НАЦІОНАЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ УКРАЇНИ

Спиридонов Сергій Володимирович

УДК 615.453.3:621.763:616.14:582.772.3:631.576.4

"РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ВЕНОТРОПНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ОСНОВІ НАТУРАЛЬНИХ ПОРОШКІВ РОСЛИН"

15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України Міністерства охорони здоров`я України та в секторі аналізу фітохімічних препаратів і лікарської рослинної сировини Державного наукового центру лікарських засобів Міністерства охорони здоров`я України та Національної академії наук України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Чуєшов Владислав Іванович,

Національна фармацевтична академія України,

завідувач кафедри заводської технології ліків.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор

Ярних Тетяна Григорівна,

Національна фармацевтична академія України,

професор кафедри аптечної технології ліків;

доктор фармацевтичних наук, доцент

Гладишев Віталій Валентинович,

Запорізький державний медичний університет,

доцент кафедри технології ліків.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра технології ліків та клінічної фармації.

Захист відбудеться " 25 " травня 2001 року о 1200 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м.Харків,

вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий " 21 " квітня 2001 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Гриценко І.С.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Статистика свідчить, що понад 20% населення країн СНД, США, Великобританії та інших страждає на захворювання вен нижніх кінцівок, а природні й синтетичні ангіопротекторні препарати, що застосовуються для їх лікування, малоефективні.

В останні десятиріччя з'явилися нові дані про те, що нестача рослинних волокон в їжі призводить до підвищення внутрішньоочеревинного тиску, який утруднює відтік крові з вен нижніх кінцівок і веде до їх патології. Отже, ефективність ангіопротекторів може бути підвищена при їх поєднанні з рослинними волокнами, здатними попереджати застійні явища крові.

Висівки пшениці містять природний комплекс рослинних волокон, а насіння каштану кінського – комплекс ангіопротекторів й інших сполук, які потенціюють дію субстанції.

Тому використання в якості субстанції натуральних порошків насіння каштану кінського і висівок пшениці для створення нових ефективних та економічних венотропних засобів вітчизняного виробництва є актуальною задачею.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України (№ держреєстрації 0198U007011) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було створення нових комбінованих лікарського та профілактичного венотропних препаратів у вигляді гранул на основі натуральних субстанцій – порошків насіння каштану кінського і висівок пшениці.

Реалізація поставленої мети передбачала вирішення наступних задач:

–

нижніх кінцівок;

–

–

–

–

–

–

–

Об`єкт дослідження. Об`єктом дослідження є необроблене насіння каштану кінського і висівки пшениці.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу та технології венотропних препаратів на основі натуральних порошків рослин – насіння каштану кінського і висівок пшениці.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених у роботі задач ми використовували наступні технологічні та фізико-хімічні методи:

смакові властивості визначали за методикою А.І. Тенцової; дисперсність порошків визначали за допомогою ситового аналізу; використовували також методи визначення сипкості, кута природного укосу, насипної та об`ємної щільності, питомої ваги та питомої поверхні, пористості та порізності; міцність гранул визначали методом стираності; для визначення вологовмісту порошків використовували термогравіметричний метод; розчинність та розпадаємість гранул визначали фармакопейними методами; для визначення тотожності речовин використовували якісні кольорові реакції, тонкошарову хроматографію, а для кількісного визначення – метод УФ-спектроскопії; фармакологічні та мікробіологічні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково обгрунтовано та експериментально підтверджено створення нових ефективних та економічних лікувального та профілактичного венотропних препаратів у вигляді гранул на основі натуральних субстанцій – порошків насіння каштану кінського і висівок пшениці.

Розроблені склад і технологія отримання лікарського препарату у вигляді гранул під умовною назвою "Венотропін" і біологічно активної добавки під умовною назвою "Каштан" (БАД "Каштан").

Встановлено, що препарати "Венотропін" та БАД "Каштан" володіють високою мембраностабілізуючою активністю, а також вираженою венотонізуючою, протинабряковою, протизапальною дією і є відносно нешкідливими речовинами.

Вивчена в динаміці залежність технологічних та фізико-хімічних параметрів порошків каштану кінського і висівок пшениці від ступеня їх дисперсності та обрані з них найбільш прийнятні.

Показано, що порошки насіння каштану кінського і висівок пшениці виконують функцію не тільки діючих, але й допоміжних речовин, які виступають у ролі зв'язуючих і розпушуючих у гранулах. При цьому висівки пшениці є також ефективним коригентом гіркого смаку есцину.

У виробничому циклі препаратів поєднане отримання субстанцій і лікарських форм, а також об'єднані операції сушки і деконтамінації гранул, що робить технологію їх отримання безвідходною та економічною.

Розроблені методи якісного і кількісного визначення есцину в гранулах "Венотропін".

Практичне значення одержаних результатів. На гранули "Венотропін" та БАД "Каштан" розроблені технологічні тимчасові регламенти і техніко-економічні обгрунтування. На гранули "Венотропін" розроблений проект тимчасової фармакопейної статті. Технологія отримання гранул "Венотропін" відтворена на Дослідному заводі Державного наукового центру лікарських засобів.

Препарати пройшли доклінічне фармакологічне випробування. Отримана довідка Центральної науково-дослідної лабораторії НФАУ про закінчені доклінічні фармакологічні дослідження, які підтверджують, що гранули "Венотропін" і БАД "Каштан" можуть бути рекомендовані як нові лікарський та профілактичний засоби венотропної дії; матеріали підготовлені для подання до Державного Фармакологічного центру МОЗ України.

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету, кафедри технології ліків з курсом промислової фармації Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького та кафедри заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено пошук та аналіз літературних даних відносно сучасного стану використання каштану кінського і рослинних волокон у лікуванні захворювань вен нижніх кінцівок. Проведені технологічні та фізико-хімічні дослідження властивостей порошків каштану кінського, висівок пшениці та отриманих на їх основі гранул. Теоретично обгрунтовано та розроблено оптимальний склад і технологію гранул "Вено-тропін" і БАД "Каштан". На гранули "Венотропін" та БАД "Каштан" розроблені тимчасові технологічні регламенти та техніко-економічні обгрунтування. На гранули "Венотропін" розроблений проект ТФС. В наукових працях, опублікованих з співавторами Л.В.Яковлєвою, Н.А.Цубановою, В.В.Бєліковим, В.Н.Спиридоновим, Н.Т.Колеснік, дисертантом обгрунтовано та розроблено оптимальний склад і технологію венотропних препаратів, вивчені технологічні та фізико-хімічні властивості отриманих ним субстанцій та лікарських форм, розроблені методи якісного та кількісного аналізу гранул "Венотропін".

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на науково-практичних конференціях: "Міжнародна наукова конференція, присвячена 75-річчю з дня народження ректора ХФІ, професора Сала Дмитра Павловича" (Харків, 1998), на V-му Національному з'їзді фармацевтів України "Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті" (Харків, 1999), на науковій конференції "Вчені України – вітчизняній фармації" (Харків, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 робіт, у тому числі 6 статей у фахових журналах і 3 тези доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 149 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, який присвячено об'єктам та методам досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Робота містить 15 рисунків, 33 таблиці та 11 додатків. Список використаної літератури містить 164 джерела, у тому числі 37 іноземних авторів.

основний зміст роботи

Отримання субстанцій, вивчення їх властивостей та

розробка складу препаратів

З метою вивчення вкладу рослинних порошків в біологічну активність препаратів нами були розраховані, з огляду на дозування есцину, три прописи – А, В і С, які містять різну кількість порошків каштану кінського, висівок пшениці та цукрової пудри, що маскує гіркий смак сапоніну (табл. 1).

Таблиця 1

Розрахункові склади препаратів А, В і С

Назва компонентів | Склад А | Склад В ("Венотропін") | Склад С

(БАД "Каштан")

Порошок насіння каштану кінського

Порошок висівок пшениці

Цукрова пудра |

12,5г

-

87,5г |

12,5г

37,5г

50,0г |

1,25г

75,00г

23,75г

Концентрація

есцину | 0,5% | 0,5% | 0,05%

Вміст есцину в одній дозі | - | 0,01г в 2,0 г гранул | 0,002 в 4,0 г гранул

Для отримання натуральних порошкоподібних субстанцій для вище-вказаних рецептур А, В і С насіння каштану кінського і висівки пшениці подрібнювали на молотковому млині, розсіювали через комплект сит і вивчали технологічні властивості отриманих фракцій порошків.

Так, вивчення динаміки зміни сипкості порошків каштану кінського і висівок пшениці в залежності від ступеня їх дисперсності показало (рис. 1), що зі зменшенням розміру часток сипкість у порошків каштану кінського і висівок пшениці спочатку зростає, а потім, після області з розмірами часток 1,0 - 0,5 мм, починає знижуватись, причому у фракцій каштану кінського це

виражено сильніше, ніж у фракцій висівок пшениці. Це пояснюється різними структурно-механічними і фізико-хімічними властивостями вихідної сиро-вини: насіння каштану кінського складається в основному з борошнистого ендосперму, а висівки пшениці, навпаки, в основному з оболонок. Знежирення і зневоднення хоча дещо й поліпшують сипкість порошків, особливо окремих фракцій висівок пшениці, проте загалом незначне її поліпшення свідчить про існування ще інших, більш могутніх сил взаємодії між подрібненими частками, що визначають їх рухливість.

Зі зменшенням дисперсності у порошків каштану кінського насипна щільність зменшується, а у порошків висівок пшениці спостерігається зворотна залежність – вона збільшується (рис. 2).

При зменшенні розміру часток питома поверхня у порошків каштану кінського збільшується майже у 10 разів, а у порошків висівок пшениці – майже у 3 рази (рис. 3).

Незважаючи на зміну співвідношення пористості і порізності, значення порізності істотно перевищують значення пористості, а загальні суми порожнин із зменшенням розміру часток дещо зростають у порошків насіння каштану кінського (до області з розміром часток 0,5 мм) та істотно зменшуються у порошків висівок пшениці (рис. 4).

Зі збільшенням ступеня подрібнення сировини збільшується кількість речовин, що вимиваються із зростаючої кількості зруйнованих клітин, при цьому з насіння каштану кінського 70%-ним спиртом етиловим вимивається майже вдвічі більше екстрактивних речовин, ніж з висівок пшениці (рис. 5).

Розробка технології отримання

лікарських форм препаратів та їх дослідження

Отримані рослинні порошки з мінімальною дисперсністю (0,25 мм), високими значеннями їх питомої поверхні та числа вимивання відкрили перспективу створення лікарських форм з доброю гомогенністю, біодоступністю і фармакологічною активністю. У той же час погана сипкість порошків, висока вологість і розвинена поверхня ускладнювали технологічний процес отримання лікарських форм та могли не сприяти їх стабільності при зберіганні.

Проведені з цією метою порівняння кривих зміни технологічних і фізико-хімічних властивостей в залежності від дисперсності порошків каштану кінського і висівок пшениці показали, що в одних випадках вони відрізняються один від одного лише за характером зламів ліній, в інших – вони були майже подібні, а в третіх – мали протилежну залежність. Але в усіх випадках, незважаючи на різні структурно-механічні властивості сировини, найменші розбіжності параметрів з прийнятними значеннями спостерігались в області розмірів часток 0,5 мм. Ця область була прийнята за оптимальну, так як в найбільшій мірі відповідала вимогам технологічності отримання лікарських форм та їх якості.

Експериментальні дослідження також підтвердили, що отримання порошків з розмірами часток 0,25 мм давало їх невеликий вихід, що було пов'язано із залипанням останніх у транспортних каналах млина, так як через зупинки та очистку безперервний процес перетворювався у періодичний, що збільшувало трудовитрати. Просіювання цих фракцій також було складним через їх залипання в отворах сит, особливо насіння каштану кінського. Ущільнення і залипання таких порошків ускладнювали їх транспортування з бункерів та вимагали більш тривалого подальшого перемішування у змішувачі з цукровою пудрою.

Тому для забезпечення технологічності процесу подрібнення, просіювання, транспортування і перемішування рослинних субстанцій ми обгрунтовано вибрали порошки з розмірами часток 0,5 мм, які потім змішували з цукровою пудрою.

Однак отримані порошкоподібні суміші А, В і С мали високу вологість і недостатню сипкість (табл. 1, 2), що ускладнювало їх подальшу переробку і могло негативно позначитися на стабільності кінцевих продуктів. Щоб зменшити значення цих показників ми вирішили піддати порошкоподібні суміші А, В і С вологій грануляції та висушуванню.

Процес отримання гранул включав наступні стадії:

Зволоження. Серед зволожувачів нами були використані вода очищена, 40% та 70% спирт етиловий і було показано, що введення спирту етилового збільшує витрату зволожувача, особливо зі збільшенням вмісту рослинних порошків, але при цьому істотно не впливає на міцність і розпад гранул. Тому для зволоження вибрали воду очищену.

Гранулювання. Грануляційну масу, отриману шляхом змішування суміші порошків з водою, вибрану як зволожувач, протирали через сито з розмірами отворів 3 мм.

Сушка і деконтамінація. Вивчення кінетики сушки мікрокількості гранул на експрес-вологомірі ВТ-500 показало, що в перші 10 – 20 хвилин відбувається найбільш інтенсивне випаровування вологи, а тривалість сушки зростає зі збільшенням кількості зволожувача, що утримується зростаючою кількістю рослинних порошків складів А, В і С. При поєднанні сушки і деконтамінації в єдиний процес з більш великими загрузками гранул (маса –до 500 г, товщина шару – до 1,0 см) ми використали сушильну шафу 2Ш-0-01, нагріту до 100°С. Спочатку спостерігалося істотне зниження температури, а потім її підвищення з наступним збільшенням тривалості сушки гранул у залежності від їх вологості. Вивчення мікробного обсіменіння гранул, отриманих при різних теплових режимах, показало, що вони відповідають за мікробною чистотою вимогам ДФ XI. Мікробіологічні дослідження виконані під керівництвом завідувачки лабораторії мікробіологічних досліджень ДНЦЛЗ, кандидата біологічних наук Г.І. Кобзар.

Фракціонування. Отримані після сушки гранули повторно протирали через сито з розмірами отворів 3,0 мм і 0,2 мм. Далі проводили вивчення технологічних властивостей гранул та порівнювали їх з аналогічними властивостями сумішей порошків.

Дані наведені в таблиці 2, з якої видно, що сипкість гранул у порівнянні з порошкоподібною сумішшю збільшилася більш ніж у 4 рази, вологість знизилась також більш ніж у 4 рази, дещо знизилась і порізність, в той час як пористість зросла. Це можна пояснити утворенням у гранулах під час їх сушки пор та мікротріщин, які утворюються під дією водяної пари. Деяке зменшення порізності узгоджується з незначним зменшенням об'ємної маси, з чого можна зробити висновок, що кількість зовнішніх порожнин дещо зменшилась, а внутрішніх – зросла.

Вивчені кінетика випаровування води, зміна температури, а також мікробна забрудненість гранулятів дозволили об`єднати операції сушки і деконтамінації гранул в єдину технологічну операцію. На основі оптимізації технологічних процесів по стадіях і операціях складена технологічна схема виробництва гранул (рис. 6).

Таблиця 2

Порівняльні технологічні характеристики сумішей порошків і гранул

Характеристика, що досліджується | Суміші порошків | Гранули

А | В | С | А | В | С

Сипкість | 1,42±

0,02 | 1,78±

0,02 | 1,61±

0,03 | 7,14±

0,02 | 7,70±

0,02 | 7,35±

0,01

Кут природного укосу, град. | 48±

0,87 | 46±

0,56 | 42±

0,56 | 39±1 | 36±1 | 37±1

Насипна щільність, г/см3 | 0,92±

0,03 | 0,40± 0,02 | 0,38±

0,02 | 0,52±

0,01 | 0,53±

0,01 | 0,45±

0,01

Об`ємна щільність, г/см3 | 1,42±

0,01 | 1,42±

0,01 | 1,47±

0,02 | 1,18±

0,01 | 1,32±

0,01 | 1,25±

0,01

Пористість | 0,08±

0,01 | 0,07±

0,02 | 0,03±

0,01 | 0,24±

0,01 | 0,14±

0,01 | 0,17±

0,01

Порізність | 0,35±

0,02 | 0,72±

0,02 | 0,74±

0,02 | 0,56±

0,02 | 0,60±

0,03 | 0,64±

0,03

Вологість, % | 5,9±

0,09 | 10,9±

0,18 | 12,5±

0,16 | 2,2±

0,01 | 2,4±

0,01 | 2,9±

0,05

Розпад, хв. | - | - | - | 6±0,5 | 5±0,6 | 5±0,6

Примітка. n = 5, P = 95%.

При вивченні розпаду гранул було помічено, що вони можуть утворювати суспензії, що дозволить приймати препарати і в рідкому стані. У зв'язку з цим нас також зацікавило питання з'ясування цих умов.

При вивченні умов утворення суспензій після розбавлення гранул водою було встановлено, що вони здатні утворювати суспензії, стабільність яких збільшується з підвищенням концентрації твердої фази; при вмісті останньої в межах 20% досягається найбільша стійкість суспензій, особливо з гранул складу В, які можуть застосовуватися і в рідкому стані.

Фармакологічні дослідження

Порівняльне фармакологічне вивчення поетапного внеску компонентів у біологічну активність гранул складів А, В і С проведене в Центральній науково-дослідній лабораторії НФАУ під керівництвом доктора фармацевтичних наук, професора Л.В. Яковлєвої. Аналіз результатів показав, що:

вихідний порошок насіння каштану кінського, а також гранули різних складів є відносно нешкідливими речовинами (ЛД 50>15000 мг/кг); –

уведені в еквівалентних дозах за есцином гранули на основі порошку каштану кінського (склад А) за мембраностабілізуючою активністю перевищують стандартизований за есцином рідкий екстракт каштану в 3,2 рази, а гранули на основі різних співвідношень порошків каштану кінського та висівок пшениці (склади С і В) перевищують його в 3,4 – 3,7 рази. Підвищення мембраностабілізуючої активності обумовлюється внеском як комплексу речовин нерозчинної частини насіння каштану кінського, так і висівок пшениці (табл. 3).

Таблиця 3

Вплив лікарських форм каштану кінського на ступінь спонтанного гемолізу еритроцитів і мембраностабілізуючу активність

Найменування

лікарських форм | Доза в перерахунку на

есцин, мг/кг | Ступінь гемолізу

еритроцитів,

% | Мембраностабі-лізуюча активність

% | крат-

ність

Контроль | - | 30,85 ± 1,94 | - | -

Рідкий екстракт

каштану кінського | 50,0 | 24,84 ± 7,88 | 19,49 | 1,0

Гранули складу А | 50,0 | 11,25±0,56 | 63,54 | 3,2

Гранули складу В | 50,0 | 8,59±0,56 | 72,16 | 3,7

Гранули складу С | 50,0 | 11,86±0,72 | 67,56 | 3,4

Примітка. n = 5, P = 95%.

В результаті фармакологічних досліджень склади В і С, як найбільш активні, були відібрані для подальшого вивчення і було встановлено, що: –

гранули на основі порошків каштану кінського та висівок пшениці (склади В і С), також уведені в еквівалентних дозах за есцином, у 3,5 рази швидше знижують венозний набряк у порівнянні з контрольним дослідом і на 20-23% зменшують сорбційні властивості еритроцитів;–

гранули на основі порошків каштану кінського і висівок пшениці (склад В) чинять слабкий антацидний ефект і не впливають на рухову активність шлунково-кишкового тракту.

Гранули складів В і С, як найбільш ефективні, були нами рекомендовані наступним чином: склад В – як лікувальний засіб під умовною назвою "Венотропін"; склад С – як профілактичний засіб, біологічно активна добавка під умовною назвою "Каштан" (БАД "Каштан").

Аналітичні дослідження

Для оцінки тотожності есцину застосовували метод тонкошарової хроматографії на пластинках "Силуфол УФ 254" з використанням есцину як речовини-свідка. Хромогенний реактив – розчин фосфорновольфрамової кислоти. Як реакцію тотожності на цукор використовували кольорову реакцію з нітратом кобальту.

Кількісне визначення есцину проводили під керівництвом завідувача сектора аналізу фітохімічних препаратів і лікарської рослинної сировини ДНЦЛЗ, доктора фармацевтичних наук В.В. Бєлікова за методикою, описаною в ТУ 64-4-75-87 "Насіння каштану кінського", що дозволяє одним способом кількісно оцінити якість сировини і препарату. Визначення кількісного вмісту есцину здійснювали спектрофотометричним методом.

Вміст есцину в препараті "Венотропін" повинен бути не менше 0,4%. Спостерігаємий термін придатності – 24 місяці. На препарат розроблений проект тимчасової фармакопейної статті.

Техніко-економічні показники

Аналіз товарної структури українського ринку оральних лікарських препаратів на основі каштану кінського, що застосовуються при захворюваннях вен, показав, що їх асортимент формується в основному за рахунок препаратів зарубіжного виробництва, які мають високі оптові ціни – від 9,33 гривень до 23,74 гривень за одну упаковку.

Оптова ціна однієї упаковки гранул "Венотропін" в однодозових пакетах по 2,0 г № 50, що прогнозується, становитиме 2,50 гривень, а однієї упаковки гранул БАД "Каштан" в однодозових пакетах по 4,0 г № 25 становитиме 2,45 гривень.

Таким чином, рівень оптових цін, які прогнозуються на гранули "Венотропін" і гранули БАД "Каштан", у 3 – 9 разів нижче оптових цін на імпортні препарати, що дозволяє зробити висновок про їх конкуренто-спроможність на українському фармацевтичному ринку.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Тема дисертації відображена в публікаціях:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Спиридонов С.В. "Разработка состава и технологии венотропных препаратов на основе натуральных порошков растений". – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и промышленная фармация. – Национальная фармацевтическая академия Украины, Харьков, 2001 год.

На основании изучения литературы об эффективности лечения натуральными порошками лекарственных растений было выдвинуто и подтверждено предположение о наличии выраженной биологической активности у измельченных семян каштана конского, что позволило рекомендовать их в качестве новой эффективной венотропной субстанции. Найдены новые сведения о положительном влиянии на функцию вен отрубей пшеничных, что дало основание для их изучения и использования в качестве биологически активной добавки в комплексных венотропных препаратах.

Получение исходных субстанций производили измельчением упомянутых видов сырья. Изучение технологических и физико-химических параметров полученных порошков семян каштана конского и отрубей пшеничных в интервалах дисперсности 0,25 – 3,0 мм показало, что законо-мерности изменения ряда свойств, особенно сыпучести, у них различны, что потребовало выбора фракций с наиболее приемлемыми размерами частиц (0,5 мм), обеспечивающими последующую технологичность процесса их дальнейшей переработки.

При этом также установлено, что порошки семян каштана конского и отрубей пшеничных выполняют функцию не только действующих, но и вспомогательных веществ, выступая в роли связующих и разрыхлителей в гранулах. Кроме того, установлено, что отруби являются эффективным корригентом горького вкуса эсцина, что способствует снижению количества углеводных подсластителей.

С целью изучения вклада растительных порошков в биологическую активность препаратов были рассчитаны, с учетом дозировок эсцина, три состава А, В и С, содержащие различные количества порошков каштана конского, отрубей пшеничных и сахарной пудры.

Введенные животным в эквивалентных дозах по эсцину гранулы на основе порошка семян каштана конского и сахарной пудры (состав А) по мембраностабилизирующей активности превосходят жидкий экстракт семян каштана конского в 3,2 раза, а гранулы на основе различных соотношений порошков семян каштана конского, отрубей пшеничных и сахарной пудры (составы С и В) превосходят его в 3,4 – 3,7 раза. Повышение активности обусловливается вкладом как комплекса веществ нерастворимой части семян каштана конского, так и отрубями пшеничными. Более активные гранулы на основе порошков семян каштана конского, отрубей пшеничных и сахарной пудры, также введенные в эквивалентных дозах по эсцину, в 3,5 раза быстрее снижают венозный отек по сравнению с контрольным опытом и на 20 – 23% уменьшают сорбционные свойства эритроцитов.

На основе более активных комбинаций порошков были приготовлены препараты в виде гранул – лекарственный, под условным названием "Венотропин" (состав В) и профилактический – биологически активная добавка под условным названием "Каштан" (состав С).

Из увлажнителей нами были использованы вода, 40% и 70% спирт этиловый и было показано, что введение спирта увеличивает расход увлажнителя, существенно не влияя на прочность и распадаемость гранул. Поэтому для увлажнения была выбрана вода очищенная.

Изучение кинетики сушки гранул показало, что в первые 10 – 20 минут происходит наиболее интенсивное испарение воды, тем сильнее, чем выше их влажность. Продолжительность сушки также возрастает с увеличением количества увлажнителя, удерживаемого возрастающим количеством растительных порошков составов А, В и С. Совмещение процессов сушки и деконтаминации гранул (в сушильном шкафу при начальной температуре 100°С) показало возможность их получения соответствующими по микробной чистоте требованиям ГФ XI. Фракционируют гранулы через сита с размерами отверстий 3,0 мм и 0,2мм.

Технологические и физико-химические свойства гранул выгодно отличаются от сложных порошков составов А, В и С по сыпучести (более чем в 4 раза), влажности (более чем в 4 раза) и другим показателям.

Совмещение безотходных и экономичных способов получения венотропных субстанций, а также операций сушки и деконтаминации в процессе получения гранул позволило получать более эффективные и экономичные препараты, которые в 3 – 9 раз дешевле импортных ангио-протекторных средств из каштана конского.

На гранулы "Венотропин" и БАД "Каштан" разработаны технологи-ческие временные регламенты и технико-экономические обоснования. На гранулы "Венотропин" разработан проект временной фармакопейной статьи. Технология получения гранул "Венотропин" апробирована на Опытном заводе Государственного научного центра лекарственных средств. Доклиническими фармакологическими исследованиями подтверждено, что гранулы "Венотропин" и БАД "Каштан" могут быть рекомендованы как новые лечебное и профилактическое средства венотропного действия.

Содержание сапонина эсцина в препарате "Венотропин" должно быть не ниже 0,4%. Наблюдаемый срок годности – 24 месяца.

Ключевые слова: каштан конский, отруби пшеничные, венотропные средства, растительные волокна, гранулы, технология.

Спиридонов С.В. Розробка складу та технології венотропних препаратів на основі натуральних порошків рослин - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та промислова фармація. – Національна фармацевтична академія України, Харків, 2001.

Вперше проведене комплексне дослідження зі створення нових венотропних лікувального і профілактичного препаратів у вигляді гранул на основі натуральних субстанцій – порошків насіння каштану кінського та висівок пшениці.

Розроблені оптимальний склад і технологія препаратів "Венотропін" і БАД "Каштан", вивчені технологічні, фізико-хімічні та фармакологічні властивості препаратів, їх стабільність при зберіганні. На препарати розроблено нормативно-технічну документацію.

Ключові слова: каштан кінський, висівки пшеничні, венотропні засоби, рослинні волокна, гранули, технологія.

Spiridonov S.V. Development of the structure and technology of reception venotropic drugs on the basis of the natural powders of plants. – Manuscript.

The thesis for the Master`s Degree of Pharmacy in Speciality 15.00.01 – Technology of Drugs and Industrial Pharmacy; Ukrainian National Academy of Pharmacy, Kharkov, 2001.

The complex research for creating new medical and preventive venotropic drugs in granules on the basis of the natural substantions – vegetative fibres and seed`s powder of horses chestnut has been carried out for the first time.

The optimum structure and technology of the preparations "Venotropin" and "Chestnut" has been developed, the technological and physico-chemical properties, pharmacological activity of preparations and their stability during storage have been studied. The normatively-technical documentation for the granules is worked out.

Key words: horses chestnut, chop of bran, venotropic means, vegetable fibres, granules, technology.