Академія медичних наук України

Інститут онкології

СМОЛАНКА ІВАН ІВАНОВИЧ

УДК 616.24-006.6-089-085.849-085.277-085.37-085.832.

КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ЛЕГЕНІ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

КИЇВ 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Науковий консультант - член-кореспондент НАН та АМН України,

доктор медичних наук, професор

Ганул Валентин Леонідович,

Інститут онкології АМН України

завідувач науково-дослідного відділення

торакальної онкології.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Процик Володимир Семенович,

Інститут онкології АМН України,

завідувач науково-дослідного відділення пухлин

голови, шиї та модифікуючих методів лікування;

- доктор медичних наук, професор

М'ясоєдов Дмитро Володимирович,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри

онкології;

- доктор медичних наук, професор

Старіков Володимир Іванович,

Харьківський державний медичний університет МОЗ

України, завідувач кафедри онкології.

Провідна установа - Національний медичний університет

ім. О.О.Богомольця МОЗ України,

кафедра онкології, м. Київ.

Захист відбудеться “21” червня 2001 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН України (03022, Київ, вул. Ломоносова 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України (03022, Київ, вул. Ломоносова 33/43).

Автореферат розісланий “19” травня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Б.Ф. СИНЮТА

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Статистичні дані свідчать, що у зв'язку з погіршенням екологічної обстановки, на початку третього тисячоліття основною причиною смерті на планеті стане рак легені. У багатьох державах Європи, США, а також на Україні рак легені вийшов на перше місце в структурі онкологічної захворюваності чоловічого населення (Федоренко З.П. та співавтори, 1998; Lee J.D., Ginsberg R.J, 1997; Levi F. та співавтори, 1999; Rubins J.B. та співавтори, 2000).

Найбільш трагічним моментом, що характеризує проблему раку легені, є постійне зростання смертності. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), в Європі щодня від раку легені помирає біля 300 хворих (Fry W.A. та співавтори, 1996). На Україні смертність від раку легені в 1997 році становила 38,9 на 100 тис. населення (Федоренко З.П. та співавтори, 1998).

Однією з найбільш високих серед онкологічних захворювань залишається занедбаність при цій локалізації раку – біля 70 % хворих на рак легені виявляють лише при ІІІ-ІV стадії. Тому радикальне хірургічне лікування можливе тільки у обмеженого контингенту хворих – до 20 % (Смаков Г.Н. та співавтори, 1990; van Rens M.T. та співавтори, 2000; Weng E. та співавтори, 2000). Розширення об'єму операції, до цього часу, характеризується незадовільними віддаленими результатами - п'ятирічний термін переживають лише 10-20% оперованих хворих (Vansteenkiste J.F. та співавтори, 1997; 1998; Eberhardt W. та співавтори, 2000).

У зв'язку з цим, все більшого значення набувають комбіновані методи лікування раку легені, хоча революційних змін в останнє десятиріччя у цьому напрямку, нажаль, не відбулось. Характерним є пошук ефективних методик ад'ювантної та неоад'ювантної терапії (Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., 1994; Жарков В.В. та співавтори, 1996; Старіков В.І. та ін., 1999; Pastorino U., 1996; Rosell R., Felip E., 2000), які в основному використовуються при розповсюджених формах раку легені. Водночас, погляди на цю проблему прихильників ад'ювантної (Wada H., 1996; Park J.H., 1999) або неоад'ювантної (Evans W.K.,1997; Togashi K., 1999) терапії дуже відрізняються. Одні підтримують ту чи іншу методику променевої або хіміотерапії, інші навпаки – впевнено заперечують ефективність такого лікування.

До сих пір невідомо, променеву чи хіміотерапію слід поєднувати з хірургічним методом лікування (до або після радикальної операції), а також при якій стадії та гістологічній формі раку легені. Не визначені оптимальні схеми комбінованого лікування (Green M.R.,1997; Elias A.,1997; Friedberg J.S., 1999).

Остаточно не вирішена роль гіпертермії, як модифікатора променевої та хіміотерапії (Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З., 1987). Поодинокі дані японських дослідників (Imada H.,1999) про застосування терморадіотерапії при розповсюджених формах раку легені лише вказують на безпосередній ефект лікування, в той час як дані про використання термохіміотерапії у хворих на рак легені взагалі відсутні. Продовжується пошук засобів супровідної терапії, що послаблюють негативну дію променевої та хіміотерапії на організм хворого та підвищують ефективність лікування.

Досягнення імунотерапії при лікуванні хворих на рак легені досить скромні. Майже відсутні клінічні спостереження по використанню імуномодифікуючих засобів при лікуванні хворих на рак легені. Немає єдиної думки відносно ефективності імунотерапії при комбінованому лікуванні. Результати деяких досліджень (Kimura H.,1996; Suzuki M. та співавтори, 2000) дозволяють припустити позитивне значення імунотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені.

До цього часу залишається остаточно не визначеним місце і роль окремих методів протипухлинної терапії, а також значення різноманітних їх комбінацій при лікуванні хворих на рак легені.

Актуальність обраних напрямків даної роботи полягає у поліпшенні результатів лікування хворих на рак легені шляхом оптимізації ад'ювантних та неоад'ювантних методів протипухлинної терапії з урахуванням індивідуальних особливостей хворого та розповсюдженості патологічного процесу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках 5 НДР по проблемі “Онкологія”, проведених згідно планів наукових досліджень Українського науково-дослідного інституту онкології та радіології МОЗ України. Номери державної реєстрації: 01.89.0002157; UA01006148P; UA01006152P; 0194UO186448; 0196UO16378.

Мета дослідження: покращання результатів лікування хворих на рак легені.

Задачі дослідження:

1. Оцінити ефективність хірургічного лікування хворих на рак легені в залежності від основних прогностичних факторів.

2. Оцінити ефективність передопераційної променевої та хіміотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені.

3. Розробити новий метод передопераційної терморадіотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені і оцінити його ефективність.

4. Розробити новий метод передопераційної термохіміотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені і оцінити його ефективність.

5. Розробити методику неоад'ювантної поліхіміотерапії з метою розширення показань до оперативного втручання у хворих з місцево-поширеним недрібноклітинним раком легені ІІІ А-Б стадії (T3-4N2M0).

6. Оцінити ефективність передопераційної трансторакальної інтратуморальної хіміотерапії і розробити новий метод передопераційної трансторакальної інтратуморальної термохіміотерапії при комбінованому лікуванні хворих з периферичним раком легені.

7. Оцінити ефективність післяопераційної променевої та хіміотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені.

8. Оцінити ефективність ад'ювантної неспецифічної активної імунотерапії та аутовакцинотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені.

9. Розробити нову методику ад'ювантної адоптивної імунотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені і оцінити її ефективність.

10. Розробити і оцінити супровідну терапію при променевому та хіміопроменевому лікуванні неоперабельних хворих на рак легені ІІІБ - ІV стадії.

Об'єкт дослідження – хворі на рак легені.

Предмет дослідження – комбіноване лікування хворих на рак легені.

Методи дослідження. Клінічне спостереження - для оцінки безпосередньої переносимості та ефекту лікування, а також вивчення віддалених результатів. Клініко-лабораторні та біохімічні методи дослідження – для визначення можливих сторонніх ефектів та ускладнень комбінованих методів лікування. Рентгенологічні та ендоскопічні – для оцінки ступенів регресії пухлини у ході виконання розроблених методів лікування. Патогістологічні – для вивчення стадійності та лікувального патоморфозу. Статистичні для обробки та аналізу отриманих даних.

Наукова новизна отриманих результатів.

Розроблено нові методи комбінованого лікування хворих на рак легені з передопераційною термохіміотерапією (патент України №31026А), терморадіотерапією (патент України №33718А), а також інтратуморальною термохіміотерапією (патент України №32333А).

Вперше встановлено, що передопераційна терморадіотерапія при комбінованому лікуванні хворих на рак легені приводить до незначного зменшення об'ємної частки життєздатної пухлинної паренхіми у порівнянні з променевою терапією (р>0,05), а передопераційна термохіміотерапія вірогідно зменшує об'ємну частку життєздатної пухлинної паренхіми у порівнянні з самостійною хіміотерапією (р<0,05).

Вперше доведено, що розроблений метод передопераційної термохіміотерапії вірогідно збільшує медіану виживаності хворих після хірургічного та комбінованого лікування з передопераційною хіміотерапією при ІІІ А стадії та у хворих з метастазами у регіонарних лімфатичних вузлах (при N1-2M0), а також п'ятирічну виживаність у хворих ІІІ А стадії (р<0,05).

Вперше отримані дані, що передопераційна терморадіотерапія суттєво не впливає на віддалені результати лікування - відмічена лише тенденція до зростання двохрічної виживаності та медіани виживаності після терморадіотерапії у хворих ІІІ А стадії у порівнянні з хірургічним лікуванням (р>0,05).

Вперше показано, що передопераційна трансторакальна інтратуморальна термохіміотерапія у хворих з периферичним раком легені приводить до зростання п'ятирічної виживаності при ІІІ А стадії (р>0,05).

Обгрунтована доцільність використання методики неоад'ювантної поліхіміотерапії (таксотер+цисплатин) при плоскоклітинній формі раку легені ІІІ А-Б стадії, що приводить до значної девіталізації злоякісних клітин і дає можливість розширити показання до оперативних втручань у хворих з місцево-поширеним процесом T3-4N2M0.

Вперше встановлено, що проведення ад'ювантної адоптивної імунотерапії після хірургічного лікування збільшує медіану виживаності хворих на рак легені ІІІ А стадії (р<0,05).

Вперше доведено, що ад'ювантна аутовакцинотерапія у хворих на рак легені ІІІ А стадії вірогідно збільшує медіану виживаності та п'ятирічну виживаність хворих на рак легені після хірургічного лікування.

Підтверджена доцільність та визначений алгоритм розроблених методів комбінованого лікування у хворих на рак легені в залежності від основних прогностичних факторів.

Практичне значення отриманих результатів.

Розроблено ефективну методику передопераційної термохіміотерапії при лікуванні хворих на рак легені, яка більше ніж у 4 рази збільшує медіану виживаності (з 12,66+1,32 місяців до 57,79+0,68 місяців) при ІІІ А стадії та майже у 4 рази (з 14,89+1,29 місяців до 56,05+1,42 місяців) при N1-2M0 у порівнянні з хірургічним лікуванням.

Розроблено ефективну методику передопераційної трансторакальної інтратуморальної термохіміотерапії, яка майже у 4 рази збільшує п'ятирічну виживаність хворих периферичним раком після радикального хірургічного лікування при ІІІ А стадії у порівнянні з інтратуморальною хіміотерапією та хірургічним лікуванням (46,08+14,17%, 12,5+11,69%, 13,89+3,85% відповідно). Розроблений метод вигідно відрізняється від системного введення хіміопрепаратів відсутністю побічних інтоксикаційних ефектів.

Розроблено ефективну методику ад'ювантної аутовакцинотерапії при лікуванні хворих на рак легені, яка у 3 рази (з 12,66+1,32 до 37,9+2,7 місяців) збільшує медіану виживаності після радикальної операції при ІІІ А стадії і більше ніж у 2 рази (з 14,89+1,29 місяців до 34,8+1,0 місяців) при N1-2M0.

Розроблено ефективну методику ад'ювантної адоптивної імунотерапії, яка більше ніж у 2 рази збільшує медіану виживаності після хірургічного лікування у хворих ІІІ А стадії (з 12,66+1,32 до 29,5+1,1 місяців), а при N1-2M0 – майже у 2 рази (з 14,89+1,29 до 29,0+1,8 місяців).

Встановлено, що передопераційна променева терапія при лікуванні хворих з недиференційованими формами раку легені при N1-2 вірогідно збільшує медіану виживаності - до 15,2+1,0 місяців та двохрічну виживаність - до 33,33+12,17%, а п'ятирічна виживаність складає 13,33+8,78% (медіана виживаності після хірургічного лікування становила 6,8+0,9 місяців і жоден з хворих не прожив більше двох років), а також збільшує двохрічну виживаність при ІІІ А стадії до 41,18+ 11,94% (після хірургічного лікування - 20,83+8,04%).

Доведено, що ад'ювантна променева терапія вірогідно збільшує медіану виживаності після радикальної хірургічної операції у хворих ІІІ А стадії та при метастазах у регіонарних лімфатичних вузлах (з 12,66+1,32 до 20,6+1,4 місяців та з 14,89+1,29 до 24,4+0,6 місяців відповідно), а післяопераційна хіміотерапія у хворих з недиференційованими формами раку збільшує медіану виживаності з 8,2+0,9 до 13,6+1,5 місяців та з 6,8+0,9 до 13,0+1,0 місяців, відповідно.

Застосовано нову методику неоад'ювантної поліхіміотерапії (таксотер+цисплатин), яка у хворих з місцево-поширеним плоскоклітинним раком легені ІІІ А-Б стадії (T3-4N2M0) призводить до значної девіталізації злоякісних клітин (об'ємна частка життєздатної пухлинної паренхіми зменшується до 20,2+3,7%) і дозволяє виконати радикальні операції у хворих, які раніше вважались нерезектабельними.

Розроблена методика торакопластики з переміщенням діафрагми при ускладнених білобектоміях, а також при комбінованих радикальних операціях з резекцією грудної стінки (рацпропозиція №534 від 6.07.90 р.), що дає змогу ефективно боротись з дихальними та гнійно-септичними ускладненнями у післяопераційному періоді.

Встановлено, що використання розроблених ад'ювантних методів неспецифічної та специфічної імунотерапії вірогідно зменшують кількість гнійно-септичних ускладнень після радикального хірургічного лікування хворих на рак легені.

Розроблені методики супровідної терапії (лаферонотерапія, синглетна оксигенотерапія та системна ензимотерапія) при хіміопроменевому лікуванні неоперабельних хворих на рак легені ІІІБ-ІV стадії знижують інтоксикаційні ефекти протипухлинної терапії та збільшують середню тривалість життя хворих (на 219 днів, 181 день та 47 днів відповідно).

Розроблені методики впроваджені в практику у клініці інституту онкології АМН України та у Київській міській онкологічній лікарні.

Особистий внесок здобувача.

Особисто вивчені та проаналізовані результати хірургічного лікування хворих на рак легені в залежності від основних прогностичних факторів. Особисто виконав більше 200 радикальних операцій у хворих на рак легені. Проаналізував результати хірургічного лікування у хворих на рак легені літнього віку і особисто виконав у них 35 радикальних операцій. У співавторстві розроблена методика торакопластики з переміщенням діафрагми при ускладнених білобектоміях та комбінованих радикальних операціях з резекцією грудної стінки.

Особисто вивчені та проаналізовані результати комбінованого лікування хворих на рак легені з використанням ад'ювантної та неоад'ювантної променевої та хіміотерапії.

Особисто розроблені методики терморадіо- та термохіміотерапії, трансторакальної інтратуморальної термохіміотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені, а також методика неоад'ювантної поліхіміотерапії (таксотер+цисплатин) у хворих з місцево-поширеним недрібноклітинним раком легені T3-4 N2 M0 стадії.

Особисто розроблені методики супровідної лаферонотерапії та системної ензимотерапії при хіміопроменевому лікуванні неоперабельних хворих на рак легені.

У співавторстві розроблені методики ад'ювантної імунотерапії (неспецифічної активної, адоптивної та аутовакцинотерапії), а також синглетної оксигенотерапії (при хіміопроменевому лікуванні неоперабельних хворих на рак легені).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на: VIII (Донецьк, 1990 р.) та IX з'їзді онкологів України (Вінниця, вересень 1995 р.), ІІ з'їзді онкологів країн СНГ (Київ, травень 2000 р.); ІІ центральній європейській конференції по проблемі “Рак легені: біологічні та клінічні аспекти” (Любляна, Словенія, квітень 1994 р.); ІІ (Крит, Греція, листопад 1996 р.) та ІІІ (Родос, Греція, листопад, 1998 р.) міжнародних конгресах по проблемі “Рак легені”; І (Афіни, Греція, липень, 1997 р.) та ІІ (Болонья, Італія, червень 1998 р.) міжнародних конгресах торакальних хірургів; 18 міжнародному симпозіумі по клінічній гіпертермії (Київ, травень, 1995 р.); республіканських онкологічних конференціях “Современные вопросы хирургического лечения рака легких, пищевода и кардии” (Тбілісі, жовтень, 1991), “Ефективність сучасних методів діагностики та лікування злоякісних пухлин” (Хмельницький, травень, 1991 р.) та “Сучаснi методи профiлактики та ранньої дiагностики злоякiсних пухлин” (Львів, 1992 р.); науково-практичних конференціях онкологів України по проблемах “Шляхи підвищення ефективності діагностики та лікування злоякісних пухлин органів грудної порожнини” (Київ, червень 1993 р.), “Лабораторні методи дослідження в діагностиці та оцінці ефективності лікування злоякісних пухлин” (Черкаси, квітень, 1994 р.), “Iмунотерапiя при лiкуваннi злоякiсних новоутворень” (Київ,1998 р.) і на міжнародному семінарі “Современные стандарты лекарственной терапии в онкологии” (Ялта, Крим, квітень, 2001).

Публікації. Основний зміст дисертації викладений у 53 публікаціях, у тому числі у розділі монографії, 25 статтях у провідних фахових журналах, решта - у матеріалах вітчизняних та міжнародних конгресів, з'їздів та конференцій, двох інформаційних листах, методичній рекомендації. Отримано п'ять Держпатентів України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається з вступу, семи розділів, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків, списку використаних літературних джерел і двох додатків.

Повний обсяг дисертаційної роботи 315 сторінок. Обсяг, що займають 44 ілюстрації - 23 сторінки, 140 таблиць - 71 сторінку, 2 додатки - 4 сторінки. Список використаних літературних джерел містить 393 найменування і займає 38 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих. В основу роботи покладені спостереження за 1210 хворими на рак легені, що лікувались у торакальному відділенні інституту онкології АМН України.

Радикальні хірургічні операції проведені у 1062 хворих. Із них 382 проведено тільки радикальне хірургічне лікування. У решти радикально оперованих хворих проведене комбіноване лікування з використанням передопераційних (неоад'ювантних) та післяопераційних (ад'ювантних) методів протипухлинної терапії (табл. 1). Для вивчення ролі кожного з компонентів комбінованого лікування досліджувались однотипні за основними прогностичними показниками (вік, стать, форма росту пухлини, її гістологічна будова, наявність регіонарних метастазів, стадія, об'єм оперативного втручання) групи хворих.

Таблиця 1

Розподіл радикально оперованих хворих на рак легені в залежності від методу комбінованого лікування

Неоад'ювантні методи Число хворих Ад'ювантні Методи Число хворих

Променева терапія 151 Хіміотерапія 129

Хіміотерапія 52 Променева терапія 35

Термохіміотерапія (ТХТ) 62 Неспецифічна активна імунотерапія (тактивін) 44

Терморадіотерапія (ТРТ) 44 Лаферонотерапія 35

Інтратуморальна хіміотерапія 28 Адоптивна імунотерапія 24

Інтратуморальна ТХТ 24 Аутовакцинотерапія 52

Всього 361 Всього 319

Радикальне хірургічне лікування хворих на рак легені.

При аналізі результатів радикального хірургічного лікування (382 хворих) встановлено, що істотний вплив на виживаність мають стадія хвороби, розповсюдженість процесу на лімфатичні вузли та гістологічна форма пухлини. Саме цим прогностичним факторам придають найбільше значення і більшість дослідників при оцінці ефективності лікування (Харченко В.П., Кузьмин И.В., 1994; Жарков В.В. та співавтори, 1996; Goldstraw P. та співавтори, 1994; Vansteenkiste J.F. та співавтори, 1997,1998).

При аналізі безпосередніх результатів хірургічного лікування об'єм операції впливав на характер післяопераційних ускладнень та летальність. Розширення об'єму оперативного втручання при місцево-поширених формах раку погіршувало безпосередні результати лікування. В цілому загальна кількість післяопераційних ускладнень дорівнювала 19,4%. Основна частина (56,7%) припадала на гнійно-септичні (бронхо-плевральні фістули, емпієма, пневмонії, нагноєння післяопераційної рани), які виникли у 11,0+1,6% випадків. Післяопераційна летальність після хірургічного лікування складала 5,2+1,1%.

Для боротьби з дихальними та гнійно-септичними ускладненнями після видалення пухлини з резекцією грудної стінки та при ускладнених білобектоміях нами успішно використана торакопластика з переміщенням діафрагми (рацпропозиція №534 від 6.07.90 р., видана Київським науково-дослідним інститутом онкології). З метою зменшення залишкової порожнини після білобектомій, а також профілактики парадоксального дихання після резекції грудної стінки, проводили відділення діафрагми від передньо-бокової та задньої стінки грудної порожнини із зміщення її на 2-4 ребра вище, підшиваючи окремими вузловими швами до парієтальної плеври, міжреберних м'язів та надкістя. При резекціях грудної стінки діафрагма підшивалась вище дефекту грудної стінки. Післяопераційних ускладнень та летальних випадків не було.

Проаналізовані результати хірургічного лікування у двох вікових групах: до 60 років (232 хворих) та 60 років і старше (150 хворих). Встановлено, що у сучасних умовах радикальне хірургічне лікування хворих на рак легені стало відносно безпечним - частота розвитку післяопераційних ускладнень і післяопераційної летальності у літніх хворих, практично, не відрізняються від таких у більш молодих. Післяопераційні ускладнення у групі літніх пацієнтів становили 18,7+3,2%, а у молодшій віковій групі - 19,8+2,6%, в той час як післяопераційна летальність – 5,3+1,8% і 5,2+1,5% відповідно. Аналізуючи віддалені результати лікування хворих обох груп не виявлено вірогідної різниці у трирічній виживаності, хоча відмічена тенденція до зростання останьої у літніх пацієнтів при наявності метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах (26,69+7,26% і 21,64+5,01% відповідно) та скорочення - при відсутності метастазів (16,12+4,65% і 18,79+3,86% відповідно).

З метою поліпшення результатів радикального хірургічного лікування ми застосували нові ад'ювантні та неоад'ювантні терапевтичні підходи до комбінованого лікування хворих на рак легені.

Неоад'ювантні методи терапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені.

У передопераційному періоді нами використані: променева терапія за інтенсивною методикою у 151 хворого, хіміотерапія (за схемою САР) у 45 хворих, а також терморадіо- (44 хворих) та термохіміотерапія (62 хворих). Методика променевої та хіміотерапії були однотипними. У 10 хворих з місцево-поширеним недрібноклітинним раком легені Т3-4N2М0 використано нову методику неоад'ювантної хіміотерапії (таксотер+цисплатин) – радикальні операції проведені у 7.

Враховуючи недоліки традиційного режиму опромінення перед операцією - значну тривалість доопераційного періоду (6-8 тижнів) та пов`язану з цим небезпеку відновлення пухлинного росту, метастазування злоякісних клітин, а також збільшення післяопераційних ускладнень ми віддавали перевагу інтенсивній методиці передопераційної променевої терапії - коли за короткий період до пухлини та зон регіонарного метастазування підводились великі фракції іонізуючого опромінення (разовою дозою 5 Грей щоденно до сумарної дози 20 Грей), а хірургічне лікування було можливе вже через 24 години після закінчення опромінення.

Передопераційну поліхіміотерапію (циклофосфамід 400 мг/м2 + доксорубіцин 40мг/м2 + цисплатин 40мг/м2 внутрiшньовенно) проводили за 5-7 днів до радикальної хірургічної операції. Якщо при патогістологічному дослідженні операційного матеріалу були виявлені метастази у лімфатичних вузлах, то внутрішньовенну поліхіміотерапію повторювали через 2 тижні після операції. Повторний курс хіміотерапії рекомендували через місяць після виписки з стаціонару.

Для посилення девіталізації злоякісних клітин перед операцією ми вперше використали передопераційну променеву та хіміотерапію у сполученні з локальною гіпертермією (40 хвилин). Для створення локальної гіпертермії нами був розроблений пристрій для високочастотної терапії внутрішніх органів на базі двох стандартних генераторів УВЧ-80 і оригінального аплікатора (Патент України № 25542 А), що забезпечує напруженість поля 50-100 А/м на частоті 27 МГц. Проведений контроль температури в області пухлини у неоперабельних хворих при нерезектабельних пухлинах. Під час пробної торакотомії, термодатчик підшивали до пухлини і через дренажний отвір виводили назовні для наступної регістрації температури під час сеансу гіпертермії в післяопераційному періоді. Температура в області пухлини під час сеансу гіпертермії становила 41,5оС. Потім термодатчик разом з дренажною трубкою видаляли. Крім цього, нами розроблений спосіб контролю локальної температури тіла, коли термодатчики розташовують в проміжках посередині складових електродів на поверхні тіла (Патент України № 33635 А), який ми використовували у хворих у передопераційному періоді.

Встановлено, що неоад'ювантні методи променевої, хіміотерапії, терморадіо- та термохіміотерапії не привели до ускладнення самої радикальної операції та післяопераційного періоду. Важливо зауважити, що поєднання гіпертермії з передопераційною променевою або хіміотерапією не приводило до зростання кількості післяопераційних ускладнень та летальності.

Після радикального хірургічного лікування були проведені морфометричні дослідження операційного матеріалу первинних ракових пухлин легені (рис. 1) з метою визначення об'ємної частки життєздатної паренхіми пухлини після неоад'ювантних методів протипухлинної терапії. Серед неоад'ювантних методів протипухлинної терапії за морфометричною оцінкою терапевтичного патоморфозу найбільш ефективною виявилась термохіміотерапія (об'ємна частка життєздатної паренхіми плоскоклітинного раку становила 10,2+3,1%, а при залозистому – 8,4+2,8%); потім терморадіотерапія (36,9+6,6% та 32,3+7,1% відповідно); променева терапія (40,8+4,9% та 50,0+4,3% відповідно) і , нарешті, хіміотерапія (51,3+6,3% і 54,5+6,9% відповідно), в той час як у контрольній групі (після самостійного радикального хірургічного втручання) ці показники дорівнювали 64,2+6,3% та 70,1+7,8% відповідно.

Рис. 1. Об`ємна частка життєздатної паренхіми пухлини після передопераційного лікування

Проаналізована п'ятирічна виживаність хворих. Динаміка виживаності в залежності від стадії та розповсюдженості процесу на регіонарні лімфатичні вузли продемонстрована на рис.2-5.

Рис.2. Динаміка виживаності хворих після неоад'ювантної терапії при 1-ІІ стадії

Рис.3. Динаміка виживаності хворих після неоад'ювантної терапії при ІІІ А стадії.

Рис.4. Динаміка виживаності хворих після неоад'ювантної терапії при N0M0.

Рис.5. Динаміка виживаності хворих після неоад'ювантної терапії при N1-2M0.

При аналізі віддалених результатів лікування хворих на рак легені І-ІІ стадії встановлено, що використання неоад'ювантних методів променевої, хіміотерапії, терморадіо- та термохіміотерапії було не ефективне.

Медіана виживаності (табл.2) зменшувалась після передопераційної гаматерапії (до 47,43+3,52 місяців), хіміотерапії (до 29,64+0,74 місяців) та терморадіотерапії (до 47,82+1,65 місяців). При цьому, передопераційна променева терапія вірогідно погіршувала медіану виживаності хворих І-ІІ стадії з аденокарціномою (р<0,05).

Таблиця 2

Зведені дані медіани виживаності хворих після неоад'ювантних видів терапії

Методи неоад'ювантної терапії Медіана виживаності (місяці)

І-ІІ стадія ІІІА стадія При N0 При N1-2

Контроль (тільки операція) >60,0 12,66+1,32 34,22+3,29 14,89+1,29

Променева терапія 47,43+3,52 15,66+0,86 42,33+4,35 14,53+1,87

Хіміотерапія 29,64+0,74 12,54+0,91 29,48+0,72 19,27+1,90

Терморадіотерапія 47,82+1,65 15,11+2,23 40,75+2,19 17,6+1,77

Термохіміотерапія >60,0 57,79+0,68 >60,0 56,05+1,42

Відмічена тенденція до покращення медіани виживаності у хворих на рак легені ІІІА стадії після передопераційної променевої терапії (15,66+0,86 місяців) та терморадіотерапії (15,11+2,23 місяців) у порівнянні з чисто хірургічним лікуванням (12,66+1,32 місяців). Найбільш ефективною виявилась неоад'ювантна термохіміотерапія (медіана виживаності 57,79+0,68 місяців), яка більше ніж у 4 рази збільшила медіану виживаності після хірургічного лікування (p<0,05). Крім цього, термохіміотерапія вірогідно покращувала (p<0,05) двох- і п'ятирічну виживаність (табл.3) хворих ІІІ А стадії (71,23+8,66% і 48,59+10,53% відповідно).

Таблиця 3

Виживаності хворих після неоад'ювантних видів терапії в залежності від стадії та стану регіонарних лімфатичних вузлів

Методи неоад'ювантної терапії Двох / п'ятирічна виживаність (%)

І-ІІ стадія ІІІА стадія При N0 При N1-2

Контроль (тільки операція) 78,16+3,37 27,84+3,39 59,68+3,35 32,71+4,46

56,61+4,3 10,61+2,62 38,1+3,56 18,24+3,93

Променева терапія 67,66+5,95 43,93+5,52 68,92+4,98 32,12+6,26

43,52+6,46 23,56+4,88 41,19+5,48 18,71+5,3

Хіміотерапія 77,27+8,93 26,47+11,15 76,28+9,27 32,35+11,76

23,29+11,76 9,93+8,66 20,14+10,85 19,41+10,0

Терморадіотерапія 67,52+10,93 40,46+10,99 61,63+9,53 37,24+13,86

48,74+12,21 22,13+10,1 44,0+10,15 13,97+11,86

Термохіміотерапія 84,52+7,14 71,23+8,66 82,41+6,54 69,2+10,54

51,51+10,55 48,59+10,53 53,09+9,01 43,93+13,49

У хворих плоскоклітинним раком ІІІ А стадії передопераційна променева терапія вірогідно збільшувала медіану виживаності до 26,0+3,4 місяців і, навпаки, у хворих ІІІ А стадії з аденокарціномою – вірогідно зменшувала до 8,0+2,0 місяців.

У хворих без метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах після передопераційної променевої терапії та терморадіотерапії відмічена тенденція до покращення медіани виживаності, а після термохіміотерапії медіана виживаності у цих хворих вірогідно збільшувалась - більше половини хворих пережили п'ятирічний термін спостереження.

При плоскоклітинній та недиференційованій формі раку без метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах неоад'ювантна променева терапія приводила до вірогідного зростання медіани виживаності (до 56,7+3,5 і 54,2+1,5 місяців відповідно), а при аденокарціномі без метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах, навпаки, медіана виживаності вірогідно зменшувалась (до 27,0+2,1 місяців).

У хворих з метастазами у лімфатичних вузлах (N1-2) ефективними були передопераційна хіміотерапія, терморадіо- та термохіміотерапія. Відмічена тенденція до зростання медіани виживаності після хіміотерапії (до 19,27+1,90 місяців) і після терморадіотерапії (до 17,6+1,77 місяців), а після термохіміотерапії - вірогідне (p<0,05) зростання до 56,05+1,42 місяців. Після термохіміотерапії (N1-2) вірогідно кращою була двохрічна виживаність хворих - 69,2+10,54% (p<0,05). При плоскоклітинній формі раку після комбінованого лікування з передопераційною термохіміотерапією (N1-2) відмічена тенденція до покращення двох- і п'ятирічної виживаності. При недиференційованих формах раку після комбінованого лікування з передопераційною променевою терапією (N1-2) вірогідно покращувалась двох- і п'ятирічна виживаність, при цьому медіана виживаності зростала до 15,2+1,0 місяців (p<0,05).

У хворих з периферичними формами раку (52) нами, з метою зниження токсичної дії хіміотерапії на організм, використаний метод трансторакальної інтратуморальної хіміотерапії - коли протипухлинні препарати вводились безпосередньо в пухлину. Спочатку виконували трансторакальну пункційну біопсію пухлини під контролем рентгенотелевізійної установки або компьютерного томографа для верифікації діагнозу і тільки після морфологічного підтвердження діагнозу хіміопрепарат через пункційну голку вводили безпосередньо у злоякісну пухлину. Ми провели оптимізацію лікування таких хворих, використавши гіпертермію (у 24 хворих) як засіб посилення протипухлинної дії хіміотерапії за рахунок селективного впливу електоромагнітного нагріву на злоякісні клітини, що знаходяться у резистентній фазі мітотичного циклу. Гіпертермію у магнітному полі високої частоти проводили на протязі 40 хвилин одразу після трансторакальної інтратуморальної хіміотерапії.

Під час передопераційної інтратуморальної хіміотерапії та термохіміотерапії ми не спостерігали сторонніх реакцій та проявів загальної токсичності, на відміну від системного введення хіміопрепаратів. Використання неоад'ювантних методик трансторакальної інтратуморальної хіміотерапії та термохіміотерапії при І-ІІ стадії було не ефективне. Передопераційна інтратуморальна термохіміотерапія не збільшувала частоту післяопераційних ускладнень та летальність після радикального хірургічного втручання, а при ІІІА стадії була відмічена тенденція до зростання п'ятирічної виживаності після трансторакальної інтратуморальної термохіміотерапії до 46,08+14,17%.

У 10 хворих з місцево-поширеним недрібноклітинним раком легені ІІІ А-Б стадії (Т3-4N2М0), у яких після комплексного обстеження патологічний процес був оцінений як нерезектабельний, використано нову методику неоад'ювантної хіміотерапії (таксотер+цисплатин). Після премедикації дексаметазоном внутрішньовенно вливали таксотер 75мг/м2 . Наступного дня внутрішньовенно вводили цисплатину 70 мг/м2. Наступний курс поліхіміотерапії проводили через 3 тижні за тією ж схемою. Через наступні 3 тижні радикальні операції були проведені у 7 хворих. Заслуговував на увагу той факт, що запропонована методика найбільш ефективно ушкоджувала пухлини плоскоклітинного раку. Безпосередні результати лікування свідчили, що у всіх хворих з плоскоклітинним раком легені запропонована схема поліхіміотерапії приводила до значної регресії пухлини, після чого були виконані радикальні операції. Передопераційна поліхіміотерапія (таксотер+цисплатин) у хворих на місцево-поширений плоскоклітинний рак легені Т3-4N2M0 вірогідно зменшувала об'ємну частку життєздатних клітин плоскоклітинного раку (з 64,2+6,3% до 20,2+3,7%), а при аденокарціномі лише з 70,1+7,8% до 45,3+5,0%, що дозволило у хворих плоскоклітинним раком розраховувати на радикалізм наступної операції. Ефективність запропонованої схеми при аденокарціномі за нашими даними сумнівна.

Ад'ювантні методи терапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені.

Предметом наших досліджень були також методи післяопераційної протипухлинної терапії з метою покращення результатів проведеного радикального хірургічного лікування. Використані методи ад'ювантної променевої, хіміо- та імунотерапії.

Ад'ювантна променева (2-3 Гр щоденно до сумарної вогнищевої дози 40 Гр) та хіміотерапія (схема САР) призначалась у випадках неускладненого перебігу післяопераційного періоду, після загоєння операційної рани (на 9-15 день після операції). Обов'язковою вимогою було патогістологічне заключення про морфологічну структуру раку.

Проаналізована п'ятирічна виживаність хворих. Динаміка виживаності в залежності від стадії та розповсюдженості процесу на регіонарні лімфатичні вузли продемонстрована на рис.6-9.

Рис.6. Динаміка виживаності хворих після ад'ювантної терапії при 1-ІІ стадії

Рис.7. Динаміка виживаності хворих після ад'ювантної терапії при ІІІ А стадії.

Рис.8. Динаміка виживаності хворих після ад'ювантної терапії при N0M0.

Рис.9. Динаміка виживаності хворих після ад'ювантної терапії при N1-2M0.

Ад'ювантні методи променевої та хіміотерапії були не ефективні при радикальному хірургічному лікуванні хворих на рак легені І-ІІ стадії. При цьому, відмічена тенденція до погіршення п'ятирічної виживаності і вірогідне погіршення медіани виживаності (табл.4).

Таблиця 4

Медіана виживаності хворих після ад'ювантної терапії

Методика ад'ювантної терапії Медіана виживаності (місяці)

І-ІІ стадія ІІІА стадія При N0 При N1-2

Контроль (тільки операція) >60,0 12,66+1,32 34,22+3,29 14,89+1,29

Променева терапія 26,8+1,1 20,6+1,4 36,4+1,4 24,4+0,6

Хіміотерапія 42,2+2,8 13,5+0,7 33,1+2,9 13,4+0,9

У хворих на рак легені ІІІА стадії ефективною була післяопераційна променева терапія. Медіана виживаності після променевої терапії вірогідно (p<0,05) зростала більше ніж у 1,5 рази (до 20,6+1,4 місяців) у порівнянні з чисто хірургічним лікуванням (12,66+1,32 місяців). Разом з цим ад'ювантна променева терапія майже у 1,5 рази збільшувала медіану виживаності (до 24,4+0,6 місяців) у хворих з метастазами у лімфатичних вузлах, проти 14,89+1,29 місяців при самостійному хірургічному лікуванні (p<0,05).

При недиференційованих формах раку після комбінованого лікування з післяопераційною хіміотерапією вірогідно зростала медіана виживаності у хворих ІІІ А стадії (до 13,6+1,5 місяців) та з метастазами у регіонарних лімфатичних вузлах (до 13,0+1,0 місяців).

Нами використані також ад'ювантні методи імунотерапії при комбінованому лікуванні хворих на рак легені. Застосовані імунотерапевтичні методи продемонстрували перспективність та неоднозначність підходу. Отримані результати свідчили про те, що імунна система у хворих на рак легені в значній мірі збережена, а її потенційні можливості в елімінації пухлинних клітин, які залишались після радикальної операції, до кінця не вичерпані.

Неспецифічну активну імунотерапію починали з п'ятої доби післяопераційного періоду. 44 хворих отримували тактивін (0,1 % розчин по 1,0 мл внутрішньом'язово) 1 раз на добу впротяг 10 днів, сумарно 10,0 мл.

Лаферон (35 хворих) призначали шляхом внутрішньом`язевих ін`єкцій починаючи з 4-6 доби післяопераційного періоду по 1-2 ґ106 МО щоденно до сумарної дози 10-20ґ106 МО. Наступні курси лаферонотерапії проводили кожні 3 місяці у вигляді десятиденних ін`єкцій по 2 ґ106 МО щоденно.

24 хворим проведена адоптивна імунотерапія. Для індукції специфічної цитотоксичної активності лімфоцитів була використана модель, при якій клітини набували цитотоксичної активності in vivo в результаті росту пухлини з наступною стимуляцією лімфоцитів живими аутологічними пухлинними клітинами у присутності низьких концентрацій рекомбінантного інтерлейкіну-2 в системі in vitro. Внутрішньовенно на розчині Рінгера вводились аутологічні лімфоцити з індукованою in vitro протипухлинною цитотоксичною активністю на 9-11 день після радикальної операції. Кількість введених активованих лімфоїдних клітин в середньому складала 1,74ґ108 і залежала від маси тіла хворих. Нами оцінена лише чотирьохрічна виживаність цієї групи хворих, які лікувались, в основному в 1996 році.

52 хворим після радикальної операції проведена аутовакцинація. Протипухлинну аутовакцину отримували після обробки аутологічних клітин пухлини фільтратом культуральної рідини Bac. мesentericus АБ-56. Імунізацію починали на 10 день після радикальної операції шляхом підшкірного введення препарату.

Ми довели можливості імунотерапії у підвищенні ефективності лікування при її проведенні в період після радикальної операції. Використання патогенетично обгрунтованого підходу по реабілітації імунної системи хворих на рак легені в цей період дозволив покращити безпосередні результати лікування. Наслідком такої імуномодулюючої дії стало вірогідне зниження частоти післяопераційних гнійно-септичних ускладнень (2,3+2,3% при неспецифічній активній імунотерапії з тактивіном, 2,9+2,8% при лаферонотерапії, 1,9+1,8% при аутовакцинотерапії і відсутність таких ускладнень при адоптивній імунотерапії, в той час як при самостійному хірургічному лікуванні – 11,0+1,6%).

Проаналізована п'ятирічна виживаність хворих. Динаміка виживаності в залежності від стадії та розповсюдженості процесу на регіонарні лімфатичні вузли продемонстрована на рис.10-13.

Рис.10. Динаміка виживаності хворих після ад'ювантної імунотерапії при 1-ІІ стадії

Рис.11. Динаміка виживаності хворих після ад'ювантної імунотерапії при ІІІ А стадії.

Рис.12. Динаміка виживаності хворих після ад'ювантної імунотерапії при N0M0.

Рис.13. Динаміка виживаності хворих після ад'ювантної імунотерапії при N1-2M0.

Ад'ювантні методики імунотерапії були не ефективні при комбінованому лікуванні хворих на рак легені І-ІІ стадії. При ІІІА стадії ефективними були: післяопераційна лаферонотерапія, адоптивна імунотерапія та протипухлинна аутовакцинотерапія (табл.5). Медіана виживаності складала - 21,0+1,8; 29,5+1,1 та 37,9+2,7 місяці відповідно (при самостійному хірургічному – 12,66+1,32 місяців; p<0,05).

Таблиця 5

Медіана виживаності хворих після ад'ювантної імунотерапії

Методика ад'ювантної імунотерапії Медіана виживаності (місяці)

І-ІІ стадія ІІІА стадія При N0 При N1-2

Контроль (тільки операція) >60,0 12,66+1,32 34,22+3,29 14,89+1,29

Неспецифічна >60,0 13,0+0,7 >60,0 22,0+2,36

Лаферонотерапія 34,0+1,1 21,0+1,8 32,5+2,04 21,4+0,8

Адоптивна імунотерапія >50,0 29,5+1,1 >50,0 29,0+1,8

Аутовакцинотерапія >60,0 37,9+2,7 >60,0 34,8+1,0

Однак, п'ятирічна виживаність радикально оперованих хворих ІІІ А стадії виявились кращою лише після протипухлинної аутовакцинотерапії (39,81+8,43%, p<0,05).

У хворих з метастазами у лімфатичних вузлах (N1-2) медіана виживаності зростала при використанні ад'ювантних методик імунотерапії : до 21,4+0,8 місяця при лаферонотерапії, до 29,0+1,8 місяців при адоптивній імунотерапії та до 34,8+1,0 місяців при аутовакцинотерапії (проти 14,89+1,29 місяців при хірургічному лікуванні, p<0,05).

При плоскоклітинному раку відмічена тенденція до зростання чотирьохрічної виживаності після адоптивній імунотерапії (до 56,81+17,2%) та вірогідне зростання п'ятирічної виживаності після протипухлинної аутовакцинотерапії (до 54,0+11,51%). У хворих з не плоскоклітинним раком після протипухлинної аутовакцинотерапії вірогідно зростала лише двохрічна виживаність (до 59,09+ 10,48%).

При імунотерапії хворих на рак легені в інших клініках використовували, в основному, g-опромінені аутологічні пухлинні клітини разом з BCG (Schulof R.S. та співавтори, 1988), при цьому суттєвий ефект був отриманий лише на ранніх стадіях захворювання, на відміну від досягнутого нами позитивного ефекту при ІІІ А стадії. Слід зауважити, що в доступній літературі останнього десятиліття нема робіт з використанням протипухлинних вакцин з суцільних або лізованих пухлинних клітин у хворих на рак легені, в той час як існують дані про успішне використання таких вакцин при колоректальних пухлинах та меланомі (Wallack M.K.та співавтори, 1998; Vermorken J.B. та співавтори, 1999).

Найкращі результати при ІІ та ІІІ А стадіях недрібноклітинних форм раку легені отримані при адоптивній імунотерапії радикально оперованих хворих інтерлейкіном-2 у сполученні з ЛАК-клітинами (Suzuki M. та співавтори, 1996; 2000). Значний ефект отриманий, як при самостійній імунотерапії, так і після сполучення її з хіміотерапією у післяопераційному періоді: п'ятирічна виживаність при ІІІ А стадії у групах пацієнтів, що отримували тільки імунотерапію, або імуно- та хіміотерапію, складала 54,4 та 53,4% відповідно при 30,8% у контролі. В цілому автори відмічають суттєву різницю між групами хворих з N0 та з N1-2. Тобто, як і у нашому випадку, позитивний ефект регіструвався і при метастазах у регіонарних лімфатичних вузлах.

Таким чином, використання протипухлинної аутовакцини та адоптивної імунотерапії в післяопераційному періоді у хворих на рак легені ІІІ А стадії і, навіть, з метастазами у лімфатичних вузлах цілком виправдане.

Супровідна терапія під час променевої та хіміотерапії неоперабельних хворих на рак легені ІІІБ-IV стадії

У пошуках ефективних засобів супровідної терапії при хіміопроменевому лікуванні неоперабельних хворих на рак легені нашу увагу привернули лаферонотерапія, синглетна оксигенотерапія та системна ензимотерапія.

145 неоперабельним хворим на рак легені (після пробних торакотомій) проведена променева та хіміопроменева терапія. Серед них 75 хворим хіміопроменеве лікування проводили на тлі супровідної терапії (табл.6): лаферонотерапії (по 2ґ106 МО лаферону внутрішньом`язево щоденно напротязі трьох тижнів) у 22 хворих, системної ензимотерапії (препарат “Вобе-Мугос Е” у дозі 9 таблеток на добу протягом 2 місяців) у 33 хворих та синглетної оксигенотерапії (дихання активованим повітрям – синглетним киснем - по 12 хвилин 2 рази на добу) у 20 хворих.

Таблиця 6

Розподіл неоперабельних хворих на рак легені в залежності від методу консервативного лікування

Методи консервативного лікування Кількість хворих

Хіміопроменева терапія 43

Хіміопроменева терапія + лаферонотерапія 22

Хіміопроменева терапія + синглетна оксигенотерапія 20

Хіміопроменева терапія +