МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

САМУРА Борис Борисович

УДК 616.131-008.331.1-

02:616.233-002.2]-085

ПОКАЗНИКИ РІВНЯ ЕНДОТЕЛІНУ-1 І РЕГІОНАЛЬНОЇ ГЕМОДИНАМІКИ ПРИ ВТОРИННІЙ ЛЕГЕНЕВІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ

ОБСТРУКТИВНИЙ БРОНХІТ

14.01.02-внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Полівода Сергій Миколайович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2.

Офіційні опоненти:

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Дейнега Володимир Григорович, Запорізький державний інститут

удосконалення лікарів, завідувач кафедри терапії № 1;

доктор медичних наук, професор Власенко Михайло Антонович,

Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри

терапії і нефрології.

Провідна установа:

Інститут терапії АМН України, м. Харків, відділ артеріальної гіпертензії.

Захист відбудеться 19.12. 2001 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті МОЗ України (м.Запоріжжя, пр.Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету МОЗ України (м.Запоріжжя, пр.Маяковського, 26).

Автореферат розісланий 13.11.2001 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, професор Волошин М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Легенева гіпертензія (ЛГ) - важлива і складна проблема охорони здоров'я, значення якої постійно зростає. Вона є основною причиною розвитку хронічного легеневого серця (ХЛС) і, в подальшому - серцевої недостатності (СН), що підтверджено численними дослідженнями. Найбільш частою причиною вторинної легеневої гіпертензії (ВЛГ) є хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ). Значна поширеність ВЛГ у хворих на ХОБ обумовлює необхідність подальшого дослідження пов'язаних з нею змін дихальної та серцево-судинної систем.

Первинна роль альвеолярної гіпоксії в розвитку легеневої гіпертензії при хронічних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ) не викликає сумніву (K.M.Moser et al., 1990; O.Reybet-Degat et al., 1989). Тривала гіпоксія приводить до стійкого підйому тиску в легеневій артерії, що супроводжується підвищенням тонусу легеневих судин. Причини, що призводять до цих порушень, до кінця не з'ясовані (J.T.Reeves et al., 1998). Дотепер суперечливим залишається питання про механізми реалізації гіпоксичної вазоконстрикції. Існують численні припущення про участь у цьому процесі хімічних медіаторів, які вивільняються в легенях при альвеолярній гіпоксії.

Підвищений інтерес до цієї проблеми зв'язаний з появою нових даних про значення ендотеліальних факторів регуляції як модуляторів тонусу легеневих судин і їхній вплив на легеневий кровообіг як у нормі (S.Daum, 1984; G.Klein et al., 1987; O.Reybet-Degat et al., 1989; K.M.Moser et al., 1990), так і в умовах гіпоксії (D.J.Stewart et al., 1991; A.D.Angerio et al., 1997; P.Cacoub et al., 1997). У 1988 році ідентифікований вазоконстрикторний пептид ендотеліального походження - ендотелін-1. Встановлено підвищення ЕТ-1 при хронічній серцевій недостатності, есенціальній гіпертензії. Результати досліджень показують зв'язок між ендотеліном-1, оксидом азоту і гіпоксією при легеневій гіпертензії на фоні гострої дихальної недостатності в експериментальних (D.V.Faller, 1999) і клінічних роботах (Ch.Mitaka et al., 1993). Отже, можна припускати, що ендотелін-1 відіграє важливу роль у формуванні ВЛГ у хворих на ХОБ.

Суперечливим залишається питання про доцільність застосування периферичних вазодилататорів у лікуванні хворих з ВЛГ. Ряд авторів заперечує необхідність застосування засобів корекції судинного тонусу при ВЛГ без ознак застою у великому колі кровообігу (Е.В.Гембицкий и соавт., 1988; J.Widimsky et al., 1988). В інших роботах показана доцільність застосування вазодилататорів вже на стадії становлення ВЛГ (С.А.Каштанова, 1996).

З урахуванням останніх даних про роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі ЛГ перспективним є застосування блокаторів кальцієвих каналів (БКК), особливо останніх поколінь. Дотепер усе ще мало досліджень про вплив БКК на рівень ендотеліну-1, у тому числі у хворих з ВЛГ. Не вивчений вплив БКК на взаємозв'язок ендотеліну-1 з гемодинамічними порушеннями при ВЛГ.

Оскільки в патогенезі ЛГ поряд з гіпоксичною вазоконстрикцією відіграє роль збільшення тромбоутворення, вважається виправданим застосування препаратів, що мають антиагрегантну, фібринолітичну і антикоагулянтну активність. Перспективним є застосування антиагрегантів з помірною вазодилатуючою активністю, класичним представником яких є пентоксифілін (І.І.Сахарчук і співавт., 1996). У літературі практично відсутні дані про вплив пентоксифіліну на рівень ендотеліну-1.

У зв'язку з цим актуальним залишається пошук додаткових діагностичних критеріїв наявності, ступеня тяжкості ЛГ, прогнозування перебігу захворювання, питання індивідуалізації й оптимізації лікування ВЛГ у хворих на ХОБ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Проведене дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи "Значення деяких патогенетичних механізмів розвитку функціональних порушень міокарда у хворих хронічним обструктивним бронхітом" кафедри госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету, № держреєстрації 0196U013248. У рамках зазначеної теми автором визначено роль ендотеліну-1 у патогенезі гемодинамічних порушень, з'ясовано вплив ніфедіпіну GITS, ретардного пентоксифіліну на гуморальні механізми вазоконстрикції при ВЛГ у хворих на ХОБ.

Мета і задачі дослідження. Визначити роль ендотеліну-1 у формуванні гемодинамічних порушень у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією і розробити шляхи корекції за допомогою фармакологічних засобів.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

1. Дослідити зміни рівня ендотеліну-1 в плазмі крові при хронічному обструктивному бронхіті в залежності від стадії вторинної легеневої гіпертензії, рівня тиску в легеневій артерії, віку хворого, тривалості хронічного обструктивного бронхіту, функції зовнішнього дихання, інтенсивності паління, рівня оксигенації капілярної крові.

2. З'ясувати особливості гемодинамічних порушень у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією.

3. Провести комплексний аналіз взаємозв'язку рівня ендотеліну-1 в плазмі крові з характером і вираженістю змін гемодинамічних параметрів.

4. Вивчити особливості фармакокінетики ніфедіпіну GITS у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією в залежності від стадії вторинної легеневої гіпертензії.

5. З'ясувати ефективність фармакологічної корекції ендотеліально-судинних змін у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією ніфедіпіном GITS і ретардним пентоксифіліном з урахуванням їх впливу на рівень ендотеліну-1 в плазмі крові.

Об'єкт дослідження – хворі на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією.

Предмет дослідження – рівень ендотеліну-1 і регіональної гемодинаміки у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією.

Методи дослідження. Використовували метод оклюзійної плетизмографії для оцінки периферичної гемодинаміки. Доплер-ехокардіографію і біполярну реографію легеневої артерії використовували для оцінки гемодинаміки малого кола кровообігу. Пацієнтам, у яких була утруднена ультразвукова візуалізація, тиск у легеневій артерії розраховували за допомогою яремної флебографії. Імуноферментний метод використовували для визначення ендотеліну-1 у плазмі крові. Для визначення рівня ніфедіпіну в плазмі крові використовували метод високоефективної рідинної хроматографії високого тиску. Оцінювали показники функції зовнішнього дихання, газовий склад капілярної крові.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведеного комплексного дослідження показано вплив ендотеліну-1 на стан гемодинаміки у хворих на ХОБ із ВЛГ. Встановлені зміни стану ємнісних і резистивних судин у хворих на ХОБ із ВЛГ. Вперше проаналізований взаємозв'язок рівня ендотеліну-1 в плазмі крові з характером і вираженістю гемодинамічних порушень у хворих на ХОБ із ВЛГ, а також досліджені фармакокінетичні особливості ніфедіпіну GITS у хворих на ХОБ із ВЛГ. Встановлений вплив ніфедіпіну GITS і ретардного пентоксифіліну на рівень ендотеліну-1 в плазмі крові у хворих на ХОБ із ВЛГ. Показано високу терапевтичну ефективність зазначених препаратів з урахуванням індивідуалізації їхнього підбору.

Практичне значення роботи. В роботі сформульовані основні закономірності процесів, які беруть участь у становленні і прогресуванні порушень, що відбуваються в серцево-судинній системі у хворих на ХОБ з різними стадіями ВЛГ. Аналіз впливу рівня ендотеліну-1 в плазмі крові на характер і вираженість змін параметрів гемодинаміки має істотне значення для розуміння механізмів гіпоксичної вазоконстрикції і викликаних нею гемодинамічних порушень на різних стадіях ВЛГ. Динамічне спостереження за показниками гемодинаміки і рівнем ендотеліну-1 в плазмі крові дозволяє обґрунтувати доцільність застосування ніфедіпіну GITS і ретардного пентоксифіліну у даного контингенту хворих. Отримані фармакокінетичні особливості ніфедіпіну GITS дозволять оптимізувати підбір методу корекції у кожному конкретному випадку.

Результати дослідження впроваджені в педагогічний процес на кафедрі госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету, кафедрі фармакотерапії з фармакокінетикою Національної фармацевтичної академії України (м.Харків), та в лікувальний процес в Інституті терапії АМН України (м.Харків), Запорізькій обласній клінічній лікарні, в 10-й міській клінічній лікарні (м.Запоріжжя), в обласній студентській лікарні (м.Харків).

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провів аналіз наукової літератури з даної проблеми. Усі клінічні обстеження хворих на ХОБ із ВЛГ і осіб контрольної групи, у тому числі опитування, огляд, аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних даних при обстеженні і лікуванні, проведення плетизмографічного, реографічного досліджень, розробка і заповнення формалізованих карт обстеження хворих, формування та аналіз комп'ютерної бази даних пацієнтів, аналіз отриманих результатів, написання дисертації виконані автором самостійно. Доплерехокардіографічні, імуноферментні і хроматографічні дослідження, впровадження висновків і практичних рекомендацій у практику проведено при особистій участі автора.

Апробація роботи. Основні положення і результати дисертації були пові-домлені та обговорені на VI міжнародній науково-практичній конференції “Ліки людині” (Харків, 1998), VIII міжнародній науково-практичній конференції “Ліки людині” (Вільнюс, 1998), IX міжнародній науково-практичній конференції “Ліки людині” (Мінськ,1999), міжнародному науково-практичному семінарі “Оптимізація створення лікарських препаратів” (Бєлгород, 1999), об'єднаному пленумі кардіологів, ревматологів і кардіохірургів України з міжнародною участю “Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування” (Київ, 1999), Українській науково-практичній конференції кардіологів і кардіохірургів з міжнародною участю “Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань” (Київ, 1999 р.), V національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999), республіканській науково-практичній конференції “Вчені України – вітчизняній фармації” (Харків, 2000), III Республіканській науково-практичній конференції “Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії внутрішніх органів” (Харків, 2000). Апробація роботи відбулася на розширеному засіданні кафедри госпітальної терапії-2 Запорізького державного медичного університету 12 квітня 2001 р.

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 14 праць, з них 6 статей - у виданнях, внесених до переліку ВАК України.

Структура та обсяг дисертаційної роботи. Робота викладена на 160 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 32 таблицями і 14 малюнками, складається зі вступу, 5 розділів, що включають огляд літератури, матеріали і методи дослідження, результати власних спостережень, а також закінчення, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, який містить 62 джерела на українській та російській мовах та 237 робіт закордонних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження

Обстежено 109 хворих на ХОБ II-III стадії (за класифікацією, яка затверджена наказом № 311 МОЗ України від 30.12.1999), ускладнений ВЛГ, які були розділені на 3 групи в залежності від характеру ВЛГ (відповідно до класифікації ВЛГ, запропонованої М.Р.Палєєвим із співавт.). У 25 хворих діагностували ХОБ з транзиторною ВЛГ, у 49 – ХОБ зі стабільною ВЛГ, у 34 – ХОБ зі стабільною ВЛГ та з СН. До контрольної групи увійшли 30 практично здорових осіб.

Були сформовані 2 підгрупи хворих на ХОБ з ВЛГ. У I підгрупі (39 пацієнтів) паралельно з бронхо- і муколітичною терапією призначали блокатор кальцієвих каналів ніфедіпін GITS (OSMO-Adalat 30, "Bayer", Німеччина) по 30 мг 1 раз на добу. В II підгрупі (20 пацієнтів) аналогічне лікування супроводжувалося призначенням вазоактивного антиагреганта - ретардного пентоксифіліну ("Agapurin retard", SLOVAKOFARMA, Словаччина) по 400 мг 2 рази на добу. Обстеження проводили в період ремісії ХОБ до та після 4-тижневого лікування. Додатково для діагностики транзиторної ВЛГ вимірювали тиск в легеневій артерії в період загострення ХОБ.

Дослідження гемодинаміки проводили за допомогою оклюзійної плетизмографії, доплер-ехокардіографії, біполярної реографії легеневої артерії, яремної флебографії. Визначення ендотеліну-1 (ЕТ-1) у плазмі крові проводили імуноферментним методом. Визначення рівня ніфедіпіну в плазмі крові проводили методом високоефективної рідинної хроматографії високого тиску. Оцінювали показники функції зовнішнього дихання, газовий склад капілярної крові.

Вміст ендотеліну-1 в плазмі крові при вторинній легеневій гіпертензії у хворих на хронічний обструктивний бронхіт

Результати дослідження показали, що у хворих з транзиторною ВЛГ рівень ЕТ-1 (5,03±0,90 пг/мл) статистично значуще не відрізнявся від контрольної групи (4,01±0,87 пг/мл), хоча мав деяку тенденцію до збільшення. При дослідженні рівня ЕТ-1 у хворих зі стабільною ВЛГ - 7,45±2,91 пг/мл, спостерігали достовірний ріст у порівнянні з контрольною групою (р<0,05). У порівнянні з I групою відзначали недостовірне збільшення ЕТ-1. При приєднанні СН спостерігали достовірне збільшення рівня ЕТ-1 (13,67±1,99 пг/мл) у порівнянні з групою контролю (р<0,001), I (р<0,001) і II (р<0,01) групами.

При оцінці результатів вивчення рівня ЕТ-1 у хворих з ВЛГ різних вікових груп слід зазначити, що дані вікові групи склали пацієнти на різних стадіях ВЛГ, причому зі збільшенням віку превалювали хворі з більш важкою клінічною формою ВЛГ. Спостерігали статистично значуще підвищення рівня ЕТ-1 у плазмі крові у хворих віком 60-64 роки у порівнянні з хворими віком 33-44 роки (на 77,8 %) і 45-59 років (на 34,2 %). Кореляційний аналіз виявив достовірний зв'язок між вмістом ЕТ-1 і віком пацієнтів (r=+0,40; р<0,05).

Аналіз рівня ЕТ-1 при ВЛГ не показав значущих розходжень в залежності від тривалості перебігу ХОБ. Достовірного кореляційного зв'язку між рівнем ЕТ-1 у плазмі крові хворих з ВЛГ і тривалістю ХОБ не виявлено.

Наявність кореляційного зв'язку між рівнем ЕТ-1 і інтенсивністю паління (r=+0,30) підтверджує роль паління тютюну в ендотеліальній дисфункції.

Сформовані групи за рівнем систолічного тиску у легеневій артерії (сТЛА), що складалися з хворих на стабільну ВЛГ без ознак СН. У хворих на ВЛГ з сТЛА більше 50 мм рт.ст. спостерігали достовірні розходження рівнів ЕТ-1 - 9,01±2,72 пг/мл, у порівнянні з хворими, у яких сТЛА складало від 30 до 50 мм рт.ст. - 5,7±0,75 пг/мл (р<0,001). Кореляційний аналіз виявив позитивний зв'язок між вмістом ЕТ-1 і сТЛА (r=+0,61; р<0,01).

У хворих на ВЛГ із рО2 менше 60 мм рт.ст. рівень ЕТ-1 не відрізнявся від групи хворих на ВЛГ з рО2 від 60 до 70 мм рт. і від групи з рО2 більше 70 мм рт.ст. Кореляційний аналіз визначив негативний кореляційний зв'язок між вмістом ЕТ-1 і рО2 (r=-0,35; р<0,05). Не виявлено значущих розходжень рівня ЕТ-1 в залежності від ступеня порушення функції зовнішнього дихання.

Отримані результати дослідження дозволили встановити, що у хворих на ВЛГ із наростанням ВЛГ та гіпоксемії спостерігається підвищення рівня основного ендотеліального вазоконстриктора – ЕТ-1, що може відігравати значну роль у прогресуванні клінічних проявів і прогнозі основного захворювання.

Стан гемодинаміки при вторинній легеневій гіпертензії у хворих

на хронічний обструктивний бронхіт

Вивчення гемодинаміки малого кола кровообігу у хворих з транзиторною ВЛГ виявило достовірне зменшення максимальної швидкості швидкого наповнення (Vmax) - 2,56±0,16 Ом/сек, у контролі - 2,82±0,09 Ом/сек. (р<0,05), середньої швидкості повільного наповнення (Vср.м.) - 0,94±0,26 Ом/сек, у контролі - 1,69±0,16 Ом/сек (р<0,05). Виявлено зростання сТЛА - 27,2±2,6 мм рт.ст., та загального легеневого опору судин (ЗЛОС) - 230,5±72,2 дин/сек/см-5, відносно контрольної групи - 23,1±0,9 мм рт.ст. (р<0,05) та 138,0±15,4 дин/сек/см-5 (р<0,05), відповідно.

При стабільній ЛГ спостерігали збільшення періоду вигнання з правого шлуночка (Е) - 0,37±0,02 сек (у контролі 0,29±0,02 сек ) (р<0,05), індексу напруги міокарда (ІНМ) - 28,4±1,1% (у контролі 25,1±2,0%) (р<0,05). Достовірне зниження Vmax - 2,01±0,25 Ом/сек, Vср.м. - 0,616±0,155 Ом/сек, стосовно контрольної і I груп, було зв'язано з вираженим порушенням кровообігу, причому переважно за рахунок констрикції судин дрібного калібру. Зіставлення з контрольною і I групами показало достовірне зростання сТЛА - 51,7±9,8 мм рт.ст., діастолічного тиску в легеневій артерії (дТЛА) - 21,0±5,9 мм рт.ст. та ЗЛОС - 511,7±145,3 дин/сек/см-5,. Кореляційний аналіз виявив негативний зв'язок між сТЛА і рО2 (r= -0.58, p<0,05), між ЗЛОС і рО2 (r= -0.49, p<0,05).

У хворих з ВЛГ, що супроводжується СН, достовірно зменшувалися Е - 0,34±0,01 сек (р<0,05), ІНМ - 32,3±1,9 % (р<0,05), внутрішньосистолічний показник (ВСП) - 74,5±3,8 % (р<0,05) відносно II групи, що свідчило про зниження компенсаторних можливостей правого шлуночка.

Не спостерігали змін ємнісних і резистивних судин у хворих на ХОБ з транзиторною ВЛГ в порівнянні з контрольними даними.

Виявлені зміни об'ємної швидкості кровообігу при реактивній гіперемії (ОШКрг) - 15,56±2,17 мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0,05), регіонального судинного опору при реактивній гіперемії (Rрг) - 6,54±0,93 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0,05) та венозного тонусу (ВТ) - 28,16±4,42 мм рт.ст./мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0,05) у хворих зі стабільною ВЛГ відносно контролю.

У порівнянні з контрольною і I групами виявлене достовірне зниження об'ємної швидкості кровообігу в спокої (ОШКсп) - 2,89±0,19 мл на 100 г тканини за 1 хв, ОШКрг - 13,59±1,47 мл на 100 г тканини за 1 хв у хворих зі стабільною ВЛГ з ознаками СН. Статистично значуще наростали ВТ - 29,70±2,43 мм рт.ст./мл на 100 г тканини за 1 хв, Rрг - 7,63±1,14 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв у порівнянні з контрольною і I групами. При кореляційному аналізі встановлена залежність між Rрг і ВТ (r=+0.48, р<0,05).

При аналізі показників центральної гемодинаміки хворих на ХОБ з транзиторною ВЛГ не виявлено значущих змін у порівнянні з показниками контрольної групи. При стабільній ВЛГ виявлений достовірний ріст систолічного артеріального тиску (сАТ) - 133,9±8,4 мм рт.ст. (у контролі 119,2±5,4 мм рт.ст.) (р<0,05), діастолічного артеріального тиску (дАТ) - 82,5±7,2 мм рт.ст. (у контролі 73,3±3,9 мм рт.ст.) (р<0,05).

У хворих ВЛГ з ознаками СН відзначається збільшення кінцево-систолічного об'єму (КСО) - 66,57±14,7 мл, у порівнянні з групою контролю (р<0,05). Аналіз скорочувальної функції міокарда показав наявність достовірних змін фракції викиду (ФВ) - 45,56±6,68% (р<0,05). В порівнянні з контрольною групою виявлений ріст сАТ - 136,6±8,4 мм рт.ст. (р<0,05), дАТ – 85,1±6,87 мм рт.ст. (р<0,05), загального периферичного опору судин (ЗПОС) - 1927±440,6 дин/сек/см-5 (р<0,05) відносно контрольної групи. Звертає на себе увагу поява кореляційної залежності між ОШКсп і сАТ (r= -0.34, р<0,05), ВТ і сАТ (r= +0.41, р<0,05), ВТ і ФВ (r= -0.42, р<0,05).

Таким чином, транзиторна ВЛГ супроводжується змінами гемодинаміки у вигляді гіпоксичної вазоконстрикції судин середнього і дрібного калібрів, підвищення ЗЛОС і тиску в легеневій артерії. При стабільній ВЛГ за рахунок збільшення вентиляційних порушень і оксигенації крові приєднується порушення регіонального кровообігу, збільшення ВТ, регіонального судинного опору та ЗПОС. Приєднання СН внаслідок зниження компенсаторних можливостей серцево-судинної системи виявлялося у вигляді зниження скорочувальної здатності міокарда, подальшого зростання судинного опору.

Системний аналіз сукупності досліджуваних ознак проведено методом кореляційних структур. Компонентами системи були рівень ЕТ-1 в плазмі крові, гемодинамічні показники (ФВ, сАТ, сТЛА, ВТ, ОШКсп, Vср.м.), парціальний тиск кисню капілярної крові (рО2).

Кореляційна структура показників у хворих на ХОБ з транзиторною ВЛГ утворена з нечисленних зв'язків, тому коефіцієнт лабілізації (КЛ), який відображає ступінь синхронізації елементів структури, невисокий (КЛо=17,9%), що свідчить про стійку компенсацію системи без вираженої функціональної напруги. Спостерігали помірну жорсткість кореляційної структури (середній кореляційний коефіцієнт (СКК) = 0,38). Чіткої системоутворюючої ознаки кореляційної структури хворих не спостерігається, тому що рівну і незначну кількість слабких зв'язків утворюють три параметри: ЕТ-1, Vср.м., сАТ.

Структура зв'язків показників у хворих зі стабільною ВЛГ містить більшу кількість кореляцій у порівнянні з такими у хворих з транзиторною ВЛГ, у зв'язку з чим КЛо структури зростає до 21,4%. У порівнянні зі структурою зв'язків у хворих з транзиторною ВЛГ при стабільній ВЛГ підвищується жорсткість структури (СКК = 0,39). Системоутворюючою ознакою структури виявився показник ЕТ-1, що утворює слабкі і середньої сили зв'язки з 4 ознаками (КЛЭТ-1 = 57,1%). Якісні розходження структур за характером утворення зв'язків у хворих транзиторною ВЛГ і стабільною ВЛГ були значні (показник кореляційного аналізу (ПКР) = 63,6%). Специфічним моментом у системоутворенні патогенетичної компоненти є поява середньої сили кореляційних осей ЕТ-1 – сТЛА і рО2 - сТЛА. Отримані дані свідчать про те, що у хворих стабільною ВЛГ у порівнянні з хворими транзиторною ВЛГ виникає принципово інша функціональна система, що включає нові елементи.

У структурі зв'язків показників хворих стабільною ВЛГ із СН збільшується кількість кореляцій у порівнянні з такими у хворих з транзиторною ВЛГ і стабільною ВЛГ, у зв'язку з чим КЛо структури зростає до 35,7%. Поряд із високим взаємозв'язком показників структури відзначена і досить висока тіснота зв'язків (СКК = 0,48). Системоутворюючою ознакою структури, тобто ознакою, що утворює найбільше число зв'язків, виявлений показник ЕТ-1 (КЛЭТ-1 = 85,7%). Якісні розходження структур за характером утворення зв'язків у хворих стабільною ВЛГ із СН у порівнянні з хворими транзиторною ВЛГ (ПКР = 76,4%) і хворими стабільною ВЛГ (ПКР = 44,4%) були значні. Специфічним моментом у системоутворенні патогенетичної компоненти є кореляційна вісь ЕТ-1 – сТЛА із сильною прямою залежністю.

При порівнянні кореляційних структур у залежності від стадії ВЛГ виявляється прямий зв'язок загальної інтеграції параметрів із прогресуванням ВЛГ. Той факт, що ЕТ-1 у всіх розглянутих кореляційних структурах виявився системоутворюючою ознакою, підтверджує важливу роль ЕТ-1 в патогенезі ВЛГ.

Зміна рівня ендотеліну-1 і гемодинамічних показників при вторинній

легеневій гіпертензії у хворих на хронічний обструктивний бронхіт під впливом терапії

Фармакокінетичні дослідження ніфедіпіну GITS проводилися у 39 хворих. 10 з них належали до групи транзиторної ВЛГ, 16 – до групи стабільної ВЛГ без ознак СН і 13 – до групи стабільної ВЛГ з ознаками СН. При порівняльному вивченні фармакокінетики ніфедіпіну GITS при різних стадіях ВЛГ була виявлена загальна закономірність. Концентрації ніфедіпіну наближаються до середніх значень: 25 нг/мл (група транзиторної ВЛГ), 26 нг/мл (група стабільної ВЛГ), 35 нг/мл (група стабільної ВЛГ із СН); досягаючи їх через 12 годин після введення (табл 1). Статистично значуще розрізняються концентрації ніфедіпіну в групі стабільної ВЛГ, що супроводжується ознаками СН, та групах з транзиторною ВЛГ і стабільною ВЛГ в інтервалі 10-24 години після прийому препарату. Після прийому всередину 30 мг ніфедіпіну GITS концентрації ніфедіпіну в плазмі крові хворих з ВЛГ наближаються до середніх значень, що розрізняються в залежності від наявності чи відсутності ознак СН. Виявлено, що високі рівноважні концентрації ніфедіпіну відповідають групі пацієнтів з ознаками СН.

Таблиця 1

Концентрації ніфедіпіну в плазмі крові у хворих на хронічний обструктивний

бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією

Групи хворих Плазмові концентрації, нг/мл

2 год 4 год 6 год 8 год 10 год 12 год 24 год

1 Транзиторна ВЛГ М 13,3 17,84 20,57 21,86 22,46 24,63 24,57

m 4,8 2,10 1,74 1,78 1,87 3,21 2,99

2 Стабільна ВЛГ М 12,87 17,09 21,5 23,79 23,1 25,36 25,89

m 3,02 2,38 3,68 2,87 3,99 4,92 4,91

3 Стабільна ВЛГ із СН М 12,78 20,96 26,53 29,77 31,98 33,69 34,75

m 1,49 2,29 2,59 3,26 3,80 4,31 4,62

Р1-2 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05

Р1-3 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

Р2-3 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

Для оцінки впливу ніфедіпіну GITS на рівень ЕТ-1 та гемодинамічні показники проведено спостереження за 10 хворими з транзиторною ВЛГ, 16 - зі стабільною ВЛГ без ознак СН, 13 - зі стабільною ВЛГ із СН після курсу лікування.

У 10 хворих зі стабільною ВЛГ визначався вміст ЕТ-1 при лікуванні ніфедіпіном GITS. Аналіз даних виявив статистично значуще зниження рівня ЕТ-1 з 7,21±2,99 пг/мл до 5,71±0,90 пг/мл (р<0.05), що свідчило про участь ендотелійзалежних механізмів судинної регуляції в реалізації фармакодинамічної ефективності ніфедіпіну GITS.

У хворих транзиторною ВЛГ після курсу терапії виявлене достовірне зниження рівня сТЛА з 27,42±1,69 мм рт.ст. до 19,39±1,39 мм рт.ст. (р<0.05), дТЛА з 7,45±2,37 мм рт.ст. до 1,63±0,84 мм рт.ст. (р<0.05), ЗЛОС з 248,4±82,97 дин.с.см-5 до 133,9±32,6 дин.с.см-5 (р<0.05). Спостерігали недостовірну тенденцію до зниження рО2 після лікування. Не виявлено значущого впливу ніфедіпіну GITS на системний артеріальний тиск, функціональний стан ємнісних і резистивних судин у хворих з транзиторною ВЛГ.

Під впливом терапії ніфедіпіном GITS у хворих зі стабільною ВЛГ виявлене зниження сТЛА з 53,24±11,53 мм рт.ст. до 42,51±8,33 мм рт.ст. (р<0.01), дТЛА - з 21,94±6,92 мм рт.ст. до 15,5±4,99 мм рт.ст.(р<0.01), ЗЛОС із 506,1±155,2 дин.с.см-5 до 396,9±151,9 дин.с.см-5 (р<0.01). Спостерігали виражену тенденцію до збільшення рО2: з 60,81±6,07 мм рт. ст. до 66,13±7,24 мм рт.ст. після лікування, зниження сАТ із 137,0±8,48 мм рт.ст. до 119,4±3,09 мм рт.ст. (р<0.05) і дАТ із 82,6±7,15 мм рт.ст. до 72,5±3,65 мм рт.ст. (р<0.05). ЗПОС мав недостовірну тенденцію до зниження. Відбувалося достовірне змінювання ОШКсп з 3,05±0,38 мл на 100 г тканини за 1 хв до 4,15±0,42 мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), ОШКрг з 15,7±2,93 мл на 100 г тканини за 1 хв до 24,42±3,97 мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), регіонального судинного опору в спокої (Rсп) з 32,71±9,07 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв до 21,42±2,19 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), Rрг з 6,72±1,10 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв до 3,68±0,5 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05).

Аналіз показників легеневої гемодинаміки у 13 хворих стабільною ВЛГ із СН після курсу терапії ніфедіпіном GITS виявив достовірне зниження рівня сТЛА з 55,24±11,22 мм рт.ст. до 39,12±11,56 мм рт.ст. (р<0.05), дТЛА - з 23,65±6,62 мм рт.ст. до 13,46±6,96 мм рт.ст. (р<0.05), ЗЛОС із 702,1±221,0 дин.с.см-5 до 376,0±165,1 дин.с.см-5 (р<0.05). Спостерігали тенденцію до зростання рО2. Виявлено достовірне зниження сАТ c 138,8±8,51 мм рт.ст. до 124,2±7,49 мм рт.ст. (р<0.05), дАТ - із 86,92±6,81 мм рт.ст. до 74,23±7,36 мм рт.ст. (р<0.05), ЗПОС - із 2152±408,3 дин.с.см-5 до 1712±34,7 дин.с.см-5 (р<0.05), недостовірну тенденцію до зменшення КСО, збільшення ФВ. Статистично не змінювалися кінцево-діастолічний об'єм (КДО), СІ, ХОК. Спостерігали значущі зміни ОШКсп з 3,001±0,188 мл на 100 г тканини за 1 хв до 4,091±0,593 мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), ОШКрг - з 13,75±1,468 мл на 100 г тканини за 1 хв до 22,11±4,954 мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), Rсп - з 34,86±2,857 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв до 23,08±5,257 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), Rрг - з 7,72±1,14 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв до 4,25±1,69 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05).

Під впливом терапії ніфедіпіном GITS у хворих зі стабільною ВЛГ відбувається істотна якісна перебудова кореляційної структури (ПКР = 60,0%). У структурі зв'язків показників після лікування ніфедіпіном GITS зменшується кількість кореляцій у порівнянні з такими до лікування, у зв'язку з чим КЛо структури знижується до 14,3%. Спостерігається посилення домінування внутрішньосистемної інтеграції гемодинамічних показників. Слабшає значення ЕТ-1 як системоутворюючого показника, але повного руйнування провідної патогенетичної домінанти не відбувається (КЛЭТ-1=28,6%). Дані аналізу свідчать про посилення компенсаторних можливостей функціональної гемодинамічної системи, що відповідає клінічним даним і підтверджує високий терапевтичний ефект ніфедіпіну GITS у хворих зі стабільною ВЛГ.

Для оцінки впливу ретардного пентоксифіліну на рівень ЕТ-1, гемодинамічні показники проведено спостереження за 11 хворими з транзиторною ВЛГ, 12 - зі стабільною ВЛГ без ознак СН після курсу терапії.

У 12 хворих на ХОБ зі стабільною ВЛГ у динаміці лікування ретардним пентоксифіліном виявили статистично незначуще зниження в плазмі крові рівня ЕТ-1 із 7,29±2,52 пг/мл до 5,91±0,91 пг/мл.

При аналізі зміни гемодинаміки малого кола кровообігу у хворих з транзиторною ВЛГ після курсу терапії збільшилася Vср.м. - із 0,961±0,433 Ом/сек до 1,963±0,581 Ом/сек (р<0.05). Спостерігали тенденцію до збільшення рО2: з 66,57±6,106 мм рт. ст. до 72,2±8,383 мм рт.ст. після лікування. Не виявлено значущого впливу ретардного пентоксифіліну на функціональний стан резистивних судин та системний артеріальний тиск.

У хворих зі стабільною ВЛГ після курсу терапії тиск в легеневій артерії та системний артеріальний тиск практично не змінювались. Встановлено тенденцію до збільшення рО2: з 60,49±8,39 мм рт. ст. до 66,79±6,66 мм рт.ст. після лікування. Виявлені статистично значущі зміни показників функціонального стану резистивних судин: ОШКсп збільшилася з 2,898±0,516 мл на 100 г тканини за 1 хв. до 3,468±0,481 мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), Rсп знизився з 35,29±6,956 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв до 27,99±3,68 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), ОШКрг збільшилася з 15,59±1,472 мл на 100 г тканини за 1 хв до 20,42±4,036 мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05), Rрг знизився з 6,426±0,794 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв до 4,893±1,276 мм/мл на 100 г тканини за 1 хв (р<0.05).

При лікуванні ретардним пентоксифіліном у хворих зі стабільною ВЛГ не спостерігали істотних змін кореляційної структури (ПКР = 16,7%). У структурі зв'язків показників після 4-тижневого курсу терапії кількість кореляцій залишається на рівні таких до лікування (КЛо = 21,4%). Слабшає значення ЕТ-1 як системоутворюючого показника (КЛЭТ-1=42,9%), по значущості наближаючись до сТЛА (КЛЭТ-1=42,9%).

Отримані результати дослідження дозволили встановити, що у хворих з ВЛГ при наростанні ступеня легеневої гіпертензії, збільшення ТЛА, гіпоксемії спостерігається підвищення рівня ЕТ-1. Транзиторна ВЛГ супроводжується змінами гемодинаміки у вигляді гіпоксичної вазоконстрикції судин малого кола кровообігу середнього і дрібного калібрів, підвищення ЗЛОС і тиску в легеневій артерії. При стабільній ВЛГ за рахунок збільшення вентиляційних порушень і оксигенації крові приєднується порушення регіонального кровообігу, збільшення ВТ, регіонального судинного опору й ЗПОС. ЛГ поряд зі зниженням скорочувальної здатності міокарда, зростанням регіонального і периферичного судинного опору, зменшенням венозного повернення крові до правих відділів серця, сприяє розвитку декомпенсації кровообігу за правошлуночковим типом, а у хворих із СН приєднується зниження скорочувальної функції і лівого шлуночка. У структурі зв'язків показників хворих на ХОБ при наростанні тяжкості ВЛГ збільшується кількість кореляцій, підсилюється значення ЕТ-1 як системоутворюючої ознаки кореляційної структури.

З'ясовано, що після одноразового прийому 30 мг ніфедіпіну GITS більш високі рівноважні концентрації ніфедіпіну відповідають групі хворих ВЛГ з ознаками СН. Мінімальна активація симпатоадреналової системи, нормалізація структурно-функціональних характеристик міокарда, підвищення скорочувальної функції серця, адекватний гіпотензивний ефект, істотне зниження тиску в легеневій артерії, відсутність погіршення вентиляційно-перфузійних співвідношень, що супроводжується достовірним зниженням вмісту ЕТ-1 у плазмі крові, є прямим підтвердженням доцільністі застосування ніфедіпіну GITS для тривалої терапії у хворих зі стабільною стадією ВЛГ. Під впливом ніфедіпіну GITS у хворих зі стабільною ВЛГ відбувається істотна перебудова характеру зв'язків, знижується ступінь інтеграції між гемодинамічними параметрами і рівнем ЕТ-1, з чого випливає, що позитивний вазодилатуючий ефект ніфедіпіну GITS частково зв'язаний зі здатністю препарату знижувати рівень вазоконстриктора ЕТ-1. Погіршення оксигенації крові на фоні вираженої вазодилатації обмежує застосування ніфедіпіну GITS у хворих із транзиторною ВЛГ. Підвищення імовірності побічних дій препарату з появою ознак СН і збільшенням віку пацієнта, недостатній гемодинамічний ефект у вигляді монотерапії обмежують застосування ніфедіпіну GITS у хворих стабільною ВЛГ із СН.

Клінічні дані свідчать про доцільність застосування ретардного пентоксифіліну для тривалої терапії у хворих транзиторною легеневою гіпертензією. Системний аналіз даних показав відсутність істотного впливу на кореляційну структуру гемодинамічних показників і рівень ЕТ-1, що узгоджується з клінічними даними і підтверджує недостатню терапевтичну ефективність монотерапії ретардним пентоксифіліном у хворих на ХОБ зі стабільною ВЛГ.

ВИСНОВКИ

1. Встановлена істотна роль ендотеліну-1 у формуванні гемодинамічних порушень у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією і розроблені шляхи корекції визначених змін за допомогою ніфедіпіну GITS і ретардного пентоксифіліну.

2. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт спостерігали підвищення рівня ендотеліну-1 у плазмі крові у середньому до 5,03 пг/мл при транзиторній легеневій гіпертензії, до 7,45 пг/мл - при стабільній легеневій гіпертензії, до 13,67 пг/мл - при стабільній легеневій гіпертензії з серцевою недостатністю, що зв'язано з величиною тиску в легеневій артерії, віком пацієнтів, рівнем оксигенації капілярної крові, інтенсивністю паління і не залежить від тривалості хронічного обструктивного бронхіту, функції зовнішнього дихання.

3. У хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією при порівнянні зі здоровими особами спостерігали зміни периферичної гемодинаміки великого кола кровообігу у вигляді: підвищення тонусу ємнісних судин на 8,7 % при вторинній легеневій гіпертензії транзиторної стадії; на 17,8 % - при вторинній легеневій гіпертензії стабільної стадії; на 24,3 % - при вторинній легеневій гіпертензії стабільної стадії з серцевою недостатністю та резистивних судин на 13,7 % - при вторинній легеневій гіпертензії транзиторної стадії; на 28,1 % - при вторинній легеневій гіпертензії стабільної стадії; на 45,1 % - при вторинній легеневій гіпертензії стабільної стадії з серцевою недостатністю.

4. Системний аналіз клініко-лабораторно-функціональних показників у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією визначив найбільш значущі кореляційні зв'язки між рівнем ендотеліну-1 у плазмі крові і систолічним тиском в легеневій артерії (r=+0,61), середньою швидкістю повільного наповнення судин малого кола кровообігу (r=-0,38), рівнем оксигенації капілярної крові (r=-0,35).

5. Після одноразового прийому 30 мг ніфедіпіну GITS концентрації його в плазмі крові у хворих на хронічний обструктивний бронхіт через 12 годин після введення наближаються до середніх рівноважних значень: 24,6 нг/мл - при вторинній легеневій гіпертензії транзиторної стадії; 25,9 нг/мл - при вторинній легеневій гіпертензії стабільної стадії; 34,9 нг/мл - при вторинній легеневій гіпертензії стабільної стадії з серцевою недостатністю, що обмежує використання препарату у останньої категорії хворих.

6. При використанні ніфедипіну GITS для корекції гемодинамічних зрушень великого і малого кола кровообігу у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією найбільш значущий клінічний ефект спостерігався у пацієнтів з вторинною легеневою гіпертензією стабільної стадії і полягав в зниженні рівня ендотеліну-1 у плазмі крові на 20,8 %, зменшенні тонусу судин малого кола кровообігу середнього і дрібного калібрів, систолічного тиску в легеневій артерії на 20,2 %, тонусу резистивних судин великого кола кровообігу на 13,4 % на відміну від ретардного пентоксифіліну, при використанні якого найбільш значущий клінічний ефект спостерігався в групі хворих з вторинною легеневою гіпертензією транзиторної стадії і полягав в зменшенні тонусу судин малого кола кровообігу середнього і дрібного калібрів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Підвищення рівня ендотеліну-1 в плазмі крові у хворих на хронічний обструктивний бронхіт з вторинною легеневою гіпертензією є об'єктивним критерієм ступеня тяжкості вторинної легеневої гіпертензії, що дозволяє використовувати його для оцінки ефективності проведеної терапії.

2. Підвищення рівня ендотеліну-1 при хронічному обструктивному бронхіті, що супроводжується вторинною легеневою гіпертензією, вимагає застосування в комплексній терапії засобів, що пригнічують його активність (блокатори кальцієвих каналів).

3. Високоефективний вплив ніфедіпіну GITS на рівень ендотеліну-1 і гемодинамічні параметри визначає місце даного препарату в комплексній патогенетичній терапії при хронічному обструктивному бронхіті з вторинною легеневою гіпертензєю стабільної стадії.

4. Помірна ефективність ретардного пентоксифіліну, здатного поліпшувати стан гемодинаміки без порушення вентиляційно-перфузійних відносин, визначає місце даного препарату в комплексній патогенетичній терапії при хронічному обструктивному бронхіті з вторинною легеневою гіпертензією транзиторної стадії.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Самура Б.Б., Поливода С.Н. Уровень эндотелина-1 и состояние гемодинамики при вторичной легочной гипертензии у больных хроническим обструктивным бронхитом // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики. Збірник наукових статей. Випуск VI. – Запоріжжя, 2000. – С. 243-251.

2. Самура Б.Б., Поливода С.М. Рівень ендотеліну-1 і стан гемодинаміки у хворих на вторинну легеневу гіпертензію при лікуванні ніфедіпіном GITS // Клінічна фармація. – 2000. – Т.4. - № 3. – С. 14-18.

3. Самура Б.Б. Содержание эндотелина-1 при вторичной легочной гипертензии у больных хроническим обструктивным бронхитом // Вісник Сумського державного університету. – 2001. – Т.22. - № 1. – С. 158-162.

4. Самура Б.Б., Поливода С.М. До показань застосування ретардного пентоксифіліна у хворих з вторинною легеневою гіпертензією // Клінічна фармація. – 2001. – Т.5. -