ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

СЛАБА Уляна Степанівна

УДК 616.33-002-085.246.2-06:616.72-002

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ

ЕНТЕРОСОРБЦІЇ ТА ЦИТОПРОТЕКЦІЇ

ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ГАСТРОПАТІЙ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

14.01.02 — внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Іван-Франківськ—2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я.Горбачевського, МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

СМІЯН Світлана Іванівна,

Тернопільська державна медична академія

ім. І.Я.Горбачевського, МОЗ

України, кафедра шпитальної терапії № 2, завідувач

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

НЕЙКО Василь Євгенович,

Івано-Франківська державна медична академія, МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб,

завідувач

доктор медичних наук, доцент

ЯРЕМЕНКО Олег Борисович,

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця, МОЗ України,

кафедра госпітальної терапії № 1, доцент

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика, кафедра терапії і ревматології, МОЗ України

Захист дисертації відбудеться “14” вересня 2001року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий ’’27’’ червня 2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради ОРИНЧАК М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) — хронічне прогресуюче захворювання, яке веде до ранньої втрати працездатності і навіть до передчасної смерті. Ревматичні захворювання суглобів, серед яких одне з провідних місць належить ревматоїдному артриту, на сьогоднішній день є особливою медико-соціальною проблемою. Гострота цієї проблеми, власне, визначається відчутним “помолодінням” контингенту пацієнтів та абсолютним ростом захворюваності. В Україні 140 тис. осіб хворіє на РА, щорічно реєструється більш ніж 345000 пацієнтів з первинним захворюванням суглобів (В.М.Коваленко, 1999).

Хронічний прогресуючий перебіг РА вимагає тривалого застосування медикаментозних засобів. Швидкий знеболюючий та протизапальний ефект нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) зумовлює їх широке використання. Та тривалий, часто безконтрольний прийом цих препаратів є далеко не безпечним. У хворих на РА поряд із артралгічним синдромом доволі часто маніфестують гастроінтестинальні порушення, викликані НПЗП. НПЗП-гастропатії мають у половині випадків безсимптомний перебіг і такі грізні ускладнення як шлунково-кишкові кровотечі (Gerald Friedman et al., 1997, А.Е.Каратеев и соавт., 1999, П.Я.Григор’єв та співавт., 2000).

Патологічні зміни в імунній системі, системі про- та антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗ), в процесах обміну суглобових хрящів призводять до нагромадження продуктів, які ініціюють розвиток синдрому ендогенної інтоксикації із збільшенням вмісту молекул середньої маси. До особливостей молекул середньої маси варто віднести їх біологічну активність, здатність зв’язувати альбуміни сироватки крові — основні транспортні засоби НПЗП. Надлишкове накопичення молекул середньої маси в крові зменшує кількість вільних місць зв’язування на альбумінах (В.И.Сидельникова, Н.В.Лифшиц, 1998). У клінічній практиці це зумовлює тривалий прийом НПЗП в максимальних дозах, що безперечно підвищує ризик виникнення НПЗП-гастропатій. Епідеміологічні дані свідчать, що у 10-92,58 % пацієнтів, які приймають НПЗП, мають місце побічні гастроінтестинальні реакції (О.П.Вікторов і співавт., 1997, А.Е.Каратеев и соавт., 1999, Григор’єв П.Я. та співавт., 2000).

Таким чином, одним із важливих завдань, що виникають під час лікування хворих на РА, є попередження та лікування НПЗП-гастропатій.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною НДР кафедри шпитальної терапії №2 Тернопільської державної медичної академії ТДМА ім. І.Я.Горбачевського “Вдосконалення методів діагностики, лікування та профілактики остеопорозу”, № держреєстрації 0100V005055, термін виконання 1998-2000 рр.

Мета дослідження: вдосконалити схеми лікування ревматоїдного артриту, застосовуючи ентеросорбцію та цитопротекцію для профілактики виникнення та корекції ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони.

Задачі дослідження:

1. Визначити рівень ендотоксемії, стан імунної системи, системи ПОЛ-АОЗ, метаболізму сполучної тканини у хворих на РА залежно від клініко-патогенетичного перебігу захворювання.

2. Вивчити прояви ураження гастродуоденальної зони у хворих на РА та фактори, що їх спричиняють.

3. Встановити вплив базової терапії на динаміку клінічних даних, показників імунної реактивності, метаболізму сполучної тканини, процесів перекисного окислення ліпідів, системи антиоксидантного захисту, ендогенної інтоксикації.

4. Вивчити вплив базової терапії на динаміку клінічних та ендоскопічних проявів ураження гастродуоденальної зони у хворих на РА.

5. Визначити вплив комплексної терапії із включенням ентеросорбента “Poly Karaya” та синтетичного протсагландину cytotec (misoprostol), в якості цитопротектора на динаміку клінічних показників, показників імунної реактивності, процесів колагеноутворення, перекисного окислення ліпідів, системи антиоксидантного захисту, ендогенної інтоксикації.

6. Визначити вплив комплексної терапії із включенням ентеросорбента “Poly Karaya” та синтетичного простагландину cytotec (misoprostol), в якості цитопротектора на динаміку клінічних та ендоскопічних проявів ураження гастродуоденальної зони у хворих на РА.

Об’єкт дослідження. Хворі на ревматоїдний артрит.

Предмет дослідження. Слизова оболонка гастродуоденальної зони, клініко-біохімічні та імунологічні показники у хворих на ревматоїдний артрит до і після лікування ентеросорбентом “Poly Karaya”та цитопротектором синтетичним простагландином cytotec (misoprostol).

Методи дослідження. Хворим на РА проводились об’єктивне клінічне обстеження, характеристика суглобового синдрому. Стан слизової оболонки гастродуоденальної зони вивчали з допомогою езофагогастродуоденоскопії. Визначали вміст як прямих, так і непрямих показників синдрому ендогенної інтоксикації. Т-, і В- лімфоцитів та нульових клітин людини, концентрацію імуноглобулінів класів A, M, G, кількість імунних комплексів у сироватці крові. Активність метаболізму сполучноїтканини оцінювали шляхом визначення оксипроліну та румалон-чутливих антитіл у сироватці крові. Вивчались процеси перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та стан антиоксидантної системи захисту (ДОЗ) за показниками вмісту малонового диальдегіду (МДА), супероксиддисмутази (СОД), церуло-плазміну (ЦП) в крові. З метою виявлення прямих ознак ендотоксикозу у хворих визначали рівень середніх молекул в плазмі крові, а також еритроцитарний індекс інтоксикації.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено, що при лікуванні хворих на РА ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони виникає частіше у випадку застосування піроксикаму (31,78 %) та індометацину (28,65 %) , ніж при застосуванні диклофенаку натрію (20,08 %).

Виявлено, що прийом НПЗП у вищих терапевтичних дозах (диклофенак натрію, індометацин — 100-150 мг на добу, піроксікам — 20 мг на добу) в перший місяць лікування викликає ерозивне ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони.

Уперше встановлено, що рівень ендогенної інтоксикації при РА, обумовлюється імунопатологічними, мембранодеструктивними, дисметаболічними сполучнотканинними процесами і достовірно зростає із ступенем активності запального процесу.

Виявлено, що вираженість ендотоксикозу перебуває в тісній прямій залежності від активності метаболізму сполучної тканини, зокрема вмісту в крові оксипроліну та румалон-чутливих антитіл.

Комплексна терапія РА із включенням ентеросорбенту та синтетичного простагландину misoprostol позитивно впливає на клінічні прояви, імунну реактивність, процеси метаболізму сполучної тканини та ПОЛ, систему АОЗ, усуваючи прояви ендотоксимії

Доведено доцільність включення ентеросорбенту та синтетичного простагландину в комплексну терапію РА для профілактики та лікування гастропатій, викликаних НПЗП.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено, що ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони у хворих на РА проявляється ерозивно-виразковими змінами, переважно в шлунку, викликаними застосуванням НПЗП, доведено залежність ерозивно-виразкових пошкоджень слизової оболонки верхніх відділів ШКТ від виду, тривалості та інтенсивності прийому НПЗП.

У зв’язку з низькою частотою суб’єктивних відчуттів у хворих на РА з НПЗП-індукованими гастропатіями при їх клінічному виявленні найбільшого значення варто надавати болючості при пальпації в епігастральній ділянці.

Визначено, що тривалий, в максимальних дозах прийом НПЗП, зумовлений наявністю ендогенної інтоксикації, спричиненої імунопатологічними, мембранодеструктивними, дисметаболічними сполучнотканинними процесами, доведено поглиблюючий вплив ендотоксикозу на патологічні порушення при РА.

Обгрунтована доцільність проведення профілактики та лікування гастропатій, індукованих НПЗП, шляхом приєднання до базової терапії ентеросорбента та синтетичного простагландину в якості цитопротектора, що сприяє підвищенню ефективності лікування хворих на РА.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені в практику роботи ревматологічного відділення Тернопільської обласної клінічної лікарні, ревматологічного відділення Київської обласної клінічної лікарні, ревматологічного відділення Рівненської обласної клінічної лікарні. Теоретичні та практичні дані використовуються в педагогічному процесі кафедр шпитальної терапії № 1, шпитальної терапії № 2 Тернопільської медичної академії та кафедри сімейної медицини, клінічної імунології і алергології Київської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Автором дисертації самостійно проведено патентний пошук, зроблено огляд літературних джерел, проведено загально-клінічне обстеження, додаткове опитування хворих з метою виявлення симптомів ураження ШКТ, проведено визначення імунного статусу, стану ПОЛ-АОЗ, метаболізму хряща, рівня ендогенної інтоксикації у співпраці з лабораторією консультативно-лікувального центру; та лікування всіх хворих, статистичну обробку та аналіз результатів дослідження, оформлено дисертаційну роботу, підготовані до друку результати дослідження. Висновки та практичні рекомендації на основі виконаних досліджень сформульовані автором разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень висвітлювались на 1 Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених 18-22 травня 1997 р. — Тернопіль. Україна, XLI підсумковій науковій конференції Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського. — Тернопіль, — 1998, ІІІ Українській науково-практичній конференції “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування”. — Київ. — 1999, міжнародній науково-практичній конференції “Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: клініка, діагностика, профілактика та лікування”. — Івано-Франківськ. — 2000, ІV Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених (тези доповідей) 2000р. — Тернопіль. Україна.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць, серед них 4 статті — у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України. Обсяг та структура дисертації. Текст дисертації викладений на 132 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, опису використаних матеріалів і методів, викладення результатів власних досліджень (4 розділи), аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, рекомендацій про впровадження результатів дослідження в практику і списку використаних джерел (190 вітчизняних і 174 іноземних джерел), робота містить 45 таблиць і 17 рисунків.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. За темою роботи проведено обстеження та лікування 125 хворих на ревматоїдний артрит, які знаходились на стаціонарному лікуванні у ревматологічному відділенні Тернопільської обласної клінічної лікарні в період 1996 — 1999 років. Діагноз РА встановлювали згідно уніфікованих критеріїв Американської ревматологічної асоціації (1987 р.).

Обстежено 125 пацієнтів, серед яких було 93 жінки та 32 чоловіки, у віці від 16 до 62 років. Середній вік становив — (38,20±1,04) роки. Розподіл хворих за віком здійснено згідно рекомендацій ВООЗ. Всіх пацієнтів розділили на 3 групи: молодий вік — до 29 років, середній — від 30 до 44 років, зрілий і похилий — старші 45 років. Згідно наших даних ревматоїдним артритом жінки хворіють в 2,9 разів частіше, ніж чоловіки. Найчастіше це захворювання зустрічається серед осіб середнього та зрілого віку, тобто в період максимального розквіту трудової та соціальної активності людини — 93 (74,31 %) хворих. Тривалість захворювання склала від 6 місяців до 24 років, в середньому (93,71±6,48) місяці.

Збираючи анамнез, особливу увагу приділяли виявленню скарг на шлунково-кишкову диспепсію, для цього після виявлення самостійних скарг проводилось додаткове опитування хворих. Стан суглобу оцінювали за методикою Н.К.Ерова (1984). З анамнестичних даних нас цікавили тривалість та інтенсивність застосування НПЗП, виразковий анамнез. Хворим у перші дні перебування в стаціонарі та після лікування (на 13-14 день) проводилось інструментальне обстеження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту методом фіброезофагогастродуоденоскопія. Локальні зміни запальних суглобів оцінювались термографічним методом. Спеціальні біохімічні дослідження, що проводились на початку (2-3 день) та після (13-14 день) стаціонарного лікування, мали на меті вивчення прямих і непрямих ознак синдрому ендогенної інтоксикації: Т-, і В- лімфоцитів та нульових клітин людини (метод M.F.Mendes et al, 1973, в модифікації Т.І.Грішиної, С.Мюллера та А.Ф.Фролової, 1984), визначення імуноглобулінів класів A, M, G у сироватці крові проводилось за методом G.Mancini et al (1965), кількість імунних комплексів у сироватці крові за методом Й.І.Хоткової (1978); активність метаболізму сполучної тканини оцінювали шляхом визначення оксипроліну у сироватці крові (В.В.Меньшиков,1987) та рівня румалон-чутливих антитіл (С.В.Бененсон и соавт., 1992), вивчались процеси перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та стан антиоксидантної системи із визначенням вмісту малонового диальдегіду (МДА) — метод І.Д.Стальної та Т.Г.Гаршвілі (1977), супероксиддисмутази (СОД) — за методикою Е.Е.Дубініної та співавт. (1983), церулоплазміну (ЦП) крові — за методом H.A.Ravin (1969) в модифікації В.Г.Колба і спіавт. (1982). З метою виявлення прямих ознак ендотоксикозу у хворих визначали рівень середніх молекул в плазмі крові при довжинах хвиль 254 нм та 280 нм за методом Н.І.Габріеляна та співавт. (1984, 1985), а також еритроцитарний індекс інтоксикації за методом А.А.Тогайбаєва (1988).

Аналіз результатів лікування проводився в двох групах, рандомізованих за віком, статтю, ступенем активності запального процесу, проведеною базовою терапією: I група — отримувала базову терапію, яка включала НПЗП (диклофенак натрію, індометацин — 100-150 мг на добу, піроксікам — 20 мг на добу), при II-III ступенях активності запального процесу — глюкокортикостероїди та базисну терапію (делагіл, плаквеніл, метотрексат, циклофосфан), фізіотерапевтичні процедури, масаж, лікувальну фізкультуру, II група — базову терапію в поєднанні з ентеросорбентом “Poly Karaya” (комбінований ентеросорбент Polyvinylpolypyrrolidone 2 g і Gomme Karaya 4 g) — по 1 порошку за 2 години до прийому їжі тричі на день протягом 3-7 днів в залежності від ступеня активності запального процесу та синтетичного простагландину — cytotec (misoprostol) 100-200 мкг перед прийомом їжі три-чотири рази на день, залежно від кратності прийому НПЗП. Сформовані групи статистично не відрізнялися за основними клініко-лабораторними показниками.

Статистична обробка матеріалів здійснювалась на персональному комп’ютері Pentium з використанням пакету аналізу табличного редактора “Exсel 2000 for Windows”, методом варіаційної статистики, обробки результатів медичної інформації із застосуванням t-критерія вірогідності різниці Стьюдента. Різниця вважалась достовірною при коефіцієнті вірогідності р<0,05. Для виявлення та оцінки взаємозв’язків між клініко-лабораторними показниками та показниками ендотоксикозу проведений кореляційний аналіз.

Результати дослідження. Клінічні прояви РА насамперед пов’язані з ураженням суглобів і тому на перший план завжди виступає суглобовий синдром. Кількісні об’єктивні показники, такі як вираженість болю в суглобах під час активних та пасивних рухів (больовий індекс), при пальпації (суглобовий індекс), вираженість ексудативних змін (запальний індекс), тривалість ранкової скутості, кількість уражених суглобів на момент вступу до стаціонару у групі обстежених хворих були значно підвищеними і, як виявило детальніше вивчення, перебували в прямо пропорційній залежності від ступеня активності запального процесу.

Поряд з описаними вище клінічними проявами суглобового синдрому на попередньому етапі обстеження доволі часто маніфестують і прояви побічної дії вимушеного тривалого прийому пацієнтами НПЗП. Скаржились на біль в епігастрії, печію, відрижку, нудоту, дискомфорт у шлунку лише 24 (19,20 %) хворих. Найхарактернішими були скарги на відрижку та біль в епігастрії. Практично усі хворі, що самостійно скаржились, відмічали дискомфорт у шлунку після їди або прийому медикаментів. При цільовому опитуванні пацієнтів, яке проводилось для виявлення симптомів, що вказують на ураження верхніх відділів ШКТ, встановлено значно більше пацієнтів з такими скаргами — біль в епігастрії чи диспепсичні явища спостерігались ще у 15 (12,00 %). Отже, цей показник збільшився до 31,20 %. Серед скарг, виявлених таким чином, найчастіше зустрічались відчуття дискомфорту у шлунку, нудота, відрижка, печія.

Серед обстежених хворих на момент вступу до стаціонару у 41,60 % при езофагогастродуоденоскопії виявлялись зміни слизової оболонки гастродуоденальної зони, викликані попереднім прийомом НПЗП. Ураження у вигляді ерозивних змін слизової оболонки в обстежених хворих частіше траплялись у шлунку. Ерозивні явища слизової оболонки дванадцятипалої кишки спостерігались у 4 (3,20 % із 52 хворих з діагностованими змінами слизової гастродуоденальної зони) хворих. Ерозивні зміни слизової оболонки шлунку частіше виявлялись у хворих, що застосовували інтенсивну (77,27 % з діагностованих поодиноких ерозій), тривалу — більше 6 місяців (71,43% з діагностованих множинних ерозій) терапію НПЗП. Явища гастриту чи гастродуоденіту виявлено у 42 (33,60 %) хворих, з них 13 з геморагічним гастритом, 11 хворих (21,15 %) знаходилось в групі 52 пацієнтів з ерозивно-виразковими змінами слизової оболонки гастродуоденальної зони, і у 18 (24,66 % з 73 хворих) явища гастриту чи гастродуоденіту не супроводжувалось іншими змінами. Особливо звертає на себе увагу факт безсиптомного характеру ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони. Це мало місце у 53,85 % випадків діагностованих гастропатій. Традиційно такий відсоток безсимптомності пояснюється індукцією аналгезії. Тривале безконтрольне застосування НПЗП, особливо, в максимальних дозах викликає патологічні зміни слизової гастродуоденальної зони, що проявляються множинними ерозіями антрального відділу шлунку.

При первинному обстеженні в усіх випадках РА термоасиметрія інфрачервоного випромінювання уражених суглобів становила в середньому (3,68+1,19)¤С. Місцеві запальні зміни, які вивчались з допомогою комп’ютерної термографії проявлялись підвищенням температури над ділянками уражених суглобів, причому цифрові значення істотно залежали від ступеня активності ревматоїдного процесу.

В обстеженій групі пацієнтів, власне, спостерігався дисбаланс між клітинною та гуморальною ланками імунної системи, який проявлявся імунодефіцитом клітинної ланки імунітету із зниженням кількості та функціональної активності Т-лімфоцитів (p<0,05), істотним зменшенням відсотку їх регуляторних субпопуляцій (теофілін-резистентних Т-лімфоцитів і в більшій мірі теофілін-чутливих Т-лімфоцитів), достовірним підвищенням рівня недиференційованих О-клітин. Одночасно із імунодефіцитним станом в клітинній ланці імунної системи активізувалась гуморальна ланка, що проявилось підвищенням вмісту В-лімфоцитів, значним збільшенням концентрації імуноглобулінів класів A, M, G. Дисбаланс в різних ланках імунологічного гомеостазу є підгрунтям для підвищеного утворення ЦІК у хворих на РА, що підтверджується зростанням їх концентрації у крові пацієнтів у 4 рази. Глибина дисбалансу основних ланок імунітету в обстежених хворих залежала від вираженості запальних змін.

Вивчення метаболізму сполучної тканини в умовах РА з’ясувало переважання процесів катаболізму, що проявлялось значним збільшенням вмісту оксипроліну в крові. В процесах румалонантитілоутворення істотно посилився синтез румалон-чутливих антитіл.

Порушення гомеостазу імунної системи та метаболізму сполучної тканини супроводжується активацією мембранодеструктивних процесів. Свідченням інтенсивності ПОЛ у обстежених хворих було збільшення в 1,9 разів в крові кінцевого продукту ПОЛ — МДА. Накопичення в крові хворих продуктів ПОЛ зумовило перебудову функціональної готовності АОЗ. Внутрішньоклітинні ензими антиоксидантної системи, які регулюють в нормі рівень вільнорадикальних реакцій, в групі обстежених хворих виявились в стані депресії. Спостерігалось відчутне зниження вмісту внутрішньоклітинного ферменту першої лінії захисту супероксиддисмутази на 40,20 %. Некерована активація ПОЛ за умов відсутності відповіді з боку ферментів першої лінії впливає на функціональну здатність позаклітинних ензимів. У хворих на РА, включених у групу спостереження, помічено компенсаторне підвищення в 1,6 рази синтезу ЦП, що однак, було недастатньо ефективним у відношенні стабілізації активованого вільнорадикального окислення. Дані, отримані в результаті проведеного аналізу, дозволяють стверджувати, що показники патологічних зрушень в системі ПОЛ-АОЗ достовірно зростали відповідно ступеня активності ревматоїдного процесу.

Отримані результати вказують на спотворений метаболізм із нефізіологічним накопиченням продуктів, що за умов патологічного процесу набувають властивостей токсичних чинників. Згадані вище патологічні процеси ведуть до розвитку синдрому ендогенної інтоксикації, на нашу думку, безпідставно залишеного поза увагою науковців. Багато патологічних ефектів ендогенної інтоксикації зумовлені токсинами білкового походження, до яких належать так звані середньомолекулярні пептиди з високою біологічною активністю. Визначення нами рівня середніх молекул у плазмі хворих на РА виявило підвищення його в 2,5 рази при довжині хвилі 254 нм та в 1,34 рази при довжині хвилі 280 нм. Ступінь вираженості ендогенної інтоксикації вивчався за рівнем сорбційної здатності мембран еритроцитів — еритроцитарним індексом інтоксикації, котрий в умовах ендотоксикоз у підвищується і у нашому випадку збільшувався на 50 %. Цифрові значення як середніх молекул так і еритроцитарного індексу інтоксикації достовірно зростали відповідно ступеня активності ревматоїдного процесу. Невідомим і недостатньо вивченим залишається ще один аспект ендотоксикозу, який деякі автори схильні розглядати в якості причини виникнення фармакорезистентності. Так, В.И.Сидельникова, Н.В.Лифшиц (1998) стверджують, що молекули середньої маси є близькими за будовою до природніх регуляторних пептидів і здатні блокувати рецептори будь-якої клітини, порушуючи її метаболізм, функціонування і перешкоджаючи проникненню лікарських засобів. Молекули середньої маси, на думку цих авторів, зв’язуючись з сироватковими альбумінами, які переносять НПЗП, зменшують можливість транспорту медикаментів, що вимагає тривалого застосування препаратів у максимальних дозах.

Доказом останнього твердження є встановлені тісні кореляційні зв’язки між вмістом молекул середньої маси, рівнем еритроцитарного індексу інтоксикації та досліджуваних клінічних, біохімічних, імунологічних параметрів у хворих. В обстежених хворих встановлені прямі тісні кореляційні зв’язки між вмістом молекул середньої маси при довжині хвилі 254 нм і такими клінічними характеристиками як больовий індекс під час активних рухів (r=0,71), запальний індекс (r=0,63), тривалість ранкової скутості (r=0,84), молекул середньої маси при довжині хвилі 280 нм і больовим індексом під час активних рухів (r=0,47), тривалістю ранкової скутості (r=0,81), ери-троцитарним індексом інтоксикації і запальним індексом (r=0,33), больовим індексом під час активних рухів (r=0,51), тривалістю ранкової скутості (r=0,61). У хворих на РА встановлена зворотня кореляційна залежність між рівнем молекул середньої маси при довжині хвилі 284 нм і кількістю Т-лімфоцитів (r=-0,65), їх субпопуляцій (теофілін-резистентних Т-лімфоцитів r= 0,57, теофілін-чутливих Т-лімфоцитів r=-0,57) та відсотком функціонально активних лімфоцитів (r=-0,73). Визначено тісний прямий кореляційний зв’язок між вмістом молекул середньої маси при довжині хвилі 254 нм і В-клітинами (r=0,50), Ig G (r=0,58), Ig A (r=0,60), Ig M (r=0,75), між концентрацією молекул середньої маси при довжині хвилі 280 нм і вмістм В-клітин (r=0,61), Ig G (r=0,65), Ig A (r=0,53), Ig M (r=0,59). Констатовано прямі кореляційні зв’язки між концентрацією молекул середньої маси при довжині хвилі 254 нм і вмістом румалон-чутливих антитіл (r=0,80), та оксипроліну (r=0,67), молекул середньої маси при довжині хвилі 280 нм і румалон-чутливими антитілами (r=0,56), молекул середньої маси при довжині хвилі 280 нм і оксипроліну (r=0,55), еритроцитарним індексом інтоксикації і румалон-чутливими антитілами (r=0,67), еритроцитарним індексом інтоксикації і вмістом оксипроліну (r=0,71). Аналіз результатів лікування хворих на РА свідчить про позитивну динаміку досліджуваних показників при застосуванні обох терапевтичних схем. Проте, об’єктивні показники клінічної характеристики суглобового синдрому, які є достатньо інформативними для визначення ступеня активності недуги, використані для кон-тролю за ефективністю лікування, вказують на більш виражений позитивний ефект терапії, доповненої ентеросорбентом та синтетичним простагландином misoprostol. Розроблена нами лікувальна схема дозволила зменшити значення кількісних показників артралгічного синдрому в 1,5—2,7 рази проти 1,12—1,27 рази при базовій терапії. Позитивні зміни прогресивніше наступали при застосуванні розробленої нами схеми: хворі швидше відмічали зменшення загальної слабості, втомлюваності, підвищення фізичної активності, покращення сну: на 4-6 день проти 9-11 дня у групі із застосуванням лише базової терапії. Зменшення тривалості та інтенсивності ранкової скутості, запального індексу, больового індексу відмічалось на 6-9 день проти 12-14 дня у групі хворих із застосуванням базової терапії. Швидша позитивна динаміка у II групі хворих з додаванням ентеросорбента та синтетичного простагландину misoprostol дала можливість знизити дозу НПЗП до підтримуючої — на 50 % — у 23 (56,10 %) випадках на 10-14 день стаціонарного лікування. Комплексна терапія побічної дії не викликала. У групі хворих на РА із застосуванням базової терапії дозу НПЗП знизили в 12 (14,20 %) хворих. Відсутність ефекту від проведеного лікування помічено у 6 (7,10 %) пацієнтів.

Після проведення базової терапії кількість хворих, що скаржились на біль в епігастрії, печію, відрижку, нудоту, відчуття дискомфорту в епігастральній ділянці, збільшилась на 47,06 % чоловік.

Кількість хворих з ураженням слизової оболонки гастродуоденальної зони, виявлена при ендоскопічному дослідженні, збільшилась на 13 (59,09 %). Зазвичай, поодинокі ерозії виникали у хворих, у яких на час поступлення до стаціонару спостерігались явища геморагічного гастриту (2/3 з усіх вперше діагностованих після проведеного лікування), частіше, в фундальному відділі шлунку. Ерозивні зміни слизової оболонки шлунку після лікування із застосуванням базової терапії в більшості випадків спостерігались у пацієнтів, що приймали НПЗП на догоспітальному етапі тривалий час безконтрольно (83,33 % з усіх виявлених при повторному ендоскопічному обстеженні). В однієї пацієнтки з виразковим анамнезом та рубцевими змінами в антральному відділі шлунку на 8 день перебування в стаціонарі було діагностовано рецидив виразкової хвороби, що вимагало відміни протизапальної терапії та призначення противиразкових терапевтичних схем. Гастропатії частіше викликані прийомом піроксикаму та індометацину (в нашому випадку відповідно — 31,78 і 28,65 % в порівнянні з 20,08 % у групі хворих, які приймали диклофанек натрію). Комплексна терапія із додаванням ентеросорбції та синтетичного простагландину cytotec (misoprostol) дозволила зменшити кількість пацієнтів, яких турбували біль в епігастрії чи диспепсичні явища на 8 (47,06 %) осіб. Кількість ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки гастродуоденальної зони зменшилась на 70,00 % з усіх виявлених до лікування. Геморагічні зміни слизової оболонки верхніх відділів ШКТ після проведеної комплексної терапії не спостерігались, кількість хворих з явищами гастриту чи гастродуоденіту зменшилась з 6 до 2. У 3 хворих з 8 після проведеного лікування — ерозивні явища супроводжувались гастритом чи гастродуоденітом.

Динамічне спостереження за хворими показало, що у разі використання комплексної терапії з включенням ентеросорбенту та цитотеку, виявлено поступове зниження абсолютної температури над ураженними суглобами, а також величини термоасиметрії з нормалізацією цих показників на 2,76 днів раніше, ніж при використанні базової терапії. Гіпертермічні вогнища в процесі терапевтичних заходів зникали і термографічна картина суглобів приймала нормальний термопрофіль у 86,40 % пацієнтів. Середня температура всієї ділянки по завершенню лікування не відрізнялася від аналогічної здорових людей.

Показники як клітинної, так і гуморальної ланок імунної системи під впливом базової терапії при загальній позитивній тенденції не наблизились до меж норми. Показники Т-загальних лімфоцитів крові пацієнтів у порівнянні з їх значенням до лікування незначно зросла (на 4,00 %) і відрізнялись від значень контрольної групи. Кількість функціонально активних Т-лімфоцитів в обстежених хворих збільшилась на 8,32 % відносно їх кількості, виявленої при поступленні у відділення. Спостерігалось збільшення обох субпопуляцій (теофілін-резистентних Т-лімфоцитів — на 5,34 %, теофілін-чутливих Т-лімфоцитів — на 8,64 %). Що стосується О-клітин, то у хворих, котрі приймали базову терапію, їх кількість у порівнянні з даними на момент поступлення зменшилась на 14,88 %. Доповнення базової терапії ентеросорбентом та синтетичним простагландином дозволило стабілізувати стан клітинної ланки імунітету. Так, нами помічено істотне зростання кількості Т-загальних лімфоцитів (на 21,44 %), функціонально активних Т-лімфоцитів (на 20,03 %) та їх субпопуляцій (теофілін-резистентних Т-лімфоцитів — на 16,46 %, теофілін-чутливих Т-лімфоцитів на 37,64 %). Вміст В-лімфоцитів у хворих на РА під впливом базової терапії незначно зменшився в порівнянні з початковими їх величинами (в 1,1 раза). Традиційний комплекс лікування істотно не впливав на концентрацію імуноглобулінів різних класів. Концентрацію ЦІК вдалось зменшити лише в 1,18 раза, застосовуючи базову терапію.

Під час лікування хворих на РА згідно розробленої нами схеми із включенням ентеросорбента та синтетичного простагландину, встановлено істотні зміни в гуморальній ланці імунітету. Так, кількість В-лімфоцитів значно зменшилась (в 1,48 раза) по відношенню до показників, отриманих перед лікуванням. Концентрація імуноглобуліну класу G знизилась майже до норми. Спостерігалось також зменшення імуноглобулінів класів А та М з нормалізацією їх значень. Важливим результатом запропонованого методу лікування стало суттєве (в 3,94 рази) зниження вмісту ЦІК. Таким чином, доповнення базової терапії ентеросорбентом та синтетичним простагландином дозволяє відновити гомеостаз в системі імунітету із нормалізацією показників, що характеризують обидві його ланки.

На тлі базового лікування ригідними залишаються істотні порушення процесів метаболізму сполучної тканини (вдалось домогтись зменшення вмісту оксипроліну лише на 8,94 % від вихідного його рівня і знизити кількість румалон-чутливих антитіл в 1,15 раза). Кількісний показник основних метаболітів сполучної тканини залежав від виду НПЗП: найменш ефективним виявилось застосування індометацину. Доповнення базової терапії ентеросорбентом та синтетичним простагландином в якості цитопротектора дозволяє значно підвищити ефективність лікування з огляду на процеси обміну сполучної тканини (вміст оксипроліну зменшився на 32,33 %, кількість румалон-чутливих антитіл зменшилась в 2,21 рази). Традиційні терапевтичні заходи, що застосовувались у хворих на РА, не мали достатнього впливу на процеси ліпопероксидації. Після проведення базової терапії рівень — МДА знижувався у 1,19 раза. Щодо стану АОЗ, то після традиційного лікування нами помічено незначне зростання активності СОД (в 1,14 раза) та неістотне зниження ЦП (в 1,05 раза, р>0,05). Доповнення терапії ентеросорбентом та синтетичним простагландином сприяло зростанню активності СОД (на 31,67 %) та зниженню вмісту ЦП (в 1,54 раза) у сироватці, причому отримані показники не відрізнялись від фізіологічних. Концентрація продуктів вільнорадикального окислення (зниження МДА в 1,42 раза) знаходилась у рівновазі з функціональною активністю внутрішньоклітинних ензимів АОЗ.

Згідно отриманих результатів різносторонніх досліджень, базова терапія не дозволяє відчутно вплинути на прояви ендогенної інтоксикації при лікуванні хворих на РА. Молекули середньої маси обох пулів у хворих пролікованих за традиційними схемами залишався незмінним (р>0,05), на момент виписування із стаціонару рівень ендотоксикозу незначно знизився, про що свідчить зменшення еритроцитарного індексу інтоксикації лише в 1,13 раза. Комплексна терапія хворих на РА, доповнена ентеросорбентом та синтетичним простагландином misoprostol усуває ознаки ендотоксемії, що проявлялись клінічно вже на 3-5 день (проти 9-11 дня при застосуванні базової терапії). Значна позитивна динаміка лабораторних критеріїв рівня ендогенної інтоксикації у вигляді вмісту молекул середньої маси при довжинах хвиль 254 та 280 нм проявлялась їх зниженням відповідно в 2,28 та 1,27 рази. Вміст молекул середньої маси та значення еритроцитарного індексу інтоксикації після проведеного лікування досягнув межі фізіологічної норми.

Базова терапія, ніяк не впливаючи на прояви ендотоксикозу, загалом позитивно впливає на динаміку досліджуваних показників. Однак, лише доповнення комплексної терапії хворих на РА ентеросорбцією з метою усунення посилює ефект базової терапії, що дозволяє знизити інтенсивність та тривалість застосування НПЗП. Зниження інтенсивності та тривалості застосування НПЗП є об‡рунтованим для профілактики ерозивно-виразкового ураження слизової оболонки шлунку, індукованого НПЗП. Цитопротективна терапія у вигляді синтетичних простагландинів має лікувальне та профілактичне значення що до уражень слизової оболонки шлунку, викликаних застосуванням протизапальної терапії нестероїдними протизапальними засобами.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведене теоретичне узагальнення і вирішення наукового завдання, що виявляється в профілактиці та лікуванні гастропатій, індукованих застосуванням НПЗП у хворих на РА, шляхом призначення на тлі патогенетичної базової терапії ентеросорбента та синтетичного простагландина цитотеку.

2. У хворих на ревматоїдний артрит виявлено достовірну залежність рівня ендотоксикозу, спричиненого дисбалансом ланок імунного гомеостазу, порушенням метаболізму сполучної тканини, активацією процесів перекисного окислення ліпідів та розладів в антиоксидантній системі захисту від ступеня вираженості запального процесу.

3. Ураження гастродуоденальної зони у 41,60 % хворих на РА проявляється ерозивно-виразковими змінами слизової оболонки шлунку, які ініціюються прийомом НПЗП і виникають достовірно частіше при застосуванні в максимальних дозах у перший місяць прийому, при тривалості більше 6 місяців, зокрема піроксикаму та індометацину, переважно у хворих старших вікових груп.

4. При застосуванні базової терапії у хворих на РА не досягається повного усунення проявів ендогенної інтоксикації та нормалізації показників імунної системи, системи ПОЛ-АОЗ і процесів метаболізму сполучної тканини.

5. Застосування базової терапії у хворих на РА супроводжується підвищенням в 1,5 раза частоти НПЗП-індукованих ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки шлунку.

6. Включення в лікувальний комплекс ентеросорбенту Poly-karaya (Polyvinylpolypyrrolidone 2 g та Gomme karaya 4 g) і синтетичного простагландину misoprostol сприяє усуненню проявів ендогенної інтоксикації, підвищує ефективність базової терапії, сприяє нормалізації клінічних показників, систем імунітету та ПОЛ-АОЗ, маркерів метаболізму сполучної тканини у 80,49 % хворих на РА.

7. Включення ентеросорбенту Poly-karaya (Polyvinylpolypyrrolidone 2 g та Gomme karaya 4 g) і синтетичного простагландину misoprostol в лікувальну програму хворих на РА попереджує виникнення та усуває наявні ерозивно-виразкові зміни слизової оболонки шлунку, індуковані НПЗП.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на РА необхідно визначати наявність і вираженість ендогенної інтоксикації за рівнем в крові молекул середньої маси та еритроцитарним індексом інтоксикації. Рівень молекул середньої маси при довжині хвилі 254 нм > (176,95±4,54) ум. од., молекул середньої маси при довжині хвилі 280 нм > (208,36±4,61) ум. од. та еритроцитарного індексу інтоксикації > (27,25±1,12) % є показаннями для доповнення базової терапії ентеросорбентом та синтетичним простагландином.

2. З метою зменшення інтенсивності лікування нестероїдними протизапальними препаратами для профілактики та лікування НПЗП-гастропатій, шляхом усунення ендотоксикозу, хворим на РА в період загострення є доцільним доповнити базову терапію синтетичним простагландином cytotec (misoprostol) та ентеросорбентом Poly-karaya (Polyvinylpolypyrrolidone 2 g та Gomme karaya 4 g) — по 1 порошку за 2 години до прийому їжі тричі на день протягом 3,5,7 днів відповідно при I, II, III ступенях активності запального процесу.

3. Для профілактики та лікування НПЗП-гастропатій у хворих на РА є доцільним доповнення базової терапії ентеросорбентом “Poly Karaya” (Polyvinylpolypyrrolidone 2 g, Gomme Karaya 4 g) і синтетичного простагландину — cytotec (misoprostol) в дозі 100, 200 мкг перед прийомом їжі три-чотири рази на день, залежно від кратності прийому НПЗП.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

1. Білозецька-Сміян С.І., Слаба У.С., Корильчук Н.І. Маркери ендотоксикозу та система імунітету в динаміці активності ревматоїдного артриту // Галицький лікарський вісник. — 1998. — Т.5, число 2. — С. 13 — 15 (здобувачем проведено огляд літератури, підбір та клініко-лабораторне обстеження хворих РА, статистичну обробку результатів та підготовку до друку).

2. Слаба У.С. Ефективність ентеросорбентів в комплексному лікування у хворих на ревматоїдний артрит // Галицький лікарський вісник. — 2000. — Т. 7, № 1. — С.64-65.

3. Слаба У.С. Удосконалення терапевтичних схем у лікуванні хворих на ревматоїдний артрит із врахуванням побічної дії НПЗП на шлунково-кишковий тракт // Вісник наукових досліджень. — 2000. — № 4. — С. 40 — 42.

4.Сміян С.І., Масик О.М., Слаба У.С., Бабінець Л.С., Грималюк Н.В., Насалик Б.Г, Попович Г.А., Мерецька І.В., Сидоренко О.Л. Синдром ендогенної інтоксикації як маркер запального процесу при ревматичних захворюваннях суглобів // Вісник наукових досліджень. — 2000. — № 1. — С. 40 — 42 (здобувач провела підбір хворих на РА та їх клініко-лабораторне обстеження, статистичну обробку результатів, підготовку до друку).

5. Слаба У.С. Синдром ендогенної інтоксикації як маркер активності запального процесу при ревматоїдному артриті // Здобутки клінічної та експериментальної медицини. Матеріали XLI підсумкової наукової конференції Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я.Горбачевського. — Тернопіль, “Укрмедкнига”. — 1998. — С. 181.

6. Білозецька-Сміян С.І., Масик О.М., Корильчук Н.І., Слаба У.С. Синдром ендогенної інтоксикації та його вплив на стан кісткової тканини хворих на ревматоїдний артрит // Проблеми остеології. — 1999. — Т. 2, № 1. — С. 81 (здобувач провела підбір хворих на РА та їх клініко-лабораторне обстеження, статистичну обробку результатів).

7. Сміян С.І., Масик О.М., Бабинець Л.С., Грималюк Н.В., Слаба У.С. Насалик Б.Г, Попович Г.А., Мерецька І.В., Сидоренко О.Л., Клініко-патогенетичне об‡рунтування застосування цитотеку з метою профілактики та лікування гастропатій при ревматоїдному артриті // Здобутки клінічної та експериментальної медицини. — Тернопіль, 2000. — “Укрмедкнига”. — С. 97-101 (здобувачем проведено огляд літератури, підбір та клініко-лабораторне обстеження хворих РА,статистичну обробку результатів та підготовку до друку).

8. Слаба У.С. Підвищення ефективності лікування РА шляхом ентеросорбції та цитопротекції за допомогою Poly karaya та цитотеку //ІV Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених (тези доповідей) 2000 р. — Тернопіль. Україна. — С.133.

АНОТАЦІЯ

Слаба У.С. Патогенетичне обґрунтування ентеросорбції та цитопротекції для профілактики та лікування гастропатій у хворих на ревматоїдний артрит.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02.- внутрішні хвороби. Івано-Франківськ, 2001.

У дисертації викладені результати клінічних, лабораторно-інструментальних досліджень хворих на РА. Докладно вивчені зв’язки клініко-патогенетичних

варіантів перебігу РА із імунологічними, мембранодеструктивними, сполучнотканинними змінами, із рівнем ендогенної інтоксикації; клінічні та ендоскопічні характеристики уражень слизової оболонки гастродуоденальної зони та фактори, що спричинили їх. Проведено патогенетичне обгрунтування застосування ентеросорбції в лікуванні хворих на РА з метою посилення ефекту базової терапії та зниження дози НПЗП для профілактики ятрогенного ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони, викликаного цими препаратами. Доведено профілактичний та лікувальний вплив цитотеку на слизову оболонку гастродуоденальної зони при застосуванні терапії НПЗП. Розроблено диференційований підхід до застосування ентеросорбента залежно від ступеня активності запального процесу та цитотеку залежно від ендоскопічної картини ураженняслизова оболонка ГДЗ. Основні результати впроваджені в клінічну практику.

Ключові слова: ревматоїдний артрит, нестероїдні протизапальні препарати, гастропатії, ентеросорбція, цитопротекція.

АННОТАЦИЯ

Слаба У.С. Патогенетическое обоснование энтеросорбции и цитопротекции для профилактики и лечения гастропатий у больных ревматоидным артритом. — Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата