ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АМН УКРАЇНИ

СЕВОСТЬЯНОВА ТЕТЯНА ВІКТОРІВНА

УДК 616.97 + 616.983] – 097-08

Діагностика, перебіг та лікування генітального хламідіозу

у жінок з урахуванням імунного статусу

14.01.01 акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, заслужений діяч науки і техніки України, професор Чайка Володимир Кирилович, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології Донецького державного медичного університету МОЗ України.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Іванюта Лідія Іванівна, завідувач відділення репродуктивної функції жінок Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ);

доктор медичних наук, професор Лісяний Микола Іванович, завідувач відділу нейроімунології Інституту нейрохірургії АМН України (м.Київ).

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології.

Захист відбудеться “ 24 ” квітня 2001 року о 1500 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ-50, вул. Мануільського,8).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ-50, вул. Мануільського,8).

Автореферат розісланий “ 02 ” лютого 2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради КВАШНІНА Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки встановлено широке розповсюдження хламідійної інфекції (ХІ) урогенітальної локалізації та її зростаючу роль як етіологічного фактору у формуванні патології репродуктивного тракту жінок, чим і пояснюється зацікавленість до вивчення цієї проблеми акушерів-гінекологів.

Частота інфікування хламідіями гінекологічних хворих коливається від 23 до 40% [Радзинский В.А.,1996; Малинина Э.В.,1997; Hoyme U.B.,1996]. За даними літератури, хламідії виявляються у 29-84% жінок з хронічними захворюваннями придатків матки окремо або в асоціації з іншими збудниками [Коршукова О.А.,1993; Виноград Н.О., Казановский О.А.,1998; Іванюта Л.І., 1999].

Виникнення запального процесу сечостатевих органів, що має місце при ХІ, може призвести до різноманітних порушень репродуктивного здоров’я жінки, а саме безплідності, позаматкової вагітності, невиношування, інфікування новонароджених [Козлова В.И., Пухнер А.Ф.,1995; Медведев Б.И., Астахова Т.В.,1996; Серов В.Н. и др.,1997; Іванюта Л.І., 2000; Gaudoin M., Rekha P., Morris A. et al.1999].

Однією з особливостей урогенітального хламідіозу в останні роки є його поєднання з іншими супутніми інфекціями [Погодин О.К.,1997; Серов В.Н., Шаповаленко С.А. и др., 1997; Анчупане И.С. и др., 2000].

Частота інфікування тільки Chlamydia trachomatis коливається від 3,7 до 30% [Малинина Э.В., 1997; Погодин О.К., 1997]. У більшості випадків спостерігається одночасне поєднання трьох або чотирьох збудників [Погодин О.К.,1997; Малинина Э.В., 1997; Анчупане И.С., Милтиньш А.П., 2000]. Захворювання, обумовлені змішаною інфекцією, клінічно протікають важче і тривало, погано піддаються лікуванню, на їхньому фоні частіше виникають різноманітні ускладнення [Козлова В.И., Пухнер А.Ф. 1995]. Однак, до теперішнього часу, залишаються недостатньо розкритими механізми взаємодії як бактерій-асоціантів, так і хламідій-внутрішньоклітинних патогенів – з клітинами інфікованого організму [Клинышкова Т.В., 1998]. Не встановлені рівні імунних дисфункцій, що визначають, в значному ступені протиінфекційну резистентність, важкість та завершення захворювання. Дослідження, присвячені впливу ХІ на стан імунної системи, небагаточисленні та надто суперечливі [Глазкова Л.К., Акилов О.Е 1999; Su H., Caldwell H.D. 1995; Ward M.E.1996; Zapata M.T., Ahumada F., Cuffini C.G. et al 1997]. Стан місцевого імунітету при змішаній ХІ ілюструють лише поодинокі експериментальні та клінічні дослідження [Коршукова О.А.,1993; Клинишкова Т.В., 1998].

Складною проблемою у зв'язку з біологічними особливостями збудника та циклу його розвитку залишається лікування урогенітального хламідіозу. Можливість тривалої наявності Chlamydia trachomatis в клітинах епітелію, формування атипових форм, порушень функції клітинного та гуморального імунітету приводить до високої частоти рецидивів і може стати причиною неефективності терапії [Антонов В.Б., идр.,1997; Воропаева С.Д. ,1997; Коханевич Е.В.,1998; Анчупане И.С., Милтиньш А.П. 2000; Мавров И.И., Мавров Г.И., 2000; Weber J.T., Johnson R.E. 1995]. Крім того, у 70% хворих хламідіоз сполучається з інфікуванням іншими мікроорганізмами, що значно обтяжує перебіг інфекційного процесу та вимагає ефективної терапії всіх асоційованих патогенних агентів [Антонов В.Б., Мирзабалаева А.К., Соколова Г.А., Кахели М.А. 1997; Малинина Э.В. ,1997; Погодин О.К.,1997; Іванюта Л.І, 2000].

Зважаючи на актуальність проблеми лікування гінекологічних хворих з ХІ, з позицій акушерських, перинатальних аспектів, збереження репродуктивного здоров’я, а також на недостатню ефективність існуючих засобів лікування, вивчення взаємозв'язку стану системного та місцевого імунітету з клінічними проявами, а також розробка патогенетично обгрунтованої терапії в майбутньому викликають великий практичний інтерес.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом державної програми “Безпечне материнство — від зачаття до народження” МОЗ України (№ держ. реєстрації 0197V002121, шифр теми МК 97.06.17), яка включає розробку комплексу лікувально-профілактичних заходів, що сприяли б підвищенню безпечності материнства та поліпшенню здоров’я породіль і немовлят, та є фрагментом національної програми “Планування сім'ї” (1995г.)

Мета дослідження - підвищення ефективності лікування змішаної хламідійної інфекції у жінок репродуктивного віку шляхом розробки раціональних схем імунокоригуючої терапії.

Задачі дослідження.

1. Встановити розповсюдження хламідійної інфекції у поєднанні з генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом серед жінок репродуктивного віку з клінічними ознаками вагініту; вивчити особливості мікрофлори, цитологічний стан піхви та цервікального каналу.

2. Вивчити репродуктивний анамнез та клінічний перебіг змішаного генітального хламідіоза у жінок репродуктивного віку.

3. Проаналізувати стан неспецифічної та специфічної імунної відповіді у жінок із змішаною хламідійною інфекцією.

4.Проаналізувати стан специфічного та неспецифічного місцевого імунітету у хворих із змішаною хламідійною інфекцією.

5. Встановити роль імунної відповіді у розвитку клінічного перебігу та ускладнень змішаної генітальної хламідійної інфекції.

6. Розробити, обгрунтувати та впровадити у клінічну практику раціональну схему використання імунокоригуючої терапії у жінок із змішаною хламідійною інфекцією.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено частоту поєднання ХІ з генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом у жінок репродуктивного віку з клінічними ознаками вагініту .

Подальший розвиток здобуло положення про наявність вторинного імунодефіциту при змішаній ХІ.

Вперше вивчено стан місцевого специфічного хламідійного імунітету у жінок з клінічними ознаками вагініту на фоні поєднання ХІ з кандідозом та бактеріальним вагінозом.

Ще раз, у конкретному випадку, підтверджено залежність наявності та вираженості запальних процесів геніталій від функціонального стану імунної системи.

Вперше запропоновано схему розподілу жінок з ХІ при поєднанні з генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом на різні рівні імунного реагування. Чутливість розробленого тесту складає 100%, специфічність – 89%, відсоток істинно вірних прогнозів або прогностична ефективність тесту – 97,4%.

Вперше науково обгрунтована, розроблена та впроваджена раціональна схема застосування імунокоректорів у лікуванні урогенітальної ХІ в поєднанні з генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом у жінок з клінічними ознаками вагініту в залежності від показників імунної системи, яка дозволила досягти клінічної та бактеріологічної вилікованості в 88,1% та знизити частоту рецидивів у 2,8 рази.

Удосконалено групи ризику та розроблено комплекс діагностичних заходів по ранньому виявленню ХІ.

Практичне значення одержаних результатів. У результаті зіставлення основних діагностичних критеріїв ХІ, вивчення параметрів неспецифічного та специфічного, системного та місцевого імунітету у жінок з клінічними ознаками вагініту при змішаній формі ХІ, науково обгрунтовано необхідність раціонального використання імунокоригуючих препаратів у поєднанні з етіотропною терапією, що дозволяє підвищити ефективність лікування та знизити частоту рецидивів. Результати впроваджені в практику гінекологічних відділень і жіночих консультацій Донецького державного регіонального центру охорони материнства та дитинства, ЦМЛ №3 м.Макіївки, полового будинку №2 м.Маріуполя, Волновахського державного міського територіального об’єднання, Центральної районної лікарні м.Синельникова Дніпропетровської області, пологового будинку № 1 м.Вінниця.

Особистий внесок здобувача. Проведено обстеження 283 жінок репродуктивного віку з клінічними ознаками вагініту (патологічне виділення із статевих шляхів) та 32 здорових жінок. Вивчено стан мікрофлори та цитологічну характеристику стану піхви і цервікального каналу. Виділені групи жінок з моно – та змішаною ХІ (125 жінок). Вивчено репродуктивний анамнез, клінічний перебіг, стан системного та місцевого, неспецифічного та специфічного імунітету, базальний рівень гормонів на 7 день менструального циклу. Розроблено математичну модель прогнозування вираженості запального процесу геніталій та виділені жінки з різним рівнем імунного реагування. Запропоновано раціональну схему використання 2b-інтерферону у лікуванні генітальної ХІ при поєднанні з генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом у жінок з клінічними ознаками вагініту в залежності від рівня імунного реагування. Проліковано 20 жінок за стандартною та 42 жінки по розробленій схемах. Виконано статистичну обробку отриманих результатів. Виділено групи ризику та розроблено комплекс діагностичних заходів по ранньому виявленню ХІ.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи опрелюднено на засіданні Українського товариства інфектологів в акушерстві та гінекології (м. Донецьк, 1999); 15-му Всесвітньому Конгресі по акушерству та гінекології (Копенгаген, Данія, 1997), на спільній українсько-німецький науково-практичній конференції акушерів-гінекологів (м. Донецьк,1996), на 1-му Міжнародному конгресі “Актуальні проблеми інфектології в акушерстві та гінекології (м. Донецьк, 1998), на 2-му Міжнародному конгресі “Актуальні проблеми інфектології в акушерстві та гінекології (м. Донецьк,1999), на 3-му Міжнародному конгресі “Актуальні проблеми інфектології в акушерстві та гінекології ( м. Одеса,2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 праць, у тому числі 5 статей у наукових медичних журналах, 4 – у збірнику наукових праць, 4 – в тезах конференцій та семінарів, 4- в розділах учбових посібників.

Обсяг і структура дисертації. Роботу викладено на 165 сторінках тексту, яка складається зі вступу, огляду літератури, методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Текстову частину викладено на 147 сторінках. Список використаних джерел містить 164 праці, що займають 17 сторінок. Дисертацію проілюстровано 40 таблицями та 8 рисунками, які займають 20 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об'єкт та методи дослідження. Було обстежено 283 жінки з клінічними ознаками вагініту (патологічне виділення із статевих шляхів), яких було направлено в Донецький регіональний центр охорони материнства та дитинства (1995-1999рр.) Для більш детального обстеження було відібрано 125 жінок репродуктивного віку з ХІ та 32 здорові жінки.

Згідно з даними літератури, використання ПІФ та ПЛР, як підтвердження ІФА, показало прийнятну чутливість та специфічність у поєднанні з помірними затратами [Dean D., Ferrero D., Mc Carthy.,1998], тому для визначення Ch. trachomatis у цервікальному зіскобі та визначення специфічних антитіл (IgA, IgM, IgG) у сироватці крові використовували ІФА метод. Генітальний кандідоз діагностували при визначенні псевдоміцелію в нативному мазку, пофарбованому по Граму; при кількісному зростанні культури під час бактеріологічного дослідження (>106 КУО) та за наявністю клінічних проявів. Діагностика бактеріального вагінозу проводилась на основі наступних критеріїв: зміщення рН - піхвового вмісту (>4,5) в лужну сторону; позитивний тест з КОН (поява амінного запаху); наявність "ключових клітин" при мікроскопії нативного мазка, пофарбованого по Граму. Вивчення особливостей клінічного перебігу змішаної ХІ грунтувалося на аналізі скарг пацієнтів, даних кольпоскопічного та бімануального досліджень. Для вивчення імунологічного статусу проводили дослідження клітинної (СД3, СД4, СД8, СД16, СД 22, СД 38, ІРІ) та гуморальної ланок імунітету (ЦІК, неспецифічні IgA, IgM, IgG). Місцевий імунітет оцінювали по вмісту неспецифічних IgA, IgM, IgG та специфічного IgA у цервікальному слизу.

Результати особистих досліджень та їх обговорення. У результаті проведених досліджень хламідійний антиген у цервікальному зіскобі було знайдено у 172 (60,7%) жінок. У групі здорових жінок хламідійний антиген не було знайдено. У 41жінки (23,8%) з позитивним антигеном у цервікальному каналі в мазках з піхви виявлялися псевдоміцелії гриба виду Candida та у 39 (22,6%) - ознаки бактеріального вагінозу.

Пацієнток з ХІ (125 жінок), в залежності від поєднання, було поділено на наступні групи: основну групу склали 80 жінок із змішаною ХІ, яких було розділено на наступні підгрупи: 1підгрупа- з ХІ та генітальним кандідозом (41 жінка); 2 підгрупа- з ХІ та бактеріальним вагінозом (39 жінок). Групу порівняння склали 45 жінок з хламідійною моноінфекцією. Контрольну групу - 32 здорові жінки.

Проводилось вивчення соціального статусу, гінекологічного та репродуктивного анамнезу, аналізувалися скарги, дані кольпоскопічного та бімануального досліджень, вміст гормонів та імунологічні показники.

Обстежені жінки були за віком від 16 до 35 років. Переважною віковою категорією була 20-30 років, яка склала в контрольній групі 68,7%, в основній групі - 80,5 та 74,3%, в групі порівняння - 71,1%.

За соціальним статусом переважали непрацюючі жінки: в основній групі - 39 та 43,6%, в групі порівняння - 37,9% та в контрольній групі – 31,3%. Звертає на себе увагу високий процент жінок службовців (26,8; 25,6; 33,3 і 28,1%) та тих, хто навчається (29,3; 23,1; 23,1 і 25,0% відповідно) при низькому відсотку робітників (4,9; 7,7; 4,4 і 15,6% ). Серед обстежених жінок частіше зустрічалися пацієнтки, які перебувають у шлюбі (53,3 - 59,4%), хоч від 40,6 до 46,7 % жінок на час обстеження в шлюбі не перебували. Більшість жінок 1-ї та 2-ї підгрупи (70,7 і 69,2%) почали статеве життя у віці 16-18 років. В контрольній групі та в групі порівняння 46,8 та 39,9% жінок почали статеве життя у віці 19-21 років; 28,1 та 26,7% після 21 року. За період сексуальної активності переважна кількість жінок 1-ї та 2-ї підгрупи основної групи (43,9 і 35,9%) мали 2 та більш статевих партнерів (43,9 та 46,2%). Звертає увагу досить висока частота рецидивуючих запальних захворювань органів малого тазу (87,8%) та вульвовагінітів (56,1%) в анамнезі у жінок при поєднанні ХІ з кандідозом. У жінок при поєднанні ХІ з бактеріальним вагінозом в анамнезі найчастіше зустрічалися вульвовагініти (46,2%) (p<0,05). Причому в 1-й підгрупі переважали запальні процеси тривалістю понад 1 рік (69,5%), а в 2-й підгрупі - до 1 року (83,3%) (p<0,05). Хламідійна інфекція в анамнезі зустрічалася найчастіше у жінок 1-ї підгрупи (36,6%) та жінок групи порівняння (31,1%) (p<0,05). Слід відзначити, що частота порушень менструального циклу була найбільшою у жінок 2-ї підгрупи (p<0,05), яка склала 59%. Серед порушень переважали альгодісменорея (25,6%) та гіперполіменорея (17,9%). Частота несприятливого завершення вагітності (передчасні пологи, самовільне переривання, завмерлі вагітності) була найбільшою у жінок 1-ї підгрупи (31,7%) та жінок групи порівняння (22,2%). Безплідність зустрічалася частіше у жінок 2-ї підгрупи (30,8%) та групи порівняння (26,7%) (p>0,05). Звертає на себе увагу збільшення середнього значення пролактіну на 7 день менструального циклу .у жінок зі змішаними формами ХІ (20,19+0,99; 23,47+1,03 нг/мл), який має велике значення у формуванні патології репродуктивної функції. В той час як у жінок групи порівняння спостерігалося зменшення (7,7+1,09) проти контролю (11,13+1,16) (p<0,05). Середнє значення пролактину було більшим у жінок 2-ї підгрупи ніж у жінок 1-ї підгрупи (p<0,05). Вміст естрадіолу був нижчий у жінок з ХІ, поєднаною з генітальним кандідозом (93,28+9,75пг/мл) у порівнянні із середнім значенням вмісту естрадіолу у жінок контрольної групи (116,74+12,56) (p<0,05). Середні значення прогестерону вірогідно не відрізнялися між групами (p>0,05).

Високий рівень запальних захворювань органів малого тазу, безплідність, порушення менструального циклу свідчать про значне розповсюдження гінекологічної патології серед осіб з ХІ.

Всі обстежені жінки, поряд із патологічними виділеннями із статевих шляхів, мали і інші скарги. Патологічні виділення із статевих шляхів супроводжувались свербіжом та палінням у 73,2% 1-ї підгрупи, у 30,8% 2–ї підгрупи та у 22,2% жінок групи порівняння. Болі внизу живота турбували 43,9% жінок 1-ї підгрупи, 74,4% 2-ї підгрупи та 73,7% жінок групи порівняння. Більшість жінок групи порівняння (75,6%) мали вищезгадані скарги більше 2 місяці і майже однакова кількість жінок 1-ї та 2-ї підгруп мали скарги як до 2 місяців (46,3 і 43,6%), так і понад 2 місяці (53,7 і 56,4%). В минулому у більшості жінок в анамнезі спостерігався рецидивуючий перебіг генітального кандідозу (79%) або бактеріального вагінозу (86%). При зовнішньому огляді та в дзеркалах, при змішаних формах хламідійної інфекції мали місце типові виділення із статевих шляхів, притаманних генітальному кандідозу або бактеріальному вагінозу, а запалення піхви спостерігалося у 17,1% жінок 1-ї підгрупи та у 28,2% жінок 2-ї підгрупи. Клінічні ознаки ендоцервіциту були найбільш часто (56,4%) у жінок з ХІ, поєднаною з бактеріальним вагінозом (p<0,05), а клінічні ознаки аднекситу були присутні майже з однаковою частотою (63,4 та 69,2%) як у жінок при поєднанні з генітальним кандідозом, так і з бактеріальним вагінозом. У мікрофлорі піхви жінок 1-ї та 2-ї підгрупи відзначено зменшення числа молочно-кислих паличок , заміна їх коковою флорою на фоні вираженого лейкоцитозу (> 10 у полі зору) в мазках з піхви, цервікального каналу та значна кількість злущеного епітелію, а також зміщення рН вмісту піхви (>4,5) в лужну сторону.

Зіставлення тяжкості клінічного перебігу патологічних процесів з етіологією захворювання та наявністю мікробних асоціацій показало їхню залежність. 20,5% жінок 1-ї підгрупи мали суб’єктивно-безсимптомний перебіг аднекситу, а 79,5% мали ознаки вялопротікаючого запального процесу органів малого тазу. 95,8% жінок 2-ї підгрупи на час огляду мали підгострий перебіг аднекситу і тільки 4,2%-вялопротікаючий.

Вивчення імунологічного статусу підтвердило положення про наявність при змішаній ХІ вторинних імунологічних змін. Так, у жінок при поєднанні ХІ з генітальним кандідозом встановлено: достовірне зниження загального числа Т-лімфоцитів як у відносних (63,00+0,95%), так і в абсолютних (1,10+0,09 ? 109/л) величинах; збільшення числа відносного вмісту СД8 (26,63+0,46%) при зниженні відносного та абсолютного значень NK-лімфоцитів (10,13+0,29%) і (0,20+0,01 ? 109/л) відповідно. При поєднанні ХІ з бактеріальним вагінозом визначено достовірне зниження: загального числа Т-лімфоцитів як у відносних (60,57+1,07%), так і абсолютних (1,11+0,04 ? 109/л) величинах; абсолютного (0,41+0,02 ? 109/л) та відносного числа СД8 (22,86+1,49%); абсолютного (0,19+0,01 ? 109/л) та відносного СД16 (10,00+0,16%); абсолютного (0,36+0,01?109/л) та відносного СД38 (19,86+0,71%); відносного СД22 (10,33+0,35%).

Оцінка неспецифічних факторів захисту, а саме фагоцитарної активності нейтрофілів свідчила про зниження функціонального резерву, більш вираженого при поєднанні ХІ з бактеріальним вагінозом (p<0,05).

Встановлено зміни не тільки в клітинній ланці імунітету, а і в гуморальній. При поєднанні ХІ з генітальним кандідозом встановлено у сироватці крові достовірне збільшення неспецифічного IgG (17,36+1,44г/л), зниження неспецифічного IgA (1,73+0,15г/л) та IgМ (1,75+0,20г/л), а при поєднанні ХІ з бактеріальним вагінозом –зниження IgA (1,82+0,27г/л), IgМ (1,49+0,26г/л) при незмінному IgG та підвищені рівня ЦІК (60,29+3,94). При ХІ істотно мінялися показники місцевого імунітету. При поєднанні ХІ з генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом спостерігається у цервікальному слизу локальне достовірне збільшення IgG (2,7+0,01 та 6,3+0,22г/л) та поява IgM. При поєднанні ХІ з генітальним кандідозом має місце достовірне підвищення кількості IgA (1,83+0,06г/л), при поєднанні ХІ з бактеріальним вагінозом спостерігається зниження IgA (0,42+0,01г/л). Таким чином, можливо висловити думку, що при змішаній ХІ спостерігається тенденція до переходу регуляції з Тh1 (клітинної) на Тh2 (гуморальну) імунну відповідь(зокрема при ХІ з генітальним кандідозом), яка не характерна для внутріклітинних мікроорганізмів та може призвести до формування тривалого патологічного процесу з похилістю до аутоімунізації. Отримані дані при дослідженні стану загального специфічного імунітету підтверджують наявність у більшості обстежених жінок хронічної ХІ. У жінок з клінічними ознаками вігініту та з ХІ і генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом у 87,8 та 97,4% відповідно спостерігалися специфічні антитіла у сироватці крові. Серед імуноглобулинів в обох підгрупах переважав IgG (63,4 та 71,8%) як у поєднанні з іншими імуноглобулинами, так і самостійно (12,2 і 2,6%). Дещо інші дані отримані при вивченні місцевого специфічного імунітету. При змішаній ХІ у цервікальному слизу усереднені значення оптичної щільності цервікального слизу (при генітальному кандидозі -0,25+0,063 о.о., при бактеріальному вагінозі -0,10+0,05 о.о.) (p<0,05), свідчали про відсутність специфічного IgA у цервікальному слизу як при поєднанні ХІ з генітальним кандідозом, так і бактеріальним вагінозом. В той час як при ХІ специфічний IgA був присутній в достатній кількості. (1,18+0,019 о.о.).

Згідно з наведеними матеріалами, ХІ на фоні генітального кандідозу або бактеріального вагінозу помітно змінює картину неспецифічного захисту як загального, так і місцевого, придаючи з одного боку, особливості клінічному перебігу основного захворювання, а з іншого – дають можливість іншим патогенетичним підходам до лікування.

Проведений множинний кореляційний аналіз вивчених параметрів показав, що між показниками імунної системи та клінічними проявами існує залежність. Так, встановлено зворотню кореляцію між клінічним проявом ступеню вираженості запального процесу органів малого тазу та відносним вмістом СД16 (R= -0,60, p<0,05) (рис.1), неспецифічним IgA (R=-0,55, p<0,05), та пряма з наявністю специфічного IgA в цервікальному слизу (R=+0,53, p<0,05).

Це дозволило розробити математичну модель прогнозування вираженості запального процесу внутрішніх статевих органів з урахуванням показників імунної системи.

Y = 6,04 - 12,99*СД16 + 1,22*Слиз_IgA_спец – 1,28*Сироватка_IgA_неспец +0,01*Триваплість+0,27*Клініка

Тривалість вимірюється у днях. Клініка- це сумарне значення скарг пацієнтів: 3-виділення, 10-біль; 5-інші скарги.

При цьому встановлено, коли Y=0-1,4, запальний процес відсутній. Якщо Y=1,5-4,4, то має місце гострий запальний процес. Якщо Y=4,5-6,0, то має місце хронічний запальний процес млявого перебігу. Коли Y>6,0, то має місце хронічний запальний процес в стадії загострення.

Використання розробленої формули дозволило отримати наступне: у 89% жінок при поєднанні ХІ з генітальним кандідозом Y=5,0-5,5, у 87,5% жінок з ХІ та бактеріальним вагінозом -Y=7, 5.

Зважаючи на викладене вище, вплив на імунну систему повинен бути диференційованим в залежності від показників функціонального стану різноманітних ланок імунітету. Логічним продовженням досліджень було виділення пацієнтів з різним рівнем імунного реагування та раціональне використання поряд з етіотропною терапією імунокорекції.

Зважаючи на високу чутливість розробленого тесту (100%), специфічність (89,0+1,6%), відсоток істинно вірних прогнозів або прогностична ефективність тесту (97,4+0,7%), розроблену формулу було покладено в основу розподілу пацієнтів за різними рівнями імунного реагування для обгрунтовання імунокорекції при лікуванні змішаної ХІ.

Якщо Y=0-4,4, то імунотерапія не призначається та призначається якщо Y>4,4. Причому, в останньому випадку коли Y=4,5-6,0, то імунотерапія проводиться в першу чергу і самостійно, а якщо Y>6, 0, то імунотерапія призначається спільно з антибіотиками.

Враховуючи, що при змішаній ХІ істотно змінюється СД16 в клітинній ланці імунітету, цілком обгрунтованим є використання, з метою корекції імунного статусу, 2-b інтерферону (лаферону), який впливає на фактори неспецифічного захисту (фагоцитоз) та клітинний імунітет (СД4,СД16) сприяє нормалізації імунологічного забезпечення організму.

У запропонованій схемі лікування імунокорекція проводилась у залежності від значення Y. Коли Y=0-4,4 (запальний процес відсутній або має місце гострий запальний процес)-імунокорекція не проводилась. Коли Y=4,5-6,0 (хронічний запальний процес млявого перебігу), то імунокорекція (лаферон по 2 млн. ОД в\м №10, щоденно) проводилась на 1-у етапі. Через 5 днів проводили контрольне імунологічне обстеження. Імунокорекція продовжувалась до 10 дня, якщо Y=4,5-6,0, а потім призначалася антибіотикотерапія (2-й етап). Якщо Y>6,0, то антибіотикотерапія приєднувалась з 6-го дня. Після завершення антибіотикотерапії - повторне імунологічне обстеження. Курс лаферону по 2 млн. ОД в/м №10 щоденно (3 етап) коли Y=4,5-6,0, якщо Y<4,5, то повторна імунокорекція не проводилась.

Коли Y>6,0 (хронічний запальний процес в стадії загострення)- імунотерапія на 1-у етапі проводилась спільно з антибіотиками. Після завершення антибіотикотерапії - контрольне імунологічне обстеження, якщо Y=4,5-6,0,- курс лаферону по 2 млн. ОД в\м №10 щоденно. Якщо Y<4,5, то імунокорекція не проводилась. Проводили місцеве лікування - зрошення шийки матки розчином лаферону 2млн. ОД вранці № 12 при Y>4,4.

Із антибактеріальних засобів призначались препарати з антихламідійною дією (доксіцикліна монохлорід (юнідокс), азітроміцін (сумамед)). З метою відновлення мікробіоценозу кишкового тракту та піхви призначали пероральне застосування біфі-форма та еубіотиков (вагілак) у піхву. При поєднанні ХІ з генітальним кандідозом назначали “Діфлюкан” 150 мг, при поєднанні з бактеріальним вагінозом- кліндаміцин 2% - місцево. З метою посилення дії антибіотиків паралельно призначали ферменти. У стандартній схемі лікування імунокорекція не проводилась.

Запропоновану схему отримали 42 жінки із змішаною ХІ (2 група). З них: 22 жінки з ХІ та генітальним кандідозом, та 20 жінок з ХІ та бактеріальним вагінозом. За стандартною схемою проліковано 20 жінок. Вони одержували стандартну етіотропну терапію з урахуванням змішаної флори (1 група). Водночас проводили санацію статевого партнера.

Оцінка ефективності комплексної терапії проводилася на основі контролю етіологічної вилікованісті (двічі: через 4 тижні після завершення антибіотикотерапії і через місяць після першого контролю), клінічних даних та даних об'єктивного огляду, аналізу основних параметрів імунологічного статусу та серологічного контролю.

У жінок з ХІ та генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом після лікування по стандартній схемі зміни не завжди були направлені у сторону зменшення наявного вторинного імунного дефіциту. В той час, як у жінок із змішаною ХІ інфекцією, пролікованих по запропонованій схемі, спостерігалося збільшення різного ступеню всіх показників клітинного імунітету.

У групі жінок з ХІ та генітальним кандідозом після лікування по запропонованій схемі спостерігалося вирівнювання більшості показників клітинної ланки імунітету, а деякі навіть перевищували значення в контрольній групі. Відзначено значне збільшення відносного та абсолютного вмісту СД3, відносного вмісту СД8 (p<0,05). Досягли рівня контролю відносний та абсолютний вміст СД4, СД38. Звертає на себе увагу, що із всіх показників достовірно збільшився відносний та абсолютний вміст СД16 ( на 21 і 20%) (p<0,05). В групі жінок з ХІ та бактеріальним вагінозом, які лікувалися по запропонованій схемі майже всі показники клітинної ланки збільшувалися і досягли рівня контролю. Спостерігалося збільшення відносного та абсолютного вмісту СД3, СД38,СД22 (p<0,05). Значне збільшення спостерігалося у відносному та абсолютному вмісті СД16 ( на 23 і 24%).

Зміни імунного статусу впливали також і на ефективність лікування. В групі жінок, що отримали лікування по запропонованій схемі, клінічна та бактеріологічна вилікованість складала 88,1%, а в групі жінок після лікування за стандартною схемою - 40%.Частота рецидивів у жінок, які отримали лікування по запропонованій схемі, була в 2,8 рази меншою (рис.2,3).

Таким чином, обгрунтовано застосування 2-b інтерферону, зокрема лаферону, у поєднанні з етіотропною терапією, патогномонічного збудника підвищує ефективність лікування хворих змішаним урогенітальним хламідіозом.

ВИСНОВКИ

У дисертації проведено вивчення взаємозв’язку стану системного та місцевого імунітету з клінічними проявами та наведене нове вирішення проблеми лікування змішаної ХІ, що виявляється в розподілі жінок на різні рівні імунного реагування для раціонального використання імунокоригуючої терапії поряд з етіотропною.

1. Встановлено, що частота виявлення ХІ в цервікальному каналі у жінок з клінічними ознаками вагініту складає 61%, причому в 23,8% випадків - в поєднанні з генітальним кандідозом та в 22,6% - з бактеріальним вагінозом.

2. У жінок з поєднаною ХІ та генітальним кандідозом в анамнезі найчастіше спостерігаються млявопротікаючі запальні процеси органів малого тазу (88%), вульвовагініти (56%) та несприятливі завершення вагітності (32%), при поєднанні ХІ з бактеріальним вагінозом- вульвовагініти (46%), порушення менструального циклу (59%),безплідність (31%).

3. Виявлено, що при поєднанні ХІ з генітальним кандідозом та бактеріальним вагінозом відсутня патогномонічна клінічна картина. Найчастішими клінічними проявами при поєднанні ХІ з генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом були запальні захворювання придатків матки (63% та 69%), та рецидивуючій перебіг генітального кандідозу (79%) або бактеріального вагінозу (86%) на фоні гіперпролактинемії.

4. Доведено, що у жінок з поєднаною ХІ та генітальним кандідозом або бактеріальним вагінозом мають місце вторинні імунологічні зрушення, які проявляються змінами як в клітинній ланці імунітету (зменшення абсолютного та відносного вмісту СД16), так і в гуморальній ланці імунітету (зниженням вмісту неспецифічного IgA та IgM, поява специфічних хламідійних антитіл).

5. Встановлено, що змішаній ХІ притаманна поява IgM, збільшеня IgA і IgG в цервікальному слизу та відсутність хламідійного IgA в цервікальному слизу.

6. Для розподілу пацієнтів на різні рівні імунного реагування розроблена та запропонована математична модель прогнозування вираженості запального процесу в залежності від показників імунної системи, чутливість якої складає 100%, специфічність – 89%, відсоток істинно вірних прогнозів або прогностична ефективність тесту – 97,4%.

7. Доведено, що використання запропонованої схеми на підставі розробленої формули дозволяє раціонально використати 2b-інтерферон, що приводить до вагомих клінічних результатів та бактеріологічної вилікованості у 88,1%, а частоту рецидивів зменшує у 2,8 рази.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Вивчення генітальної ХІ у жінок репродуктивного віку з клінічними ознаками вагініту дозволило встановити ряд закономірностей, що дозволяють дати ряд рекомендацій для впровадження в медичну практику.

1.

2.

3.

4.

Якщо Y=0-4,4, то імунотерапія не показана і показана коли Y>4,4. Причому в останньому випадку, коли Y=4,5-6,0, то імунотерапія проводиться в першу чергу і самостійно, а коли Y>6,0, то імунотерапія призначається спільно з антибіотиками.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗДОБУВАЧА ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

АНОТАЦИЯ

Севостьянова Т. В. Диагностика, течение и лечение генитального хламидиоза у женщин с учетом иммунного статуса.-Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности14.01.01 акушерство и гинекология.- Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2001.

Защищается научно-практическая работа, посвященная актуальной проблеме современной гинекологии - диагностике и лечению хламидийной инфекции на фоне генитального кандидоза и бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста. Для решения этой проблемы изучены состояния микрофлоры влагалища, клиническое течение, состояние специфического и неспецифического общего и местного иммунитета. Изучена зависимость между клиническими проявлениями и функциональным состоянием иммунной системы, разработана математическая модель прогнозирования выраженности воспалительного процесса органов малого таза, обоснована, предложена и внедрена рациональная схема использования иммуннокорректоров в зависимости от показателей иммунной системы. Дана сравнительная характеристика клинико-лабораторных и иммунологических показателей после проведенного лечения по предложенным схемам. Обследовано 283 женщины с клиническими признаками вагинита в возрасте16-35 лет и 32 здоровые женшины.

На основе изучения данных анамнеза, клинического и лабораторного обследования выделено, что скрининговому обследованию на хламидийную инфекцию должны обследоваться женщины: с патологическими выделениями из половых путей, выраженным лейкоцитозом (>10 в поле зрения) в мазках из влагалища и цервикального канала на фоне смещения рН в щелочную сторону (>4,5); с воспалительными заболеваниями гениталий, рецидивирующим генитальным кандидозом или бактериальным вагинозом.

Для детального обследования было отобрано 125 женщин с хламидийной инфекцией. В зависимости от вида сочетания пациенты были поделены на следующие группы: основную группу составили 80 женщин с хламидийной инфекцией (1 подгруппа – хламидийная инфекция и генитальный кандидоз; 2-подгруппа- хламидийная инфекция и бактериальный вагиноз). Группу сравнения составили 45 женщин с хламидийной инфекцией.

Установлено, что наиболее частым клиническим проявлением хламидийной инфекции в сочетании с генитальным кандидозом или бактериальным вагинозом были воспалительные заболевания придатков матки (63 и 69%) на фоне имеющегося вторичного иммунодефицита.. Разработана математическая модель прогнозирования выраженности воспалительного процесса в зависимости от функционального состояния иммунной системы. На основе проведенных исследований разработана и научно обоснована рациональная схема использования 2-b интерферона (лаферона). Использование предложенных схем позволяет достичь клинической и бактериологической излеченности в 88,1% и снизить частоту рецидивов в 2,8 раз. Разработанные схемы лечения внедрены в практику.

Ключевые слова: хламидийная инфекция, генитальный кандидоз, бактериальный вагиноз, клиника, специфический и неспецифический иммунитет, лечение.

АНОТАЦІЯ

Севостьянова Т. В. Діагностика, перебіг та лікування генітального хламідіозу у жінок з урахуванням імунного статусу.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом14.01.01 акушерство та гінекологія. - Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2001.

Захищається науково-практична робота, присвячена актуальній проблемі сучасної гінекології - діагностиці та лікуванню хламідійної інфекції на фоні генітального кандідозу або бактеріального вагінозу у жінок репродуктивного віку. Для рішення цієї проблеми вивчено стану мікрофлори піхви, клінічний перебіг, стан специфічного та неспецифічного, загального та місцевого імунітету. Вивчена залежність між клінічними проявами та функціональним станом імунної системи, розроблена математична модель прогнозування вираженості запального процесу органів малого тазу, обгрунтована, запропонована та впроваджена раціональна схема використання імунокоректорів в залежності від показників імунної системи. Дана порівняльна характеристика клініко-лабораторних та імунологічних показників після проведеного лікування по запропонованим схемам. На підставі вивчення даних анамнезу, клінічного та лабораторного обстеження виділено, що обстеженню на хламідійну інфекцію повинні обстежитися жінки: з патологічним виділенням із статевих шляхів, вираженим лейкоцитозом (>10 у полі зору) в мазках з піхви та цервікального каналу на фоні зміщення рН в лужну сторону (>4, 5); з