з відпрацюванням розчинів стандартних і робочих зразків.

Крім того, для визначення іонів натрію (І), калію (І) і кальцію (ІІ) в умовах аптек запропоновані титриметричні методи аналізу, а також методики визначення вмісту натрію хлориду, калію хлориду, натрію цитрату, натрію гідрокарбонату, кальцію глюконату, глюкози і аеросилу.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Кількісні характеристики лікарських засобів “Рудакорсоль” і “Полісоль” приведені в табл. 8.

Таблиця 8

Кількісні характеристики досліджуваних лікарських засобів

Склад | Вміст іонів (г) в 1 дозі“

Рудакорсоль”“ | Полісоль”

Іонів натрію (І) | 0,41 – 0,45 | 0,21 – 0,23

Іонів калію (І) | 0,15 – 0,18 | 0,16 – 0,20

Іонів кальцію (ІІ) | 0,08 – 0,09 | -

Хлорид-іонів | 0,53 – 0,59 | 0,25 – 0,28

Цитрат-іонів | 0,41 – 0,45 | -

Глюконату-іонів | 0,86 – 0,95 | -

Гідрокарбонат-іонів | - | 0,42 – 0,47

Глюкози | 3,80 – 4,20 | 7,60 – 8,40

Аеросилу | - | 0,013 – 0,023

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

Експериментально доведено, що в процесі зберігання і безпосередньо після виготовлення лікарські засоби не мають антибактеріальної активності, не забруднені патогенними мікроорганізмами протягом всього терміну спостереження і не потребують стерилізації.

4.

5.

Встановлені терміни зберігання лікарських засобів, що складають для лікарського засобу “Рудакорсоль” 24 місяці і для лікарського засобу “Полісоль” – 12 місяців (термін спостереження). Подано заявки на видачу патентів.

6.

Основний зміст дисертаційної роботи
викладений у наступних публікаціях:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Руденко В. В. Розробка науково обґрунтованої технології полііонних ентеральних лікарських засобів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація. – Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2001.

Дисертація присвячена розробці технології промислового і аптечного виготовлення, методам стабілізації та контролю якості полііонних ентеральних лікарських засобів, що містять натрію хлорид, калію хлорид, кальцію глюконат, натрію цитрат, натрію гідрокарбонат і глюкозу. Проведено комплексні дослідження фізичних, фізико-хімічних і технологічних властивостей під впливом різноманітних факторів в процесі виготовлення і зберігання. Запропоновано склад, критерії якості і технологічна схема виготовлення. Відпрацьовані методики якісного і кількісного аналізу для контролю технологічного процесу виготовлення і кінцевого продукту з використанням фізико-хімічних методів.

Ключові слова: технологія; натрію хдорид; калію хлорид; кальцію глюконат; натрію цитрат; натрію гідрокарбонат; глюкоза.

Rudenko V. V. The development scientific technology of polyionic enteralis pharmaceuticals. - Manuscript.

The thesis for candidate’s degree by speciality 15.00.01 - technology of medicines and industrial pharmacy. - Kyiv Medical Academy for Postgraduate Education named by P. L. Shupik, Health Ministry of Ukraine, Kyiv, 2001.

The dissertation is devoted to development of technology of manufacturing, methods stabilization and quality polyionic enteralis of medical resorts, which contain of sodium chloride, potassium chloride, calcium gluconate, sodium citrate, sodium hydrocarbonas and glucose. The carried out complex examinations physical, physicochemical and processing properties under influence of the diferent factors during manufacturing and storage pharmaceuticals. The test for control of quality, composition and manufacturing is offered. Waste procedures quality and quantification for the check of technological process of manufacturing and termination products with use of physicochemical methods.

Key words: technology; sodium chloride; sodium citrate; potassium chloride; calcium gluconate; sodium hydrocarbonas; glucosae.

Руденко В. В. Разработка научно обоснованной технологии полиионных энтеральных лекарственных средств. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и промышленная фармация. – Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика, МОЗ Украины, Киев, 2001.

Диссертация посвящена разработке научно обоснованной технологии изготовления полиионных энтеральных лекарственных средств для регидратации организма, которые содержат натрия хлорид, калия хлорид, кальция глюконат, натрия цитрат, натрия гидрокарбонат и глюкозу.

В результате маркетингового исследования фармацевтического рынка Украины выявлено отсутствие отечественных энтеральных полиионных лекарственных средств для регидратации организма, показана необходимость их промышленного выпуска. Установлены физические, физико-химические и технологические свойства изучаемых лекарственных средств и показано их изменение в зависимости от тары, температуры, условий хранения и др. факторов. Показано, что объекты исследования относятся к порошкам средней величины. Определены сертификационные параметры: фракционный состав, максимальная насыпная плотность, плотность свободно насыпанного порошка, уплотненность, плотность уплотненного порошка, уплотненность и сыпучесть порошка, угол природного откоса, смачиваемость, растворимость, однородность, величин рН, светопропускание, осмолярность, прозрачность.

Экспериментально доказано, что в процессе хранения и непосредственно после изготовления исследуемые лекарственные средства не имеют антибактериальной активности, не загрязнены патогенными микроорганизмами и не влияют на микрофлору кишечника. Изучены и установлены кинетические параметры. Показано, что оптимальной упаковкой есть полиэтиленовая и пластмассовая тара. Предложена научно обоснованная технологическая схема изготовления и состав полиионных энтеральных лекарственных средств, изучена стабильность и установлены сроки годности препаратов.

Отработаны методики качественного и количественного анализа всех входящих ингредиентов для контроля технологического процесса и конечного продукта с использованием современных методов. Разработана аналитическая нормативная документация. Предложенная технология внедрена в ряде аптек и апробирована в промышленных условиях.

Ключевые слова: технология; натрия хлорид; калия хлорид, кальция глюконат, натрия цитрат; натрия гидрокарбонат; глюкоза.