ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. В.Н.КАРАЗІНА

ШИРОБОКОВА МАРІЯ ГЕОРГІЇВНА

УДК 547.859.1

Реакції -аміноазолів з похідними ненасичених кислот і кетонів

02.00.03 - органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Харків - 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Українському науково-дослідному інституті фармакотерапії ендокринних захворювань ім. В.Я.Данилевського МОЗ України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК - | Кандидат хімічних наук, старший науко-вий співробітник

Ліпсон Вікторія Вікторівна

УкрНДІ фар-мако--тера-пії ендокринних захворю-вань
ім. В.Я.Данилевського, м. Харків, завідувач лабораторії синтезу анти-діабе-тичних сполук

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ - | Доктор хімічних наук, старший науко-вий співробітник

Дяченко Володимир Данилович

Луганський педагогічний університет ім. Т.Шевченка, завідувач кафедри хімії

Кандидат хімічних наук, старший науко-вий співробітник

Колос Надія Миколаївна

Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна, доцент кафедри органічної хімії

ПРОВІДНА УСТАНОВА - | Фізико-хімічний інститут ім. О.В.Богатського НАН Україні м. Одеса, відділ молекулярної структури

Захист відбудеться " 23 " березня 2001 р. о 1400 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В.Н.Каразіна (Україна, 61077, м.Харків, пл.Свободи, 4, ауд.7-80)

З дисертацією можна ознайомитися в Центральній науковій бібліотеці Харківського національ-ного університету ім.В.Н.Каразіна (Україна, 61077, м.Харків, пл.Свободи, 4)

Автореферат розіслано " 7 " лютого 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Логінова Л.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пошук синтетичних підходів до конденсованих азотвміс-них гетеро-циклів, що містять частково або повністю відновлений ("гідрогенізова-ний") азиновий цикл, по-сі-дає важливе місце в хімії азагетероциклів. Пов'язано це, перш за все, із специ-фічним набором біоло-гічних властивостей, притаманних дигід-роазинам. Так, на-при-клад, дигідропіридини є важливими компонентами окислю-вально-відновних процесів у жи-вих організмах (НАД.Н-НАД+), а ефіри Ган-ча - високоактивні блокатори Са2+-каналів, які про-тягом останніх 20 років успішно засто-совуються у медичній практиці для лікування різних форм гіпертензії. Анелювання азольним циклом частко-во гідрованих піридинових або піримідинових систем не тільки перетворює їх на дигідро-гетеро-ана-логи природних біологічно активних спо-лук - аденіну, гуаніну або відомих синтетичних фарма-цев-тичних препаратів – брон-хо- і вазодилататорів бумепідилу і трапідилу, але й доз-воляє сподіва-тися на розши-рення спектру їх фармакологічної активності.

Більшість способів одержання азолоазинів грунтується на реакціях циклокон-денсації _аміноазолів з карбонільними -біелектрофільними сполуками. Перші ро-боти, присвячені вив-ченню взаємодії 3-аміно-1,2,4-триазолу з -дикетонами, з'яви-ли-ся ще на початку ХХ сторіччя (Bulow C., Haas K, 1909 p.). У них повідомлялося про синтез 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів. Частково гідровані похідні цього та інших рядів азоло-азинів протягом тривалого часу залишалися практично недос-лідженими і розглядалися лише як можливі нестійкі інтермедіати у синтезі їх ге-тероароматичних аналогів. В останнє десятиріччя набули цільового розвитку син-тетичні підходи до дигідроазоло-піримідинових систем, почали вивчатись їх будова, хімічні трансфор-ма-ції і біологічна активність. Інтерес до цих сполук обумовлений не тільки їх високою фармаколо-гіч-ною значущістю, але й тим, що вони є ори-гінальними моделями для з'ясування таких питань тео-ре-тичної органічної хімії як таутомерія, конформаційний аналіз частково гідрованих гетероциклів, їх стабіль-ність, особливості електронної будови і хімічні властивості. Дотепер доступність речо-вин цієї групи обмежується незначним набором реакцій. Тому вивчення ме-тодів синтезу і розши-рення кола ре-агентів, що призводять до конденсованих частково гідрованих азолоазинів, а також до-слідження їх хімічних перетворень безумовно є актуальним і доцільним. Воно збагачує наше уявлення про механізми хімічних процесів, а також дозволяє одер-жувати речовини з різноманіт-ними корис-ними властивостями.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження було части-ною наукової тематики лабораторії синтезу антидіабетичних сполук Українського НДІ фармако-терапії ендокринних захворювань: "Розробка і впро-вадження нових анти-діабетичних лікарських засобів - похідних янтарної кислоти", № держреєстрації 0196U010248.

Мета і завдання дослідження. Мета даної роботи полягає у розробці нових способів син-тезу частково гідрованих піридинових і піримідинових систем на основі реакцій похідних ненаси-чених кислот і кетонів з -аміноазолами і виз-наченні шляхів хімічної модифікації цільових спо-лук для фармакологічного скри-нінгу. Для досягнення поставленої мети передбачалося вирішити такі задачі:

· вивчити дотепер не досліджені реакції 3-аміно-1,2,4-триазолу, 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу, 3-аміно-5-три-фтор-метил-1,2,4-триазолу, 3-аміно-1,2,4-триазол-5-іл карбо-но-вої кислоти, 3-аміно-5-карб-метокси-1,2,4-три-азолу, а також 3-аміно-5-метилпі-ра-зо-лу і 2-амінобензімідазолу з ефірами заміщених коричних кислот, ариліден-по-хід-ними малонової кислоти і кислоти Мельдрума, ,-ненасиченими кетонами і їх син-тетич-ними попередниками як методу синтезу похідних частково гідрованих азолоазинів;

· дослідити вплив природи -аміноазолів, карбонільних сполук і умов проведення синтезу (тем-ператури, розчинника) на спрямованість взаємодії названих вище амі-нів з карбо-нільними 1,3-біелектрофілами;

· вивчити фізико-хімічні і хімічні властивості синтезованих сполук, виявити такі шляхи їх хімічної модифікації, які б сприяли підвищенню біологічної доступності і забезпечили введення до їх складу певних фармакофорних фрагментів за умов збе-реження низької токсичності.

Наукова новизна отриманих результатів. У дисертації вперше:

· запропоновано способи синтезу тетрагідроазолопіридонових і піримідонових сис-тем на основі реакцій гетариламінів, що містять амідиновий фрагмент, з по-хідними не-наси-чених арома-тичних кислот і кетонів, які характеризуються високою регіосе-лектив-ністю;

· показано, що взаємодія ефірів заміщених коричних кислот та ариліденмалонових кислот з досліджуваними -аміноазолами має однакову спрямованість і призводить до замикання тетра-гідропіримідонового кільця;

· встановлено, що в залежності від умов проведення реакції 3-аміно-1,2,4-триазолу з ариліден-ізопропіліденмалонатами можна одержувати як тетрагідротриазоло[1,5-a]пі-ри-мідин-5-они, так і похідні амінотриазолу лінійної будови;

· запропоновано способи цілеспрямованого введення сукциноїльного фрагменту до структури частково гідрованих триазоло[1,5-a]піримідинів;

· показано можливість зміни спрямованості формування піримідинового циклу у конденсації 2-амінобензімідазолу з ариліденізопропіліденмалонатами при варіюван-ні умов проведення реакції.

Практичне значення одержаних результатів полягає у розробці методик ціле-спря-мо-ваного синтезу важкодоступних дигідро- і тетрагідропохідних піразоло-пі-ридинів і піримідинів, а також 1,2,4-триазолопіримідинів та піримідобенз-іміда-золів, що містять у ази-но-вому циклі кар-бо-нільну групу. У роботі описано 79 сполук, які отримано вперше. За-пропоновано способи хімічної моди-фікації частково гідро-ваних 1,2,4-триазоло[1,5-a]-пі-римідинів, які дозволяють ввести до струк-тури цільо-вих спо-лук фрагменти, що сприяють підвищенню біодоступності похідних цього ряду і роз-ширенню спектра їх фармакологіч-ної активності. Відібрано ре-човини для поглиб-ле-ного ви-вчення їх антидіабетичних властивостей.

Одержані результати можуть бути використані у синтезі біологічно активних сполук, а також у вузівських курсах з теоретичних основ хімії гетероциклів.

Особистий внесок здобувача полягає в участі у постановці задач ро-боти, синтезу вихідних речовин та цільових сполук, аналізі спектральних характеристик отриманих продуктів, а та-кож в обгово-ренні одержаних результатів і формулюванні вис-нов-ків. Участь автора у роботах, ви-ко-на-них у співавторстві, полягала в отри-ман-ні похідних триазоло[1,5-a]-пі-римідину та піримі-до,2-a]-бензімідазолу (публі-кації 1-4,7,8), вивченні їх хімічних властивостей (публікації 5,6), ви-мі-рюванні та інтер-претації фізико-хімічних і спектраль-них характеристик речо-вин (публікації 1-8).

Рентгеноструктурні дослідження проводились сумісно з д.х.н. О.В.Шишкіним (НТК "Ін-сти-тут мо-нокристалів" НАН України, м. Харків), фармакологічні випро-бу-вання виконано за участю д.м.н., проф. В.В.Полторак і к.б.н., с.н.с. Н.І.Горбенко в Українському НДІ фар-ма-котерапії ендо-кринних захворювань (м. Харків). Автор ви-словлює подяку співробіт-никам ІОХ НАН України (м. Київ) та ІОХ РАН (м. Мос-ква) за реєстрацію ПМР і мас-спектрів та науковому керівнику - к.х.н., с.н.с. Ліпсон В.В. за допомогу, надану при постановці задач і обговоренні одержаних результатів.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації було апробовано на науково-прак-тичній конференції "Досягнення сучасної фармації - в медичну прак-тику" (Харків, 1996 р.), на Українській конференції "Хімія азотвмісних гетеро-циклів" (ХАГ-97) (Харків, 1997 р.), на ХVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998 р.), на міжнародній науковій конференції "Орга-нический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999 р.), на школі молодих вчених "Органическая химия в ХХ веке" (Москва, 2000 р.).

Публікації. Матеріали дисертації викладено у трьох статтях. Окремі резуль-та-ти опублі-ко-вано у тезах вище вказаних конференцій.

Структура і обсяг роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, п'яти розділів, в яких подано огляд даних літератури, викладено основні результати до-сліджень, проведено їх обго-ворення і наведено експериментальну частину, а також висновків, списку посилань (152 най-ме-ну-вання). Обсяг дисертації 146 сторінок. Ро-бота містить 13 рисунків і 31 таблицю.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

ВЗАЄМОДІЯ 3-АМІНО-1,2,4-ТРИАЗОЛУ ТА ЙОГО 5-ЗАМІЩЕНИХ ПОХІДНИХ З АРОМАТИЧНИМИ НЕНАСИЧЕНИМИ КАРБОНІЛЬНИМИ СПОЛУКАМИ

Циклізації з ефірами заміщених коричних кислот. Дослідження цикло-кон-денсації 3-амі-но-1,2,4-триазолу 1 і його 5-аміно- 2 та 5-трифторметилпохідних 3 з метилцина-матами 4а-л у ДМФА та нітробензолі показало, що реакція є високо-се-лек-тивною і дозволяє одержувати виключно 5-оксотетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пі-ри-мідинові системи 5-7.

Зіставлення часу реакції для різних аміноазолів при проведенні її в ДМФА доз-воляє розташувати аміни за зростанням реакційної здатності у такий ряд: 3<1<2. При взаємодії аміну 1 як з ефіром -хлоркоричної кислоти 8, так і з самою кис-лотою 9, незалежно від використаного розчинника спостерігається відщеплення НCl і утво-рення дигідропродукту 10.

Сполуки 5-7,10 ідентифіковано спектральними методами (ІЧ, ПМР). В ІЧ спек-трах речовин 5-7,10 присутні смуги поглинання, характерні для циклічних амідів ("амід І" 1684-1720 см-1, "амід ІІ" 1520-1596 см-1, та широка смуга 3450-3100 см-1 ). У спектрах ПМР спо-лук 5-7 окрім сигналів ароматичніх протонів і протонів заміс-ників R1, R2 спостерігається резонанс NH-групи (11,4<<13,0 м.д.) та типова АВХ система (6,0<Нх<5,3), (2,9<НАВ<3,4) м.д., яку утворю-ють протони, розташовані у 6 і 7 по-ло-женнях піримідинового кільця. Зсув NH-протону на 2,5-3,5 м.д. у слабкі поля у по-рівнянні зі значеннями, притаманними 4,7-дигідро-1,2,4-три-азо-ло[1,5-a]піри-мі-динам, свідчить про амідний характер NH-групи. Це дозволяє спросту-ва-ти для одер-жаних спо-лук альтернативні 7-оксоструктури, тобто і шлях "б" циклоконденсації.

Дослідження хімічних перетворень на прикладі сполуки 5а показало, що тетра-гідро-три-азоло[1,5-a]піри-мідинони стійкі до гідролізу у кислому водно-спирто-вому середо-вищі, але у луж-них розчинах вони розкладаються з утворенням вихід-ного аміну 1 і солі коричної кислоти. При гідразинолізі 5а спостерігається утворення гідразиду 11, який легко перетворюється на гідра-зон 12 у присутності ацетону. Структуру 12 доведено на підставі рентгеноструктурного досліджен-ня. Бу-дова гідразону 12 є непрямим доказом реалізації шляху "а" у процесі утворення сполуки 5а.

Реакції ариліденпохідних малонової кислоти і кислоти Мельдрума з 3-аміно-1,2,4-три-азо-лом. Конденсація аміну 1 з ариліденмалоновими кислотами 13а,з як у ДМФА, так і у нітро-бензолі призводить до утворення 5-оксопохідних 5а,з.

Поряд з продуктами 5а,з з реакційної суміші було виділено відповідні коричні кислоти, що є наслідком де-карбокси-лювання 13а,з. Утво-рення 5-оксопохідних 5а,з зареєстровано і в реакції аміноазолу 1 з ариліден-ізопро-піліден-мало-натами 14а,е-з у нітробензолі. При цьому спостері-гаєть-ся елімінування молекул ацетону і СО2. В той же час взаємодія аміну 1 з похідними кислоти Мельдрума 14а,е-з у ДМФА або метанолі призводить до амідів 15а,е-з і 16.

Утворення конденсованих піримідинових систем у цих умовах не спосте-рі-га-ється. Сполуки 15а,е-з одержано і при проведенні трьохкомпонентної конденсації за участю аміну 1, кислоти Мельдрума та 4-заміщених бензальдегідів у ДМФА. Вихід амідів 15а,е-з закономірно збіль-шується при співвідношенні реагентів альдегід-кис-лота-амін (1:1:2). Будову продуктів 15а,е-з і 16 під-тверджено даними елементного аналізу, методами ІЧ, ПМР і мас-спектрометрії. Альдегіди 17а,е-з ідентифіковано методом ТШХ за їх ДНФГ.

Отже, при проведенні реакції між аміном 1 та ариліденпохідними малонової кислоти або кис-лоти Мельдрума у нітробензолі реалізується така ж спрямованість циклоконденсації, як і при взаємодії з ефірами коричних кислот, а саме: елек-тро-філь-ній атаці з боку -вуглецевого атому не-насиченої карбонільної сполуки піддається ендоциклічний атом азо-ту в аміноазолі. У випадку проведення реакцій між сполу-ка-ми 1 і 14а,е-з у середовищі суттєво нижче киплячого ДМФА або метанолу спрямо-ваність процесу алкілування зміню-єть-ся. За подвійним зв'язком проходить при-єднан-ня екзоциклічної аміногрупи аміноазолу. Карбоксильна група, що звільняється у ре-зультаті піролізу діоксанового циклу (або за ра-хунок гідролізу, який каталізує амін), ацилює аміногрупу, але вже другої молекули аміну 1. У цих умовах має місце і про-цес реконденсації ариліденізо-про-пі-ліденмалонатів, що пояснює появу в реакційній суміші сполук 16 і 17а,е-з. Циклоконденсація адукту 18 з аміном 1 також призводить до амідів 15а та 16.

Сукупність одержаних результатів свідчить про те, що в молекулі аміну 1 най-більш реак-ційноздатним є ендоциклічний атом азоту. Але у присутності кислотних груп, як це має місце в реакції аміну 1 з бензиліденмалоновою кислотою 13а, попе-реднє протонуван-ня азольного циклу призводить до дезактивації його ендоцик-лічних центрів і обумовлює цим первинність стадії утво-рення аміду з подальшою його цик-лізацією і декарбокси-люван-ням. Про те, що декарбоксилювання є за-ключною ста-ді-єю процесу утворення сполуки 5а у реакції кислоти 13а з аміном 1 у ДМФА, свід-чить і той факт, що корична кис-ло-та в аналогічних умовах у конденсацію з аміном 1 не всту-пає.

Циклоконденсація 3-аміно- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолів з димедоном і його арилі-ден-похід-ними. У реакціях між аміном 1 і арилідендимедонами 19а,г, ксантен-діонами 24а,г, а також у трьохкомпонентній конденсації цього аміноазолу з диме-доном 23 і 4-замі-ще-ними бензальдегідами 22а-д виділено тетрагідротриазоло-[5,1-b]-хіназолін-8-они 20. Про-цес гетероциклізації за участю ксантендіонів супро-вод-жується елімінуванням молекули дикетону 23.

Сполуки 20а-д ідентифіковано методами ІЧ, ПМР, мас-спектрометрії. У роз-глянутих реак-ціях можливо утворення ізомерних трициклічних систем 20, 21. Вибір між альтерна-тивними структурами здійснено на підставі даних ПМР. У спектрах ПМР присутні сигнали ароматичних протонів, метильних груп і двох СН2-груп, що утво-рю-ють АВ системи. Наявність синглетів NH-групи (11,0<<11,4 м.д.) і 9-Н протону (6,1<<6,4 м.д.) свідчить на користь структури 20.

Враховуючи ідентичність продуктів у розглянутих реакціях, можливо при-пустити, що ці процеси не носять незалежного характеру, а протікають через по-переднє утворення ненасичених дикетонів 19. Тим більш, що для ксантендіонів не можна виключити здатність до ретро-конденсації.

Дослідження складу реакційної суміші при взаємодії бензальдегіду 22а з ди-ке-тоном 23 у ДМФА методом ТШХ підтвердило присутність в ній ариліден-похід-но-го 19а і ксантендіону 24а. Проте тривале кіп'ятіння 24а у ДМФА не призводить до поя-ви у розчині будь-яких нових речовин. Отже, у ДМФА ксантендіони не розкладають-ся на ариліден-похідні 19 і дикетон 23. Отриманий результат дає підставу стверд-жу-вати, що реакція між аміном 1 ксантендіонами 24а,г протікає незалежним шляхом.

Формування дигідропіримідинового циклу у сполуках 20а,г за участю арилі-ден-похідних 19а,г відбувається за рахунок взаємодії -вуглецевого атому єнону з ен-доциклі-чним атомом азоту аміноазолу, а карбонільної групи - з аміногрупою. У реак-ціях ксантен-діонів 24а,г з аміном 1 атаці з боку екзоциклічної аміногрупи аміноазолу піддається один з електрофільних центрів у речови-нах 24, розташований в -поло-женні до місткового атому кисню. У результаті розкривається піра-но-вий цикл і від-щеплюється молекула димедону 23. Процес гетероциклізації завершується взаємо-дією іміногрупи аміноазолу з -вугле-це-вим електрофільним центром, що також при-зводить до продуктів будови 20.

У трьохкомпонентній конденсації, напевно, мають місце обидва механізми. У той же час не виключена можливість реакції через попереднє утворення єнамін-о-ке-тону 25. Цю сполуку було виділено при кіп'ятінні еквімолярних кількостей аміну 1 та дикетону 23 у ДМФА. Будову 25 підтверджено ІЧ, ПМР та мас-спектрами (m/z 206). Експериментально доведено, що ли-ше при-сутність каталітичної кількості HCl або НОАс уможливлює циклоконден-са-цію єнамі-ноке-то-ну 25 з бензаль-дегідом 22а у ДМФА.

Отже, реалізацію механізму утворення продуктів 20 через попереднє виник-нення єн-амінокетону 25 у ході трьохкомпонентної конденсації ми вважаємо маловірогід-ною.

Інша спрямованість взаємодії спостерігається в реакції 3,5-діаміно-1,2,3-три-азолу 2 з диме-доном у ДМФА.

У цьому випадку однією з карбонільних компонент конденсації виступає розчин-ник, про що свід-чить виявлене з мас-спектру значення m/z, яке скла-дає 231. Вибір між альтернативними структурами 26А і 26Б на користь тетра-гідро-триазоло[1,5-a]хі-назо-лін-6-ону 26А здійснено на підставі даних літератури про спрямованість взаємодії в реакціях аміноазолів з метиленактивними кетонами у ДМФА. Нами та-кож прийнято до уваги той факт, що для завер-шення процесу кон-денсації за шляхом "б" необхідна присутність кислотного каталіза-тора, як це мало місце в реакції єнамінокетону 25 з більш реакційноздатним у порівнянні з ДМФА бензаль-дегідом.

Реакції з арилідепохідними барбітурової і тіобарбітурової кислот. При про-веденні реак-ції у ДМФА між еквімолярними кількостями аміну 1 і ариліденпохід-ни-ми 28а-в та 29а-в, котрі можна розглядати як циклічні діаміди ариліденмалонової кислоти, виділено продукти 31, 32. Присутність у реакційній суміші бензальдегідів дове-дено через утворення ДНФГ.

Спо-луки 31 та 32 також отри-мано зустрічним син-те-зом при нагріванні у се-редовищі ДМФА аміну 1 з барбітуровою або тіобар-біту-ро-вою кислотами від-по-відно. При заміні ДМФА на нітробензол навіть тривале (3-4 год) кип'ятіння не призводило до утворення будь-яких нових продуктів у розчині. У такий спосіб було доведено участь у реакції ДМФА. Будова сполук 31, 32 узгоджується з результатами еле-мент-ного аналізу, даними ІЧ, ПМР та мас-спектрів.

Синтез 2-аміно-, 2-карбокси- і 2-карбметокси-4,7-дигідро-1,2,4-триазо-ло,5-a]-пі-ри-мі-динів і їх хімічна модифікація для фармакологічного скринінгу. Од-нією з задач до-слідження було визначення шляхів введення певних фрагментів до молекул азолоазинів, які б уможлив-лювали модифікацію речовин для потреб фарма-ко-логії. Вибір замісників у триазольному циклі (карбокси-, карбметокси- і сукциніль-на гру-пи) обумовлений як необ-хід-ністю підвищення розчин-ності або ліпофільності, що сприя-тиме поліпшенню біодос-туп-ності, так і спробою залучити до складу ці-льо-вих сполук відомий фармакофор – зали-шок янтарної кислоти.

Синтез сполук 36а-г здійснено конденсацією амінотриазолілкарбонової кисло-ти 33 з ,_ненасиченими кетонами у ДМФА або бутанолі.

Встановлено, що для запобігання декарбоксилювання температура реакційної су-міші повинна не перевищувати 100 С. Уникнути декарбоксилювання дозволяє і перетворення СООН-групи на ефірну. Взаємодією аміну 34 з ненасиченими ке-тонами 35а-е одержано ряд карбметоксипохідних 37а-е.

На підставі даних ІЧ, УФ та ПМР спектрів доведено, що сполуки ряду 36 і 37 існу-ють у єнамінній 4,7-дигідроформі як у кристалічному стані, так і у розчинах спирту і ДМСО-D6.

Ввести залишок янтарної кислоти до частково гідрованих азолопіримідинів можна різними синтетичними шляхами. Один з них - пряме ацилювання 2-аміно-похідних 38а-д і 6а-в янтарним ангідридом 39.

При проведенні реакції у діоксані вдалося запобігти вторинних процесів гетеро-ароматизації дигідропохідних, що мають місце при ацилюванні у піридині або у від-сутності розчинника при температурі 150-170 С. Процесів ацилювання за іміногрупою не спостерігалося.

Спроба підійти до синтезу сукцинілпохідних 40а-д і 43а,д,е че-рез попереднє ацилю-ван-ня 3,5-діамінотриазолу 2 з подальшою його конденса-цією з карбо-ніль-ними 1,3-бі-електро---філами пока-зала, що ацилювання відбувається за двома ре-ак-ційними центрами молекули аміноазолу. При про-веденні реакції між аміном 2 і ян-тарним ангідридом 39 у ацетоні спостерігається ацилювання ви-ключно за ендо-циклічною 2-іміногрупою з утворенням сукцинілпохідного 45.

Навпаки, у киплячому діоксані одержано суміш продуктів 47 та 50. Аналогічну змі-ну переважного напрямку ацилювання з ендоциклічного атому азоту на аміногрупу при переході від ацетону до діоксану простежено для всіх досліджених нами по-хід-них 3-аміно-1,2,4-триазолу. В той же час склад продуктів з ацильо-ваною аміно-гру-пою сут-тєво залежить від вихідного аміну. При ацилю-ван-ні аміноазолу 1 у ді-окса-ні утво-рюється суміш трьох продуктів: 48, 51 і 52, а у випадку трифтор-метил-по-хідного 3 в аналогіч-них умовах одержано лише кислоту 49 з гарним виходом (74 %).

Вибір між структу-ра-ми 44 та 46 здійснено за допомогою даних ПМР. Струк-ту-ру 44 спрос-товано на підставі величини хімічного зсуву сигналу СН-протону три-азольного циклу, котра скла-дає 8,34 м.д. для 46, тоді як у випадку реалізації будови 44 цей сигнал зсунувся б у більш слаб-ке поле (9-10 м.д. за даними літератури). Ще одним доказом ацилювання за участю атому азо-ту N(2) є перетворення кислоти 46 на триазолодіазепіндіон 51 при нагріванні у діоксані.

У реакції сукциноїламінотриазолу 47 з бензальацетофеноном у ДМФА одер-жа-но су-міш двох продуктів 41г та 50 з переважним вмістом останнього. Виходить, у процесі син-те-зу поряд з утворенням анельованої азолопіримідинової системи реалі-зуються обидва можливі напрямки внутрішньомолекулярної циклізації кислоти 47 з утворенням сполуки 50 і замиканням сукцин-імідного фрагменту. Тому шлях син-те-зу сукцинілпохідних три-азоло-піри-мідинів через попереднє ацилювання 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу не можна визнати раціо-нальним.

У результаті скринінгу за показниками гіпоглікемічної та антиоксидантної ак-тив-ності вста-новлено, що помірна гіпоглікемічна дія притаманна сукцинаміновим кислотам 40а-д. Виразний антиоксидантний ефект виявили триазолопіримідиніл-кар-бонові кислоти 36а-г, сполуки з ряду фе-нілтриазоліламінопропіонаміду 15а,е-з та сукцинілпохідні аміно-триазолу 46,47. Дослідження гос-трої токсичності вищеза-зна-чених сполук показало, що вони належать до практично нетоксичних речовин (ЛД50 за умов внутрішньочеревинного введення мишам в межах 2500-3500 мг/кг маси ті-ла).

3-МЕТИЛ-5-АМІНОПІРАЗОЛ В РЕАКЦІЯХ КОНДЕНСАЦІЇ З ПОХІДНИМИ НЕНАСИЧЕНИХ АРОМАТИЧНИХ КИСЛОТ ТА КЕТОНІВ

Циклоконденсація 3-метил-5-амінопіразолу з метилцинаматом та арилі-денпохідними мало-нової кислоти і кислоти Мельдрума. Наявність в молекулі 3_метил-5-амінопіразолу нееквіва-лентних ендоциклічних реакційних центрів (ато-мів N(1) i C (4)) створює альтерна-тиву у спрямо-ваності взаємодії з біелектро-філами. Ми встановили, як це реалізується у реакціях між амі-ном 53 і вищезазначеними похід-ни-ми ненаси-че-них кислот. Кип'ятінням еквімолярних кількостей аміну 53 з ефіром коричної кислоти 4а у ДМФА одержано тетрагідро-піразоло[1,5-a]піримідин-5-он 54. Цю ж сполуку виділено і в реакції між аміном 53 і ариліденмалоновою кислотою 13а. Речовин ізомерної будови 55 в цих експериментах не виявлено.

У той же час у реакції аміну 53 з ариліденізопро-піліденмалонатом, а також у трьох-компо-нентній конденсації з пара-заміщеними бензальдегідами 56а-д і кисло-тою Мельд-ру-ма як у ДМФА, так і в нітробензолі з гарними виходами одержано піра-золо[3,4-b]-піридони 55а-д. Сполук альтер-нативної будови 54а-д не зафіксовано.

Продуктом конденса-ції аміну 53 з кислотою Мельдрума у ДМФА є піразоло-[3,4-b]піридон 57. Будову речовин 54,55а-д і 57 встановлено за допомогою ІЧ, ПМР, мас-спектрів. Вибір на ко-ристь дигідропіразоло[3,4-b]піридин-6-онів 55 здійснено нами на підставі даних ПМР за наяв-ністю син-глетів двох NH-груп з (10,1<<10,3) та (11,7<<11,9) м.д. і відсутності сигналу мети-нового про-тону піразольного циклу. Структуру 55д доведено рентгено-струк-турним досліджен-ням.

3,7,7-Триметил-4-феніл-1,4,6,7,8,9-гексагідропіразоло[3,4-b]хінолін-5-они. Цільові спо--лу----ки 59а-д одержано циклоконденсацією аміну 53 з бензальдегідами 58а-д і димедоном 23 у ДМФА або метанолі. Ті ж самі речовини було виділено в реак-ціях аміноазолу 53 з арилі-ден-дімедонами 19а,в і ксантендіонами 24а,в. Продуктів ізомерної будови 60-62 не зафіксо-вано.

Подібно до 3-амінотриазолу 1, амінопіразол 53 з димедоном у ДМФА утворює єн-амі-но-ке-тон 63. Останній в присутності каталітичної кількості НСl вступає у конденса-цію з бензальдегідом 58а, що призводить до продукту 59а. Сполуки 59а-д і 63 ідентифіковано спектральними метода-ми. Будову речовини 59б підтверджено рент-гено-струк-турним до-слід--женням.

ОКСОПОХІДНІ ПІРИМІДО[1,2-a]БЕНЗІМІДАЗОЛІВ

1,2,3,4-Тетрагідропіримідо[1,2-a]бензімідазол-2- та 4-они. Нами вивчено спрямо-ваність циклоконденсації 2-амінобензімідазолу 64 з ефірами коричних кис-лот 4а-е, 8 і ариліден-похідними кислоти Мельдрума у різних умовах.

Виявилось, що, при проведенні реакції між аміном 64 як з ефірами 4а-е і 8, так і з арилі-ден-похідними 14а,г, у нітробензолі утворю-ються частково гідровані піримі-до[1,2-a]бензімідазол-2-они 65а-е, 66. Такі ж самі продукти було одержано при кон-денсації між аміном 64 та ефірами 4а-е, 8 у ДМФА. Проте, в реакції між арилі-ден-похідними кислоти Мельдрума 14а,г й аміноазолом 64 у ДМФА одержано сполуки 67а,г. Спираючись на дані ІЧ та ПМР спектрів, їм було при-пи-са-но бу-до-ву 4-оксо-по-хідних. Це знайшло однозначне підтвердження при рентгено-струк-турному дослід-женні сполуки 67а.

Таким чином, взаємодія аміну 64 з ариліденпохідними 14а,г у ДМФА і нітро-бензолі про-ходить у різних напрямках і призводить до 2- або 4-оксопохідних тетра-гідропі-ри-мідо[1,2-a]бенз-імідазолу. Утворення ізомерних продуктів 65 та 67 є резуль-та-том реалізації проти-лежної спря-мо-ваності процесів алкілювання і ацилю-ван-ня нуклеофільних центрів в молекулі аміну з боку арилі-ден-ізопро-пі-ліден-ма-ло-натів.

Циклоконденсація 2-амінобензімідазолу з димедоном та його ариліден-по-хідними. На-ми розглянуто взаємодію аміноазолу 64 з пара-заміщеними бенз-аль-дегі-дами 58а,б,д і димедоном 23, а також продуктами їх міжмолекулярної конден-сації 2-ариліден-5,5-диметилциклогексан-1,3-діоном 19а і ксантендіонами 24а,б,д у ДМФА. У всіх випадках було зареєстровано лише утворен-ня конденсованих систем 69а,б,д.

Формування продуктів 69а,б,д за участю ксантендіонів супроводжувалось елімінуванням молекули димедону.

В реакції аміну 64 з дикетоном 23 у ДМФА виділено продукт 71. Його будову доведено спектральними методами та ретгеноструктурним дослідженням. Механізм утво-рен-ня продукту 71 включає стадію ацилювання кетоном ендоциклічного атому азоту в амі-ні 64, що, напевно, призводить до інтермедіату "В".

Останній за участю молекули ДМФА циклі-зується у цільовий продукт 71. Аналогічний приклад участі молекули ДМФА як однієї з карбонільних компонент конденсації зареєстровано нами при проведенні реакції між 3,5-діаміно-1,2,4-триазолом і димедоном.

ВИСНОВКИ

У роботі вирішено питання щодо спрямованості взаємодії 3-аміно-1,2,4-три-азолу і його 5-заміщеніх похідних, а також 3-аміно-5-метилпіразолу та 2-аміно-бензімідазолу з ,-ненасиченимі кетонами і єфірами заміщених коричних кислот, ариліденпохідними кислоти Мельдрума та димедону в залежності від умов про-ведення процесу.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Основні результати дисертації опубліковано в роботах:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

АНОТАЦІЯ

Широбокова М.Г. Реакції -аміноазолів з похідними ненасичених кислот і кетонів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна, Харків, 2001.

У дисертаційній роботі подано результати дослідження реакцій похідних не-наси-чених кислот і кетонів з -аміноазолами як методу формування частково гідро-ваних піри-ди-нових і піри-мідинових систем та запропоновано способи їх хімічної модифікації. Роз-роблено загальні синте-тичні підходи до оксопохідних з ряду 1,2,4-триазоло[1,5-a]-, піразо-ло[1,5-a]піримідину та пі-римі-до[1,2-a]бензімідазолу на ос-нові циклоконденсації аміно-азолів з ненасиченими ароматичними кис-лотами та їх функ-ціональними похідними. Про-аналізовано вплив природи амінів, карбонільних сполук і умов проведення синтезу (температури, розчинника) на спрямованість взаємодії -амі-ноазолів з карбонільними 1,3-біелектрофілами. Запропоновано методи синтезу частково гідро-ваних піразоло[3,4-b]-піридин-6-онових та піра-зо-ло-[3,4-b]хінолін-5-он-ових систем. Розроблено способи введення фармакофорного фрагменту - залишку янтарної кислоти - до молекул дигідро- та тетра-гідро-триа-зо-ло[1,5-a]піримідинів.

Ключові слова: -аміноазоли, частково гідровані азолоазини, синтез, цикло-конден-сація, регіоселективність.

АННОТАЦИЯ

Широбокова М.Г. Реакции -аминоазолов с производными непредельных кис-лот и кетонов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по спе-циальности 02.00.03 - органическая химия. - Харьковский национальный универ-си-тет им. В.Н. Каразина, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена изучению методов формирования частично гидриро-ванных азоло-азиновых систем на основе реакций -аминоазолов с производными непредельных кислот и кетонов и поиску способов их химической модификации для фармакологического скрининга.

Разработаны методы синтеза оксопроизводных ряда 1,2,4-три-азоло[1,5-a]пиразоло[1,5-a]пиримидина и пиримидо[1,2-a]бензимидазола на осно-ве циклокон-денсации аминоазолов с непредельными ароматическими кисло-тами и их функ-цио-нальными произ-водными. С привлечением спектральных и рентгеноструктурных ме-то-дов установлено, что взаи-модействие арилиденмалоновых кислот и эфиров заме-щенных коричных кислот с -ами-ноазолами приводит к образованию тетра-гидро-азоло-пири-мидино--новых систем. Направленность процесса формирования пи-римиди-нового ядра соответ-ствует взаимодействию -углеродного атома непре-дельного карбонильного соединения с эндоциклическим атомом азота в молекуле амина.

Показано, что реакции 3-амино-1,2,4-триазола с арилиденпроизводными кис-лоты Мельд-рума сопровождаются отщеплением молекул ацетона и углекислого газа и, в зависимости от условий проведения процесса, приводят к продуктам как ци-клического, так и линейного строения. В нитробензоле имеет место направленность циклоконденсации, отвечающая взаимо-действию -углеродного атома биэлек-тро-фила с эндоциклическим атомом азота аминотриазола, что приводит к образованию тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пири-мидин-5-онов. В диметилформ-амиде меняется направленность процесса: по двойной связи происходит присоединение экзо-цик-лической аминогруппы аминотриазола. Высвобождающаяся в дальнейшем карбо-ксильная группа реагирует с аминогруппой второй молекулы рассматриваемого амина. В этом случае образуются производные линей-ного строения - 3-фенил-N-(2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(2Н-1,2,4-триазол-3-иламино)-про-пион-амиды.

С целью обеспечения максимального разнообразия заместителей в базовой структуре триазоло[1,5-a]пиримидинов, предназначенных для биологических ис-пы-таний, разработаны альтернативные методы синтеза триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил сукцин-ами-новых кислот и ими-дов; проведен сравнительный анализ этих методов. Выбор заместителей в триазольном коль-це обусловлен как необходимостью повы-шения растворимости или липофильности иссле-дуемых веществ, так и попыткой ввести в состав целевых соединений известный фармакофор - остаток янтарной кис-лоты, который является носителем фармакологических свойств, патогенетически связанных с антидиабетической активностью. В результате скрининга по пока-зателям гипоглике-мической и антиоксидантной активности среди триазо-лил-сук-цин-аминовых и триазоло[1,5-a]пири-мидинил-сукцин-аминовых кислот выявлены низко-токсичные вещест-ва с умеренной гипоглике-мической и выраженной анти-окси-дант-ной активностью.

Установлено, что в реакциях 3-амино-5-метилпиразола с арилиденпроиз-вод-ными кислоты Мельдру-ма и димедона из двух эндоциклических реакционных цент-ров в молекуле амина наибо-лее нуклео-фильным является атом углерода С(4). В ре-зультате гетероциклизации происхо-дит формирование частично гидрированных пи-разоло[3,4-b]-пиридин-6-оновых и пиразоло[3,4-b]хи-нолин-5-оновых систем. При взаимодействии аминометилпиразола с кислотой Мельдрума в диметилформамиде в отсутствии бензальдегида образуется 3,4,4-триметилпиразоло[3,4-b]-пиридин-6-он.

Впервые показана возможность синтеза изомерных как 2-, так и 4-оксозаме-щен-ных пи-римидо[1,2-a]бензимидазолов в реакции 2-аминобензимидазола с арили-ден--изопропили-ден--ма-лонатами. Образование 1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,2-a]-бенз-имидазол-2-онов от-ме-че-но в нит-ро-бензоле, что свидетельствует о реализации такой же направленности процессов алкилирования и ацилирования, как и при взаимо-действии 2-амино-бенз-имидазола с эфирами коричных кислот и арили-ден-мало-но-вы-ми кислотами. При осущест-вле-нии циклоконденсации в диметил-форм-амиде направ-ленность электро-фильной атаки со стороны -углеродного атома непредельного кар-бо-ниль-ного соединения изменяется на противоположную, что приводит 1,2,3,4-тетрагидро-пири-мидо[1,2-a]бензимидазол-4-онам.

В результате реакций 2-аминобензимидазола с арилидендимедонами, ксантен-дионами или их синтетическими предшественниками – димедоном и бензаль-де-гидом образуются 8,8-диметил-5-арил-5,8,9,10-тетрагидро-7Н-4b,10,11-триазабен-зоb]флуорен-6-оны.

Взаимодействие 3,5-диамино-1,2,4-триазола и 2-аминобензимидазола с диме-до-ном в рас-творах диметилформамида протекает с участием последнего в качестве одной из кар-бонильных компонент реакции и приводит к 2-амино-8,8-диметил-6,7,8,9-тетра-гидро-1,2,4-триазо-ло[1,5-а]хи-назолин-6-ону и 2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-6,7,11b-три-азабензос]флуорен-4-ону соответствен-но.

Ключевые слова: -аминоазолы, частично гидрированные азолоазины, синтез, цикло-кон-денсация, региоселективность.

ABSTRACT

Shirobokova M.G. Reactions of -aminoazoles with derivatives of unsaturated carboxylic acids and ketones. - Manuscript.

Thesis for a candidate degree of science in chemistry by speciality 02.00.03- Organic Chemistry. -Kharkov V.N.Karazin National University, Kharkov, 2001.

The present thesis is devoted to the study of reactions of some derivatives of uncarboxylic acids and ketones with -aminoazoles as methods for obtaining partial hydrogenated pyridine and pyrimidine systems. It contains the results of the investigation their chemical transformations. General synthetic routs to oxoderivatives from 1,2,4-triazolo[1,5-a]-, pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and pyrimido[1,2-a]benzimidazole rows have been developed. The influence of the amines and carbonyl compounds nature, temperature and solvent on the direction of interaction of -aminoazoles with carbonyl 1,3-bielectroagents has been analyzed. The methods of synthesis of partial hydrogenated pyrazo-lo[3,4-b]pyridin-6-ones and pyrazolo[3,4-b]quinolin-5-ones systems have been proposed. The ways of introducing of pharmacophore fragment - the rest of succinic acid - to the moleof dihydro- and tetrahydro-lo[1,5-a] pyrimidines have been developed.

Key words: -aminoazoles, partial hydrogenated azoloazines, synthesis, cycloregioselectivity.

Підписано до друку 1 лютого 2001

Формат 60х90/16

Папір офсетний Умовний друк. арк. 1,1

Тираж 100 пр., зам. № 66

Надруковано у мінідрукарні "Принт Дизайн".

61022, м. Харків, майдан Свободи,7