ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Семенина

Галина Богданівна

УДК: 618.3-008.6-092:(612.397.3.015.11+616.151.5)]-08

КЛІНІКО–ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ТЕРАПІЇ
ПРЕЕКЛАМПСІЇ

14.01.01 Ї ?кушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ ? 2001

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Львівському державному медичному університеті
ім. Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
беседін віктор миколайович,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Львівського державного медичного університету

ім. Данила Галицького МОЗ України (м. Львів)

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Туманова лариса євгенівна,

керівник відділення профілактики та лікування

гнійно-запальних захворювань в акушерстві

Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

(м. Київ)

доктор медичних наук, професор

артамонов володимир сергійович,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №2

Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця

МОЗ України (м. Київ)

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України,

кафедра акушерства, гінекології та перинатології, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “20” лютого 2001 року о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ-50, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ-50, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “15” січня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

Загальна характеристика роботи

Пізні гестози як ускладнення другої половини вагітності надалі залишаються невирішеною проблемою сучасного акушерства і посідають провідне місце в структурі причин материнської і перинатальної захворюваності та смертності (Л.Є.Туманова, 1996; G.A.Dekker, 1999; В.С.Артамонов і співавт., 2000). Незважаючи на суттєві досягнення у вивченні етіології, патогенезу, розробку нових методів профілактики та лікування гестозів, частота їх коливається від 7% до 16% і не має тенденції до зменшення (Р.В.Богатирьова, Б.М.Венцківський, В.Є.Дашкевич, 1999; В.І.Кулаков, 1998; В.М.Беседін і співавт., 2000; Г.К.Степанківська, 2000). На ІІ Всесвітньому конгресі з проблем материнської смертності (Марокко, 1997 р.) вказано на важливу роль даної патології в структурі причин смерті матерів у багатьох країнах світу (З.З.Токова, 1998). Згідно з даними Каліфорнійського університету, прееклампсія розвивається у 5—10 % вагітних, важка прееклампсія — у 1 %, приблизно у 0,1% жінок вагітність ускладнюється еклампсією (C.W.Redman, 1999). Перинатальна захворюваність і смертність при гестозах виникає у 28,6—50 % (Г.М.Савельєва, Р.І.Шаліна, 1998; А.Г.Коломійцева, 1999; R.Pijnenborg, 1999; L.Tumanova, 2000).

Актуальність теми. Існує концепція, що вільні радикали, надмір яких є при активації перекисного окислення в біліпідному шарі клітинних мембран, через трансформацію арахідонової кислоти в ізопростани, спричиняють дисбаланс в системі ендогенних простагландинів різнонаправленої дії у тромбоцитах: тромбоксану ? індуктора агрегації та вазоконстрикції і його антагоніста – простацикліну (Р.Е.Гріглевскі, 1997; В.М.Беседін, 1999; Л.І.Іванюта, 2000; Т.А.Дроздова, 2000). Це зумовлює розвиток головних патофізіологічних змін при гестозах: виникнення генералізованого спазму судин, порушення реологічних властивостей крові, які маніфестують у вигляді дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, постгіпоксичних метаболічних порушень і, як наслідок, розвиток синдрому поліорганної функціональної недостатності (В.С.Артамонов і співавт., 1993; С.П.Писарєва, 2000).

На фоні відсутності гестаційних змін спіральних артерій порушення фізіологічного гомеостазу при гестозах приводить до фетоплацентарної недостатності з наступним виникненням синдрому затримки розвитку плода (В.М.Запорожан і співавт., 1999). В той же час взаємозалежність між ступенем ендогенної інтоксикації, порушеннями гемокоагуляційного гомеостазу та вираженістю плацентарної недостатності при прееклампсії залишається нез’ясованим.

Виключно обширний патогенетичний поліморфізм пізніх гестозів заставляє використовувати для лікування декілька груп фармакологічних препаратів різнонаправленої дії. Тому наша робота спрямована на обмеження медикаментозної поліпрагмазії, в зв’язку з чим вперше вивчався вплив препарату природного походження з групи біофлавоноїдів на гомеостаз вагітних з прееклампсією. За рахунок флавоноїдних глікозидів танакан є потужним антагоністом вільних радикалів і перешкоджає перекисному окисленню, виявляючи захист структурної і функціональної цілісності клітинної мембрани (T.S.Balashova, A.A.Kubatiev, 1998). Реологічний ефект препарату проявляється впливом на гіперагрегацію тромбоцитів і еритроцитів (anti-sludge effect), на тромбоутворення при мікроциркуляторних порушеннях. Ці властивості проявляються завдяки стабілізуючому впливу на мембрани та метаболізм простагландинів, інгібіції дії фізіологічно активних речовин (гістаміну, брадікініну) і гальмуючому впливу Platelet Activating Factor (фактора активації тромбоцитів) за рахунок вмісту терпенів. Екстракт Ginkgo biloba виявляє регулюючий вплив на всю судинну систему: артерії, вени, капіляри. Цей вплив залежить від виду судини, його величини і характеру тканини, вихідного базального тонусу і стану стінок судин. За рахунок застосування танакану покращується кровоток в системі мікроциркуляції. Саме мікроциркуляторна ланка є головною в життєзабезпеченні органів і тканин, так як стан всієї серцево-судинної системи при прееклампсії спрямований на забезпечення капілярної мікроциркуляції та оптимальний тканинний обмін. Препарат стимулює вироблення ендотелієм Endothelium Dependent Relaxing Factor. Він також перешкоджає артеріальному спазму, виявляє судиннорозширюючий вплив на дрібні артерії та звужуючий на вени. Екстракт Ginkgo biloba володіє сильним протинабряковим ефектом, який проявляється як на рівні головного мозку, так і на периферії.

Виходячи зі сказаного вище, широкий механізм дії фітопрепарату повинен забезпечити вплив на основні ланки патогенезу прееклампсії, замінивши собою дезагреганти та антиоксиданти хімічного походження, основні з яких мають ряд протипоказів і побічних дій.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно плану науково–дослідних робіт кафедри акушерства та гінекології №1 медичного факультету №2 Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (№ держреєстрації 0194V008174), державної науково–технічної програми “Наукове обґрунтування системи заходів по покращенню стану здоров’я, зниженню захворюваності і смертності матерів і дітей України”.

Мета роботи: зниження частоти акушерських ускладнень, зменшення перинатальної захворюваності і смертності шляхом вдосконалення лікувально–профілак-тичних заходів на підставі вивчення патогенетичних ланок прееклампсії та їх взаємозв’язку, дослідження стану фетоплацентарного комплексу.

Задачі дослідження.

1. Дослідити ступінь ендогенної інтоксикації та стан системи антиоксидантного захисту залежно від ступеня важкості прееклампсії.

2. Визначити рівень порушення гемокоагуляційного гомеостазу у жінок з вагітністю, ускладненою прееклампсією залежно від ступеня важкості.

3. Вивчити характер і ступінь вираженості морфологічних проявів порушень в системі мікроциркуляції плаценти та їх залежність від ступеня важкості прееклампсії.

4. Виявити взаємозв’язок між процесами вільнорадикального окислення, змінами в системі гемостазу, ступенем фетоплацентарної недостатності та особливостями перебігу вагітності, родів, післяродового періоду, а також станом плода і новонародженого при вагітності, ускладненій прееклампсією.

5. Науково обгрунтувати і запровадити в практику лікувально-профілактичні заходи та вивчити їх вплив на ступінь ендогенної інтоксикації, показники гемостазу та фетоплацентарний комплекс у вагітних з прееклампсією.

6. Оцінити клінічну ефективність запропонованої комплексної терапії прееклампсії шляхом аналізу перебігу вагітності, родів, післяродового періоду та перинатальних показників.

Наукова новизна одержаних результатів.

1. Вперше отримані дані, які розкривають взаємозв’язок стану системи ПОЛ/АОСЗ, гемокоагуляційного гомеостазу та функції фетоплацентарного комплексу зі змінами важкості та клінічними особливостями перебігу прееклампсії. Доведено значення порушень вільнорадикального окислення ліпідів як провідного патогенетичного механізму виникнення та розвитку прееклампсії.

2. Встановлена вірогідна залежність між ступенем ендогенної інтоксикації, активністю ферментів системи антиоксидантного захисту, змінами в системі гемостазу, станом фетоплацентарного комплексу та особливостями перебігу вагітності, родів, післяродового періоду та розвитку плода у вагітних з прееклампсією.

3. Морфологічно верифікована плацентарна недостатність і виявлено її зв’язок з порушеннями мікроциркуляції та дисемінованим внутрішньосудинним згортанням крові. Визначено роль плацентарної недостатності в механізмі виникнення синдрому затримки розвитку плода при прееклампсії.

4. Вперше досліджено вплив препарату, що містить біофлавоноїди, на функціонування системи мати–плацента–плід та доведено його здатність коригувати порушення в основних патогенетичних ланках розвитку прееклампсії.

5. Вперше науково обґрунтовані переваги удосконаленого методу лікування прееклампсії з використанням біофлавоноїдів, доведена його здатність суттєво знижувати частоту ускладнень під час вагітності, родів та в післяродовому періоді, зменшувати порушення функції плацентарного комплексу та покращувати стан внутрішньоутробного плода і новонародженого у жінок з прееклампсією.

Практичне значення одержаних результатів. Вдосконалено комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію синдрому ендогенної інтоксикації при прееклампсії, порушень в системі гемостазу, фетоплацентарної недостатності та супутнього їй синдрому внутрішньоутробної затримки розвитку плода. Доведено, що запропоноване доповнення до лікування прееклампсії сприяє більш успішному клінічному перебігу вагітності, родів, післяродового періоду, дає можливість зменшити перинатальну захворюваність і смертність.

Матеріали дисертації і практичні рекомендації роботи використовуються в навчальному процесі на кафедрах акушерства та гінекології Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького. Запропоновані лікувально-профі-лактичні заходи прееклампсії впроваджені у практику роботи родильних відділень Львівської, Закарпатської, Рівненської, Тернопільської, Чернівецької областей.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено клінічне обстеження 150 вагітних жінок, забір матеріалу для біохімічних і патогістологічних досліджень, призначення лікування та контроль за його ефективністю, а також спостереження за станом внутрішньоутробного плода в динаміці. Аналіз отриманих результатів, обробка даних, оформлення дисертаційної роботи, опублікування основних положень та результатів роботи, формулювання висновків виконані автором самостійно. Проведена комп’ютерна статистична обробка результатів дослідження. Розроблені практичні рекомендації для раннього виявлення синдрому ендогенної інтоксикації, порушень в системі гемокоагуляції, а також для здійснення контролю за ефективністю лікування; розроблена та апробована схема застосування біофлавоноїдів в комплексній терапії прееклампсії.

Апробація результатів дисертації. Матеріали та основні положення дисертації представлені на науково-практичній конференції "Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги" (Львів, 1997 р.), I та IV Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1997 р., 2000 р.), на Міжнародній конференції "Placentologic monitoring studies and ecotoxicologic aspects of genetic diseases" (Краків, 2000 р.), IV науково–практичній конференції “Пізні гестози вагітних” (Івано–Франківськ, 2000 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 робіт: 8 статей у фахових наукових журналах, 1 стаття в збірнику наукових праць і 5 робіт в матеріалах конференцій і тезах доповідей.

Об’єм та структура дисертації. Дисертація викладена на 210 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, методів дослідження, власних досліджень, поданих у трьох розділах, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 332 найменування (займають 42 сторінки). Дисертація ілюстрована 36 таблицями і 11 рисунками (займають 19 сторінок).

Основний зміст роботи

Об'єкт та методи дослідження. Об'єктом дослідження було 150 жінок у третьому триместрі вагітності, з них 30 – з фізіологічним перебігом (контрольна група), 60 жінок з прееклампсією, які отримували лікування згідно з методичними рекомендаціями МОЗ України (І група) і 60 жінок з прееклампсією, лікування яких було доповнене препаратом танакан (П група).

Предмет дослідження: ендогенна інтоксикація, система антиоксидантного захисту, гемокоагуляційний гомеостаз, фетоплацентарна система та стан новонародженого у жінок з прееклампсією.

Крім загального клініко-лабораторного та інструментального дослідження у обстежених жінок всіх груп в динаміці вивчали ступінь ендогенної інтоксикації та активність ферментів антиоксидантного захисту, порушення в системі гемостазу, проводились антенатальна кардіотокографія плода і патогістологічне дослідження плацент.

Ступінь вираженості ендогенної інтоксикації оцінювали за вмістом первинних – дієнових кон’югатів (ДК) та кінцевих продуктів – малонового диальдегіду (МДА) перекисного окислення ліпідів. Вміст ДК ненасичених жирних кислот у сироватці крові визначали за методом В.Б.Гаврилова, М.Й.Мишкорудної (1983). Дослідження МДА проводилось за методом Р.А.Тімірбулатова, Е.І.Селезньова (1986). Суть методу полягає в тому, що при високій температурі в кислому середовищі МДА реагує з тіобарбітуровою кислотою, утворюючи забарвлений триметиловий комплекс з максимумом поглинання 532 нм. Характеристику АОСЗ проводили за визначенням активності її ферментів: супероксиддисмутази (СОД) і глутатіон-пероксидази (ГП). Активність СОД визначали за методом В.А.Костюк, А.І.Потаповича, Х.В.Ковальової (1990). Дослідження грунтується на окисленні кверцетину, який знебарвлюється внаслідок взаємодії з супероксидрадикалом (О). Реакцію окислення кверцетину реєстрували спектрофотометрично при довжині хвилі 406 нм. Активність ГП визначали спектрофотометрично при довжині хвилі 412 нм за методом В.М.Мoіна (1986). Мірою активності ГП є швидкість окислення глутатіону в присутності гідроперекису третилового бутилу.

Для діагностики порушень гемокоагуляційного гомеостазу нами вивчався стан судинно-тромбоцитарного гемостазу за допомогою традиційного методу підрахунку тромбоцитів у камері Горяєва, визначення агрегаційних властивостей тромбоцитів за спонтанною агрегацією по K.K.Wu i J.G.Hoak (1974) в модифікації Н.І.Тарасової (1982), оцінка індексу адгезивності за формулою. Вивчення коагуляційного гемостазу проводилось за допомогою аналізу протромбінового індексу за В.Н.Туголуковим (1974) та концентрації фібриногену за Рутберг (1961). Нами проводилась оцінка фізіологічних антикоагулянтів крові, серед яких провідна роль належить антитромбіну ІІІ — плазменному кофактору гепарину. Визначення активності АТ ІІІ проводилось за методом U.Abildgaard і співавт. (1970) в модифікації К.М.Бішевського (1983), для виявлення маркерів ДВЗ визначали вміст РКМФ і ранніх ПДФ в сироватці за тестом склеювання стафілококів.

Спостереження за станом внутрішньоутробного плода в динаміці проводили при допомозі характеристики кардіотокограм (КТГ) на підставі аналізу базальної частоти серцевих скорочень плода (БЧСС), варіабельності та мінливості ритму. Результати оцінювались за шкалою W.Fisher (Л.Б.Маркін і співавт, 1993). Стан новонароджених характеризували за шкалою Apgar.

Для морфологічної верифікації плацентарної недостатності було досліджено 57 плацент від породіль з прееклампсією, які отримували традиційне лікування (І група) та 55 плацент від породіль з прееклампсією, які отримували лікування доповнене танаканом (П група). Контрольну групу склали 15 плацент від породіль з фізіологічним перебігом вагітності. Зрізи плаценти досліджувались гістологічно (рутинне забарвлення гематоксилін-еозином) та гістохімічно (методика елективного виявлення фібрину у модифікаціях Д.Д.Зербіно та Л.Л.Лукасевич, 1989). Методика виявлення фібрину полягала в тому, що спектр забарвлення фібрину способом оранжевий-червоний-голубий (ОЧГ) включає оранжевий, червоний, фіолетовий кольори і перехідні відтінки. Фібрин, який забарвлюється в жовто-оранжевий колір, є “молодим” (0-6 год.). При більш тривалому існуванні в організмі фібрин набуває червоного кольору, це “зрілий” (6-24 год.). Він має відтінки від оранжево-червоного (6-12 год.) через яскравочервоний (12-18 год.) до червоно-фіолетового (18-24 год.) “Старий” фібрин (більше 24 год.) фіолетового кольору, який потім переходить в сіро-голубий (більше 48 год.). При цьому сполучна тканина синього кольору, м’язова - фіолетового.

Всі отримані результати обробляли на персональному комп’ютері за методом варіаційної статистики. При цьому для кожного з досліджуваних показників обчислювали їх середні арифметичні значення та відповідні їм стандартні похибки (M±m). Достовірність різниці між середніми значеннями визначали за коефіцієнтом Стьюдента (р), для відносних величин використовували критерій кутового перетворення Фішера. Для оцінки статистичних зв’язків використовували кореляційний метод (r).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Аналіз клінічної характеристики показав, що вік обстежених вагітних знаходився в межах від 20 до 32 років. Основну частку в групі з фізіологічним перебігом вагітності складали жінки віком 22-25 років (80,0%), тоді як у групах з прееклампсією ? 28-32 роки (56,6%). Провівши аналіз анамнестичних даних обстежених вагітних, можна сказати, що у групі жінок з прееклампсією частіше, ніж в контрольній, спостерігали порушення менструальної функції (27,5% проти 6,6%), ускладнений гінекологічний анамнез (34,2% проти 10,0%), більше перенесеної соматичної патології (100,0% проти 33,3%) і прееклампсії в попередніх вагітностях (19,2% проти 0,0%). Виходячи з патофізіології прееклампсії, зрозумілим є підтверджений нами висновок про гіповолемію і гемоконцентрацію (61,7%), спазм судин артеріального русла на очному дні (90,8%). Як синдром поліорганної недостатності, прееклампсія характеризується порушенням концентраційної і азотвидільної функцій нирок (16,7%), білковоутворюючої та детоксикаційної функцій печінки (16,7%).

Для з’ясування ролі мембранодеструктивних процесів у патогенезі прееклампсії ми вивчали ступінь ендогенної інтоксикації у вагітних з цією патологією в залежності від важкості ускладнення. Первинними продуктами ПОЛ є дієнові кон’югати, збільшення вмісту яких свідчить про інтенсифікацію всіх його ланок. Порівняно з фізіологічним перебігом вагітності вміст ДК збільшується з наростанням ступеня важкості прееклампсії: при легкому ? в 1,6 раза (р<0,05), при середньому ? в 1,9 раза (р<0,05) і при важкому ? в 2,4 раза (р<0,05). Виявили, що існує високий кореляційний зв’язок між важкістю прееклампсії та вмістом ДК (r=+0,73; р<0,01). Подібна закономірність спостерігається і при визначенні вмісту МДА. Дослідивши вміст МДА у вагітних з прееклампсією при поступленні в стаціонар, виявили, що при легкому ступені рівень не змінюється, при середньому зростає в 1,7 (р<0,001), при важкому ? майже у 2 рази (р<0,001) порівняно з фізіологічним перебігом вагітності. Знайдено кореляцію між вмістом вторинних продуктів ПОЛ і ступенем важкості прееклампсії (r=+0,71; р<0,05).

Регуляція вільнорадикального окислення в клітині забезпечується системою антиоксидантного захисту, яка включає декілька ферментів, які пригнічують утворення вільних радикалів чи інактивують продукти ПОЛ.

Перш за все, це фермент СОД, яка є каталізатором реакції диспропорціонування вільних радикалів. Проведені дослідження показали, що цей фермент реагує двояко при наявності прееклампсії: при легкому та середньому ступені активність його дещо зростає (r=+0,53, p<0,05), а при важкому ? різко зменшується (r=-0,58 p<0,001). А саме ? при легкому ступені прееклампсії активність СОД зростає в 1,2 раза (р<0,05), при середньому ? теж в 1,2 раза (р<0,05), а при важкому ? зменшується в 1,4 раза (р<0,05).

Прослідковуючи далі за біохімією антиоксидантного захисту, слід відмітити фермент глутатіонпероксидазу, яка розкладає перекис водню за рахунок одночасного окислення відновленого глутатіону. При дослідженні ГП нами виявлена одностороння залежність: зі збільшенням ступеня важкості прееклампсії активність глутатіонової протиперекисної системи достовірно зменшується. Становлячи при фізіологічній вагітності 4,87±0,854 од.акт.мл/хв, при легкому ступені прееклампсії активність ГП 3,50±0,183 од.акт.мл/хв (r=-0,35, р<0,05), при середньому ? 2,56±0,570 од.акт.мл/хв (r=-0,48, р<0,05), при важкому ? 1,66±0,270 од.акт.мл/хв (r=-0,45, р<0,05), що відповідно в 1,4; 1,9 і 2,9 раза менше, ніж у здорових вагітних.

Дані наших досліджень дозволяють стверджувати, що при ускладненій прееклампсією вагітності порушується динамічна взаємодія між синтоксичними і кататоксичними механізмами адаптації, яка супроводжується значним підвищенням концентрації первинних (ДК) і вторинних продуктів (МДА) вільнорадикального окислення з гальмуванням загальної антиокислювальної активності плазми і корелює зі ступенем важкості даного ускладнення . Причому, чим вища інтенсифікація ПОЛ, тим більш виражена депресія АОСЗ в організмі вагітних, яскравим прикладом чого є прееклампсія важкого ступеня.

Надлишок вільних радикалів, який виникає при неспроможності АОСЗ в організмі вагітної, крім цитотоксичної дії, ще надмірно атакуватиме арахідонову кислоту, з якої походить простациклін, вносячи тим самим дисбаланс в систему ендогенних простагландинів зі всіма випливаючими з того гемореологічними змінами. Що стосується показників гемостазу у жінок з ускладненою вагітністю, то виявлено порушення всіх ланок гемокоагуляційного гомеостазу. Кількість загального фібриногену зменшується зі збільшенням ступеня важкості прееклампсії аж до гіпофібриногенемії при важкому ступені (1,8±0,2 г/л, р<0,01).

Характеризуючи кількість тромбоцитів, спостерігаємо виснаження тромбоцитарної ланки гемостазу, пов'язану з важкістю прееклампсії: при легкому ступені — 243±10,2109/л (р>0,05), при середньому ? 205±12,3109/л (р<0,05), при важкому ? 153±11,7109/л (р<0,01), тоді як при фізіологічній вагітності цей показник становить 245±13,0109/л.

Відносно якісних властивостей тромбоцитів слід відмітити, що зі збільшенням ступеня важкості прееклампсії достовірно зростає їх агрегація і адгезивність. При легкому ступені прееклампсії агрегація тромбоцитів зростає в 1,3 раза (р<0,05) порівняно до показників фізіологічної вагітності, при середньому зростає в 2,1 раза (р<0,0001), при важкому ? в 2,6 раза (р<0,05).

Адгезивність тромбоцитів достовірно зростає вже при легкому ступені прееклампсії в 1,3 раза (р<0,001), при середньому ? в 1,8 раза (р<0,001), а при важкому ? в 2,2 раза (р<0,1).

Певна закономірність виводиться при визначенні протромбінового індексу. Для цього параметру характерна обернена залежність від важкості прееклампсії при легкому ступені: 83,2±2,68% (р<0,05), при середньому протромбіновий індекс становить 81,5±3,15% (р>0,05) і при важкому ? 74,7±4,63% (р<0,05). При фізіологічній вагітності величина протромбінового індексу 91,8±3,48%.

Яскравим свідченням наявності хронічного дисемінованого згортання крові є ідентифікація маркерів ДВЗ: ПДФ і РКМФ. Мізерні кількості цих продуктів нами визначались навіть при фізіологічному перебігу вагітності (2,01±0,38 мкг/мл). При ускладненій прееклампсією вагітності значними темпами зростає кількість РКМФ і ПДФ: при легкому ступені в 6,3 раза (р<0,001), при середньому ? в 10,6 раза (р<0,0001), а при важкому ? в 20,5 разів (р<0,0001).

Протизгортаючі механізми в патогенезі ДВЗ-синдрому проявляються вжитком АТ ІІІ. Рівень АТ ІІІ при фізіологічному перебігу вагітності знаходиться в межах 87,90±6,00%, достовірно зменшуючись з наростанням ступеня важкості прееклампсії: 72,49±4,42% (р<0,05) при легкому, 65,13±3,15% (р<0,001) при середньому і 60,3±4,62% (р<0,001) при важкому.

Крім того, виявлені кореляційні зв’язки між деякими показниками ендогенної інтоксикації та змінами гемостазу. Зокрема, доведена взаємозалежність між вмістом ДК та агрегаційними властивостями тромбоцитів (rл=+0,58, rс=+0,73, rв=+0,96), МДА та адгезією тромбоцитів (rл=+0,63, rс=+0,68, rв=+0,83) і вмістом ПДФ і РКМФ (rл=+0,37, rс=+0,43, rв=+0,74) при всіх ступенях важкості прееклампсії. До цього, очевидно, прямим (безпосередній вплив на мембрани клітин) і непрямим (зміни в системі ендогенних простагландинів) способом спричинилась активація вільнорадикального окислення. Неабияку роль тут відіграє стан антиоксидантної системи, оскільки мається кореляційний зв’язок між вмістом АТ Ш та активністю ГП при всіх ступенях важкості прееклампсії (rл=+0,53, rс=+0,48, rв=+0,65).

Виходячи з досліджених нами ланок патогенезу прееклампсії з усім комплексом патофізіологічних і патоморфологічних змін пошук раціонального в цій ситуації препарату є актуальним. Активовані в умовах гіпоксії процеси перекисного окислення ліпідів краще піддаються корекції танаканом, тоді як в результаті традиційного лікування ми спостерігали невагоме зменшення первинних і вторинних продуктів ПОЛ (табл. 1, 2).

Концентрація ДК в ході лікування танаканом при легкому ступені прееклампсії достовірно зменшилась в 1,4 раза (p<0,01), при середньому — в 1,5 раза (p<0,05), при важкому — в 1,6 раза (p<0,05), що достовірно відрізняється від показників у І групі. Вміст МДА в крові вагітних з прееклампсією на десятий день лікування зменшився в 1,3 раза (p<0,001) при легкій прееклампсії; в 1,7 раза (p<0,001) при середній та в 1,3 раза (p<0,05) при важкій.

Оскільки за допомогою танакану пригнічується процес утворення вільних радикалів, то на їх нейтралізацію потрібна менша активність ферментів антиоксидантного захисту, ніж в ході лікування прееклампсії традиційними схемами (табл. 2). Причому активність глутатіонової протиперекисної системи достовірно зростає в 1,6 раза.

Згідно концепції, що з системою вільнорадикального окислення тісно пов’язаний синтез простагландинів різнонаправленої дії: тромбоксану – індуктора агрегації і вазоконстрикції та його антагоніста – простацикліну, ми намагались за допомогою танакану зменшити порушення в системі гемостазу у вагітних. Крім того, фітопрепарат володіє властивістю пригнічувати фактор активації тромбоцитів.

Зробивши гемостазіограму через десять днів після застосування в терапії прееклампсії танакану, бачимо покращення по всіх показниках на відміну від лікування прееклампсії за загальноприйнятою схемою (табл. 3.). Особливо виражений вплив на якісні властивості тромбоцитів, показники адгезії при всіх ступенях важкості прееклампсії приводяться до рівня фізіологічної вагітності. Антикоагуляційний потенціал крові також значно підвищується, оскільки після терапії танаканом не зазнає особливого виснаження судинно-тромбоцитарний і коагуляційний гемостаз.

Клінічний ефект від лікування з доповненням препарату танакан проявлявся стабілізацією артеріального тиску та зменшенням набрякового синдрому до третьої доби перебування в стаціонарі при прееклампсії легкого і середнього ступеня важкості та п’ятої — при важкому її перебігу.

Клінічно і лабораторно ми не спостерігали жодного випадку наростання ступеня важкості прееклампсії під час лікування танаканом на відміну від групи вагітних із загальноприйнятим лікуванням.

Зміни системної гемодинаміки і гемостазу при прееклампсії приводять до зменшення матково-плацентарного кровообігу, фіналом чого є розвиток плацентарної недостатності. У досліджуваних плацентах виявляли гістологічне відображення порушеного дозрівання розгалуженого хоріону, прояви імунних механізмів. Морфологічною сатисфакцією плацентарної недостатності є інфаркти і псевдоінфаркти. У цьому випадку ефект від лікування танаканом є незаперечним: псевдоінфаркти виявлені у 7,3% плацент, інфарктоутворення – у 36,4% (з них 25,5% - інтра– і 10,9% – трансмуральні). При тому, що дослідження плацент від породіль, які отримували традиційне лікування, виявило наявність дистрофічних змін в плацентах – 29,8% по типу псевдоінфарктів, у 71,9% - інфаркти різної давності та обширності: 31,6% - інтрамуральні, 40,3% - трансмуральні.

У разі виникнення плацентарної недостатності підтримка життєдіяльності плода зумовлена компенсаторними реакціями, які діють на клітинному і субклітинному рівнях синцитіотрофобласта. Після традиційного лікування прееклампсії компенсаторно-пристосувальні процеси розвинулись у 63,2% досліджених плацент, тоді як після лікування танаканом – у 89,1%.

Діагностований лабораторно ДВЗ-синдром верифікований і у плацентах, основною морфологічною ознакою якого вважається наявність мікротромбів у мікроциркуляторному руслі. У 63,2% плацент від породіль з прееклампсією після традиційного лікування виявлялися різні за складом та “віком” мікротромби: “старі”, “зрілі” і “молоді”, що свідчить про те, що, незважаючи на терапію, процес тромбоутворення не припиняється. Гістохімічне дослідження плацент показує, що позитивні зміни в системі гемостазу під впливом танакану знайшли морфологічне підтвердження. Так, у 30,9% досліджених плацент виявляли мікротромби, основна частка яких відноситься до “старих” і “зрілих”, тільки у 1,8% знайдено “молоді” фібринові згортки крові. Це є морфологічним свідченням позитивного впливу біофлавоноїдів на процес коагуляції крові, оскільки виявлений “старий” фібрин міг утворитись ще до початку лікування або в його перші дні.

Проведені дослідження плацент від породіль з прееклампсією цікаві з позицій співставлення їх зі станом внутрішньоутробного плода, який вивчали при допомозі антенатальної кардіотокографії. Комплексна оцінка кардіотокограм за W.Fisсher показала, що позитивний вплив загальноприйнятої терапії прееклампсії на стан плода є мінімальним.

Тільки при легкій прееклампсії оцінка зросла з 7,00,3 до 8,00,4 балів, залишаючись 5,60,2 при середній і 3,40,2 при важкій. Після лікування танаканом повторний запис кардіотокограми через 10 днів показав, що оцінка стану плода в балах достовірно зросла з 7,10,7 до 9,80,2; з 6,20,8 до 8,10,6 і з 4,40,5 до 6,10,3 відповідно при прееклампсії легкого, середнього і важкого ступенів. Цей факт очевидний, оскільки позитивний ефект танакану в попередженні прогресування плацентарної недостатності закономірно приведе до покращення внутрішньоутробного стану плода.

Розглядаючи прееклампсію з позицій поліорганної недостатності, зрозуміло, що ця патологія неминуче впливає на перебіг вагітності, родів, післяродового періоду. У групі вагітних з прееклампсією, які отримували звичайне лікування, є велика частка перенесених ранніх гестозів (21,7%), загрози переривання вагітності (26,7%), антенатальна загибель плода (3,3%), оскільки однією з ведучих причин її є порушення адаптаційно-пристосувальних механізмів фетоплацентарного кровотоку, передчасне відшарування нормально прикріпленої плаценти (6,7%). Серед жінок з прееклампсією, які отримували доповнене танаканом лікування, теж є багато перенесених ранніх гестозів (25,0%), загрози переривання вагітності (21,7%), проте не було жодного ускладнення передчасним відшаруванням плаценти та антенатальною загибеллю плода.

Що стосується особливостей перебігу родів у жінок в обох групах, то слід сказати, що всі були ускладненими у роділь, які не застосовували в лікуванні прееклампсії фітокомплекс, на відміну від ІІ групи (65,0% родів без ускладнень). Ефект від лікування танаканом проявляється також зменшенням на 23,2% частоти оперативних втручань у роділь з прееклампсією.

Велике значення відводиться особливостям перебігу післяродового періоду. Вагітні, які отримували лікування прееклампсії без доповнення танаканом, у 25,7% випадків мали різні ускладнення в післяродовому періоді, тоді як у другій групі – тільки 6,7% жінок (р<0,05).

Позитивний ефект від лікування танаканом, який спостерігали при вивченні гомеостазу вагітних, та покращення функціонування фетоплацентарного комплексу спричинився до того, що було значно менше випадків ретардації плода, ніж у жінок з прееклампсією, які лікувались за традиційною схемою. У групі жінок, які отримували танакан, основна частка немовлят народилась з вагою понад 3000 г (71,6%), як і у жінок з фізіологічною вагітністю, а у вагітних, які не приймали фітокомплекс – до 3000 г (60,0%) (р<0,05). Крім того, виявлено, що народження гіпотрофічних немовлят корелює зі ступенем важкості прееклампсії (r=+0,58).

Добрим завершенням вагітності вважається, крім задовільного стану матері, народження здорового немовляти. У жінок, вагітність яких ускладнювалась прееклампсією, 56,7% немовлят народились в стані асфіксії і тільки 43,3% здоровими. Вагітність жінок, які лікувались з доповненням танаканом, завершилось більш позитивно –70,0% здорових і 30,0% немовлят в стані асфіксії, причому нема жодного випадку важкої асфіксії (р<0,05).

Отже, пропозиція долучати фітопрепарат танакан до лікувальних схем прееклампсії є патогенетично обґрунтованою і дозволить попередити виникнення можливих ускладнень під час вагітності, родів, післяродовому періоді, зменшити перинатальну захворюваність та смертність.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі – зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень шляхом вдосконалення лікувально–профілактичних заходів на підставі вивчення патогенетичних ланок прееклампсії та їх взаємозв’язку, дослідження стану фетоплацентарного комплексу.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для впровадження в практику охорони здоров'я пропонується:

1.

2.

перелік робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Новий погляд на лікування фетоплацентарної недостатності при прееклампсії // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2000.-№2.-С.81-83 (співавт. Беседін В.М., Томашова С.А.).

2. Корекція порушень гемостазу під час вагітності, ускладненої прееклампсією // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. – 2000.-№2.-С.112-117.

3. Ефективність препарату танакан у терапії пізніх гестозів // Ліки.-1999.-№2.-С.23-26 (співавт. Беседін В.М., Тимочко М.Ф.).

4. Новий підхід до лікування пізніх гестозів з урахуванням основних ланок патогенезу // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія.-1999.-№2.-С.95-98.

5. Сучасний погляд на проблему пізніх гестозів (огляд літератури) // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія.-1999.-№1.-С.77-81.

6. Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові – основа порушень гемокоагуляційного гомеостазу при пізніх гестозах у вагітних // Актуальні проблеми медицини, біології, ветеринарії і сільського господарства.-1998.-Кн.ІV.-С.113-115.

7. Пізній гестоз вагітності різного ступеня важкості: клінічне та патогенетичне значення гемостазіологічних порушень у плаценті // Експерименттальна та клінічна фізіологія і біохімія.-1997.-Т.2.-С.257-260 (співавт. Беседін В.М., Ляшенко С.А.).

8. Стан процесів перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи захисту та їх патогенетичне значення при пізніх гестозах вагітних // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія.-1997.-Т.2.-С.247-248 (співавт. Тимочко М.Ф., Беседін В.М.).

9. Порушення гемокоагуляційного гомеостазу при ускладненій прееклампсією вагітності та їх корекція // Збірник наукових праць Асоціації акушерів–гінекологів України. – Київ, “Абрис”. – 2000. – С.51 – 53 (співавт. Беседін В.М.).

10. Тhe effect of TANAKAN preparation on the fetoplacental system of preeclampsia // Internacional Conference “Placentologic monitoring studies and ecotoxicologic aspects of genetic disease“.-Krakow-Poland. -2000-P.11.

11. Вивчення основних патогенетичних ланок прееклампсії і методи їх корекції // Тези доповідей ІV Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених.-Тернопіль.-2000.-С.192.

12. Перекисне окислення ліпідів і хронічний ДВЗ-синдром в патогенезі пізніх гестозів вагітних // Тези доповідей І Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених.-Тернопіль.-1997.-С.135 (співавт. Беседін В.М.).

13. Стан перекисного окислення ліпідів при пізніх гестозах вагітних // Матеріали конф. ”Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги”.-Львів.-1997.-С.150-151.

14. Хронічний ДВЗ-синдром плаценти при пізніх гестозах вагітних // Матеріали конф. ”Сучасні аспекти невідкладної медичної допомоги”.-Львів.-1997.-С.96 (співавт. Беседін В.М., Ляшенко С.А.).

АНОТАЦІЯ

Семенина Г.Б. Клініко–патогенетичне обґрунтування терапії прееклампсії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01.- Акушерство і гінекологія. – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2000.

Дисертація присвячена проблемі вдосконалення лікувально-профілактичних заходів прееклампсії на підставі вивчення взаємозв’язку деяких ланок патогенезу. Встановлено, що основними патогенетичними аспектами прееклампсії є надмірна активація вільнорадикального окислення при неспроможності системи антиоксидантного захисту з наступними порушеннями в системі гомеостазу, які корелюють з важкістю ускладнення.

Доведено, що існує взаємозв’язок між ступенем ендогенної інтоксикації та порушеннями гемокоагуляційного гомеостазу, альтеративними процесами у плаценті, а також особливостями перебігу вагітності, родів, післяродового періоду.

Патогенетично обґрунтовано і практично апробовано доповнення до лікувальних схем прееклампсії фітопрепарату на основі флавоноїдних глікозидів, що дає можливість зменшити дози синтетичних медикаментів.

На фоні зниження ендогенної інтоксикації, нормалізації судинно–тромбо-цитарного та коагуляційного гемостазу, підвищення рівня фізіологічних антикоагулянтів отримано швидку регресію симптомів прееклампсії, покращення функціонування фетоплацентарного комплексу і зменшення ускладнень в родах, післяродовому періоді, покращення перинатальних показників.

Ключові слова: прееклампсія, вільнорадикальне окислення, антиоксидантний захист, ендогенна інтоксикація, гемокоагуляційний гомеостаз, фетоплацентарний комплекс.

АННОТАЦИЯ

Семенина Г.Б. Клинико–патогенетическое обоснование терапии преэклампсии. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. - Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2000.

Диссертация посвящена проблеме совершенствования лечебно-профилактических мероприятий преэклампсии на основании изучения некоторых звеньев патогенеза.

Целью роботы было снижение частоты акушерских осложнений, уменьшение перинатальной заболеваемости и смертности путем усовершенствования лечебно–профилактических мероприятий на основе изучения патогенетических звеньев преэклампсии и их взаимосвязи, исследования состояния фетоплацентарного комплекса.

Под наблюдением находилось 150 женщин в третьем триместре беременности, из них 30 с физиологическим течением, 60 женщин с преэклампсией, которые получали общепринятое лечение и 60 женщин с преэклампсией, получавших лечение дополненное фитопрепаратом танакан.

Исключительно обширный патогенетический полиморфизм преэклампсии требует использовать для лечения несколько групп фармакологических препаратов разнонаправленого действия. Поэтому для предупреждения медикаментозной полипрагмазии изучалось влияние препарата растительного происхождения из группы биофлавоноидов на гомеостаз беременных с преэклампсией. Танакан сильный антагонист свободных радикалов и препятствует перекисному окислению, защищая структурную и функциональную целостность клеточной мембраны. Реологический эффект препарата проявляется влиянием на гиперагрегацию тромбоцитов и эритроцитов, на тромбообразование при микроциркуляторных нарушениях. Экстракт Ginkgo biloba имеет регулирующее влияние на всю сосудистую систему: артерии, вены, капиляры. За счёт применения танакана улучшается кровоток в системе микроциркуляции. Танакан имеет сильное антиотёчное действие, которое проявляется как на уровне головного мозга, так и на периферии. Фитопрепарат объединяет в себе действие дезагрегантов и антиоксидантов химического происхождения, главные из которых имеют ряд противопоказаний и побочных действий.

Установлено, что главными патогенетическими аспектами преэклампсии есть тесная взаимосвязь между степенью эндогенной интоксикации и изменениями гемокоагуляционного гомеостаза, которая зависит от тяжести заболевания и определяет особенности течения беременности, родов и перинатального периода.

Морфологически верифицирована плацентарная недостаточность, степень выраженности которой зависит от тяжести преэклампсии и выявлена прямая зависимость между содержанием первичных продуктов ПОЛ и дистрофическими процессами в плаценте (r=+0,58).

Доказано, что существует прямая зависимость между активацией свободнорадикального окисления, несостоятельностью системы антиоксидантной защиты и сосудисто–тромбоцитарным гемостазом, о чём свидетельствует корреляционная связь между содержанием ДК и агрегационными свойствами тромбоцитов, МДА и адгезией тромбоцитов и содержанием РКМФ и ПДФ, активностью ГП и содержанием АТІІІ при всех степенях тяжести преэклампсии.

Использование танакана в комплексном лечении ускоряет регрессию симптомов и предупреждает нарастание тяжести преэкламсии, способствует уменьшению степени эндогенной интоксикации (уменьшение ДК в 1,5 раза, МДА в 1,4 раза), повышению активности антиоксидантной системы, улучшению функционирования системы гемостаза, уменьшению альтеративных процессов