ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

САНІНА ОЛЕНА ВІКТОРІВНА

УДК 616.98-053.31-07.097

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОНАРОДЖЕНИХ З ВНУТРІУТРОБНОЮ ЦИТОМЕГАЛОВІРУСНОЮ ІНФЕКЦІЄЮ

14.01.10 - Педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук, професор

Ліхачова Аза Сергіївна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуюча кафедрою неонатології

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: доктор медичних наук

Шунько Єлізавета Євгенівна

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідуюча кафедрою неонатології;

доктор медичних наук, професор

Писарєва Світлана Петрівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, завідуюча відділенням наукових проблем невиношування вагітності

ПРОВІДНА УСТАНОВА: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедра педіатрії №2

Захист відбудеться “ 23 “ травня 2000 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльского 8).

З дисертацією можливо ознайомитись у бібліотеці Інститута педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Автореферат розісланий “ 17 ” березня 2000 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. КВАШНІНА

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Однією з найважливіших проблем сучасної неонатології є вивчення внутріутробного інфекційного ураження плода та новонародженого. Кількість дітей з наслідками пренатальних інфекцій у вигляді активного патологічного процесу, залишкових явищ та стійких вроджених дефектів значно перевищує кількість внутріутробних інфекцій, що були діагностовані у періоді новонародженості (Н.И. Кудашов, В.Г. Помелова, В.В. Зубков та ін., 1998). Це створює серйозні не тільки медичні, але й соціально-економічні проблеми, які набувають загально-державного значення, оскільки у багатьох випадках такі діти потребують на постійну допомогу протягом усього життя. Важливість сучасної діагностики та лікування пренатальних інфекцій також визначається високою летальністю дітей у періоді новонародженості (Г.А. Самсыгина, 1997). За даними літератури смертність у неонатальному періоді, викликана внутріутробними інфекціями, складає від 11 до 45 % (Г.К. Степанківська, Т.М. Дрінь, 1996).

Серед ціх інфекцій одне з провідних місць посідає цитомегаловірусна інфекція (ЦМВІ), яка входить до складу TORCH-комплексу і передається статевим шляхом. Європейське регіональне бюро ВООЗ включило ЦМВІ у групу хвороб, які визначають майбутнє інфекційної патології. ЦМВІ має персистувальний перебіг і створює загрозу нормальному розвитку плода. Це призводить до високої захворюваності, інвалідізації та смертності новонароджених. Частота поширення внутріутробної ЦМВІ, за даними різних авторів, коливається у великих межах: від 3,7 до 48,3 % (Т.М. Дрінь, Г.О. Самсыгина, 1997).

Залишається відкритим питання про більше значення для ураження плода та новонародженого первинної чи вторинної (загострення хронічної) ЦМВІ. На думку одних авторів, ЦМВІ у плода в 75 % обумовлена первинним інфікуванням матері, а з точки зору інших цей показник складає до 10-20 % (И.С. Сидорова, И.М. Черниенко, 1998).

Відсутність специфічної клінічної картини робить актуальним вивчення вісцеральних, церебральних та специфічних лабораторних особливостей перебігу внутріуробної цитомегалії у новонароджених. Так, ЦМВ-ураження ЦНС плода перебігає як хронічний продуктивний енцефаліт і призводить до затримки психомоторного розвитку, ДЦП, недоумства (И.С. Сидорова, И.М. Черниенко, 1998). Існує думка, що ЦМВІ може бути причиною формування у новонароджених вторинного імунодефіцитного стану (Е.Ю. Вельтищева, 1993) та внутрішньошлуночкових і перивентрикулярних крововиливів (М.А. Филиппкин, ТВ. Кальная, А.М. Кальной, 1993). Є відомості про розвиток в організмі новонародженого аутоімунних механізмів порушення головного мозку за рахунок виробки аутоантитіл до ураженої нервової тканини (В. Тіщенко, Т.Маврополо, О. Гайдук, Г. Плеханова та ін., 1999). Але, в літературі відсутні дані про розповсюдженість даної патології серед новонароджених з ЦМВІ.

В існуючій дотепер робочій класифікації внутріутробної ЦМВІ, яка була запропонована О.П. Казанцевым та Н.И. Поповой (1980), виділено тількі гостру та хронічну стадії перебігу, але не відображені варіанти та форми можливих уражень, ускладнень та наслідків.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках програми науково-дослідної роботи кафедри неонатології Харківської медичної академії післядипломої освіти (№ 0196У020616) та лабораторії вірусних інфекцій Харківського науково-дослідного інституту мікробіології та імунології ім І.І. Мечнікова (шифр теми ІН 5.2.96).

Мета роботи. Вдосконалення клініко-лабораторної діагностики внутріутробної цитомегалії у новонароджених на підставі вивчення клінічних, параклінічних та імунологічних особливостей перебігу інфекції.

Задачі дослідження.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

Наукова новизна одержаних результатів. Уточнена питома вага внутріутробної ЦМВІ у новонароджених і показаний кореляційний взаємозв`язок між захворюваністю новонароджених і матерів на ЦМВІ. Встановлені особливості аутоімунних реакцій у новонароджених з ЦМВІ. Доведена можливість ураження ЦНС при формуванні аутоантитіл до нервової тканини. Встановлені особливості патогенетичного механізму геморагічних пошкоджень ЦНС у новонароджених з ЦМВІ. Показані клініко-лабораторні діагностичні критерії внутріутробної ЦМВІ у новонароджених. Запропонований удосконалений діагностичний алгоритм класифікації внутріутробної ЦМВІ у новонароджених, доведений несприятливий вплив не тільки первинної гострої і загострення хронічної ЦМВІ, а також підгострого перебігу інфекції у новонароджених. Розроблені групи ризику по інвалідізації новонароджених, хворих на внутріутробну ЦМВІ. Показані особливості неврологічних і нейросонографічних проявів внутріутробної ЦМВІ у новонароджених при різних стадіях її перебігу. Показана необхідність раннього обстеження і специфічного лікування новонароджених з внутріутробною ЦМВІ.

Практичне значення отриманих результатів. Для лікарів родопомічних закладів та відділень патології новонароджених запропонована уточнена клініко-лабораторна характеристика перебігу внутріутробної ЦМВІ у новонароджених; розроблені діагностичні критерії внутріутробної ЦМВІ у новонароджених, порядок та обсяг обстеження матері і дитини; уточнений алгоритм класифікації внутріутробної ЦМВІ у новонароджених, розроблені критерії складання груп ризику по інвалідізації при внутріутробній ЦМВІ; показана необхідність раннього обстеження матерів і дітей при будь-якій патології ЦНС. Вдосконалений алгоритм класифікації, діагностичні критерії внутріутробної ЦМВІ, запропоновані групи ризику по інвалідізації новонароджених впроваджені у роботу міського перинатального центру м. Харкова, відділення патології новонароджених Луганської обласної клінічної дитячої лікарні, учбовий процес кафедри неонатології Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Проведений патентний пошук та складена документація по плануванню дисертації. Проведено обстеження 195 новонароджених та їх матерів. Дисертант створила методологічну основу, адекватну поставленій меті та задачам наукового дослідження. Засвоїла методики проведення специфічного лабораторного та імунологічного обстеження. Разом із співробітниками лабораторії вірусних інфекцій Харківського науково-дослідного інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечнікова провела специфічне лабораторне обстеження хворих новонароджених, в якому половину об`єму досліджень виконала самостійно.

Вивчила велику кількість вітчизняних та закордонних літературних джерел з питань розповсюдженості, діагностики та лікування ЦМВІ. Самостійно провела статистичну обробку та аналіз одержаних результатів за допомогою традиційних і сучасних комп`ютерних методів аналізу наукових даних. Разом із співробітниками лабораторії вірусних інфекцій науково-дослідного інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечнікова (м. Харків) підготовлені методичні рекомендації “Епідеміологія, клініка, лабораторна діагностика, лікування і профілактика цитомегаловірусної інфекції”. Приймала участь у підготовці інформаційних листів “Діагностичні критерії та класифікація внутріутробної ЦМВІ” та “Групи ризику по інвалідізації новонароджених, хворих на внутріутробну ЦМВІ”.

Апробація результатів дисертації. Результати та положення дисертаційної роботи повідомлені та обговорені на ХІІІ з`їзді Українського наукового товариства мікробіологів, епідеміологів та паразитологів ім. Д.К. Заболотного (Київ-Вінниця, 1996), І Конгресі Української Асоціації спеціалістів ультразвукової діагностики в перинатології, генетиці та гінекології “Плід як пацієнт” (Харків, 1997), І Конгресі неонатологів України “Внутрішньоутробні (вроджені) інфекції новонароджених” (Харків, 1998), 4-му Українсько-Баварському симпозіумі (Одеса, 1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 робіт, у тому числі у фахових виданнях - 4, у матеріалах та тезах з`їздів, конгресів, конференцій – 4.

Структура та обсяг дисертації. Роботу викладено на 167 сторінках. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, характеристики обстежених хворих, матеріалів та методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел (189 вітчизняних і 112 закордонних), який займає 27 сторінок. Роботу ілюстровано 24 таблицями, 2 малюнками, 1 діаграмою, які займають 12 сторінок.

Виражаємо вдячність зав. лабораторією вірусних інфекцій науково-дослідного інституту мікробіології та імунології ім. І.І. Мечнікова (м. Харків), доктору медичних наук, професору Панченко Л.О. за оказану консультативну допомогу в роботі над дисертацією.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Протягом 1994-1998 р.р. було обстежено 195 немовлят, які народилися в пологовому будинку № 4 або надійшли до міської клінічної дитячої неонатальної лікарні № 6 м. Харкова з підозрою на внутріутробне інфікування.

Для специфічної лабораторної діагностики ми використовували такі методи: морфологічний (цитоскопія осаду слини та сечі для виявлення специфічних цитомегалічних клітин (ЦМК) за методикою А.М. Чарного), серологічний (метод імуноферментного аналізу для виявлення специфічних імуноглобулінів класу М та G в сироватці крові за допомогою тест-систем фірми “Біосервіс”, Москва), молекулярно-біологічний (метод “ДОТ-гібридизації” для виявлення ДНК цитомегаловірусу (ЦМВ) в зразках крові за допомогою тест-системи “Вектор-ЦМВ-ДНК”, Новосибірськ).

Стадії перебігу ЦМВІ визначали за сумарною кількістю специфічних лабораторних тестів. Припустили, що наявність ЦМК у великій кількості (+++, ++++) переважно у слині, знаходження в сироватці крові специфічних IgМ та IgG з індексом авідності (ІА) 35 %, може свідчити про первинну гостру інфекцію; визначення ЦМК у великій кількості (+++, ++++) переважно в сечі та знаходження в сироватці крові специфічних IgG з ІА 42 % - про хронічну інфекцію; наявність ЦМК у помірній кількості (++) в слині та сечі, або їх відсутність, виділення з сироватки крові специфічних IgG з ІА = 36-41 % - про підгостру стадію перебігу інфекції. Визначення ДНК ЦМВ методом ДОТ-гібридизації дозволило довести інфікування новонароджених ЦМВ, але не дало можливості судити про стадію перебігу інфекції. Для доведення внутріутробного характеру інфікування поряд з дітьми обстежували їх матерів.

З диференційно-діагностичною метою проводили обстеження новонароджених на наявність внутріутробної герпетичної інфекції та токсоплазмозу. Для цього використовували метод імуноферментного аналізу та реакцію непрямої імунофлюоресценції. Дітей із сполученою інфекцією у основну та порівняльну групи не включали. Для виявлення аутоантитіл до нервової тканини у сироватці крові використовували метод преципітації у гелі. Проводилися традиційні параклінічні обстеження, а з метою діагностики церебральних уражень - НСГ-обстеження.

Статистичну обробку одержаних результатів здійснювали за допомогою методів варіаційної статистики з використанням компютерної медичної експертної аналітичної програми "Neuromed" та методу аналізу складних систем, який базується на теорії нечітких множин.

Результати досліджень та їх обговорення. З 195 обстежених новонароджених дітей внутріутробна ЦМВІ веріфікована у 77. Питома вага даної патології серед захворювань неонатального періоду склала 39,5 %, що свідчить про високу інфікованість немовлят ЦМВІ.

Групу порівняння склали 70 новонароджених з патологією ЦНС, у яких за допомогою специфічних лабораторних тестів виключена наявність ЦМВ-інфекційного процесу.

Різні ознаки уражень ЦНС були діагностовані у всіх 77 новонароджених з внутріутробною ЦМВІ. З них вроджені вади розвитку мали 5 (6,5 %) дітей, перинатальне ураження ЦНС гіпоксично-ішемічного генезу - 61 (79,2 %) немовля, ознаки менінгоенцефаліту - 11 (14,3 %) новонароджених.

Як видно з таблиці 1, з 77 хворих з веріфікованою інфекцією 13 (16,9 %) мали хронічну стадію перебігу (16 від загальної кількості); 4 з 13 (30,8 %) мали вроджені вади розвитку внутрішніх органів (голопрозенцефалію, мікроцефалію, хейлосхіз, палатосхіз, колобому, катаракту, синдактилію), 9 (69,2 %) - ознаки перинатального ЦМВ-ураження ЦНС, що клінічно виявлялося як гіпоксично-ішемічне ураження. У більшості новонароджених - 53 (68,8 %) - дані специфічного лабораторного обстеження підтвердили підгострий перебіг інфекції. Один з 53 дітей (1,9 %) мав вроджену ваду розвитку у вигляді спинномозкової килі, а 52 (98,1 %), тобто переважна більшість, - ознаки перинатального ЦМВ-ураження ЦНС. Усі 11 новонароджених з гострою стадією перебігу внутріутробної ЦМВІ, або 14,3 % від 77 немовлят, мали ознаки менінгоенцефаліту. У 5 з них (45,5 %) мало місце приєднання вторинної бактеріальної флори з розвитком гнійно-запального ураження мозкових оболонок.

На основі специфічного лабораторного обстеження хронічний перебіг ЦМВІ був підтверджений у 20 (26,3 %) з 76 матерів - у 1/4 від загальної кількості. Їх діти мали лабораторні ознаки гострої (5 - 23,8 %), підгострої (3 - 14,3 %) та хронічної (13 - 61,9 %) стадії перебігу інфекції.

Підгостру стадію цитомегалії діагностовано у 51 (67,1 % від 76) жінки, тобто у 2/3 з їх загальної кількості. Більшість дітей ціх матерів - 50 (98,0 % від 51) - також мали ознаки підгострої стадії перебігу інфекції. Одне немовля (2,0 %) мало лабораторні ознаки, які підтверджували її гострий перебіг. Тільки у 5 (6,6 % від 76) жінок на момент обстеження була діагностована гостра стадія цитомегалії. Їх діти (5 або 6,5 % від 77) також мали ознаки гострого перебігу захворювання. Більшість матерів - 56 (73,7 % від 76) - мали підгостру та гостру стадії перебігу, отже, могли захворіти тільки під час вагітності.

Анамнестичні дані матерів з ЦМВІ характеризувалися достовірними (р0,001) відмінностями від таких у групі порівняння. Так, частіше у жінок з ЦМВІ акушерський анамнез був обтяжений самовільними абортами, мертвонародженнями, завмерлою вагітністю, гінекологічний - хронічними запальними захворюваннями (кольпіт, аднексит, ерозія шийки матки), соматичний - запальними процесами (холецистит, гастрит, бронхіт, пієлонефрит). Наявність зазначеної патології могла бути зумовлена ЦМВ-інфікуванням, або створити умови для розвитку інфекції.

У хворих на внутріутробну ЦМВІ новонароджених мало місце достовірне (р0,02, р0,001) збільшення частоти вісцеральних та церебральних уражень, ніж у групі порівняння.

Так, вірогідно частіше (р0,02) діти з внутріутробною ЦМВІ народжувалися з ознаками недоношеності різного ступеня (53 з 77 немовлят, 68,8 %), що склало 23 групи. В якісному та кількісному відношенні соматична і неврологічна патологія, народження з низькою оцінкою за шкалою Апгар значно переважали серед хворих з внутріутробною цитомегалією (р0,01).

Серед вісцеральних уражень переважала патологія з боку дихальної системи - 55 (71,4 %) дітей мали ознаки первинних ателектазів легень, аспіраційного синдрому, а також інтерстиціальної пневмонії (симптоми токсикозу, дихальної недостатності, наявність сухих, або крепітувальних хрипів, характерні рентген-ознаки), яка протягом першої доби ускладнювалася приєднанням бактеріальної флори на фоні зриву адаптаційних можливостей, низької імунної реакції, респіраторного дистрес-синдрому. Патологія серцево-судинної системи представлена ознаками гострої серцево-судинної недостатності, на фоні якої у 9 (11,7 %), або у кожного 8-го немовляти, розвилася кардіопатія. Вона характеризувалася зменшенням систолічних скорочень або діастолічного розслаблення серця. Ознаки внутріутробного гепатиту зі змінами біохімічних показників (підвищення рівня прямого білірубіну, активності трансаміназ) мали місце у 2 (2,6 %) новонароджених з ЦМВІ. Більш як 23 дітей (49 – 63,6 % з 77) мали синдром гіпербілірубінемії з незначним підвищенням рівня білірубіну за рахунок непрямої фракції. Ще більша кількість хворих - 56 (72,7 %) - мала гепатолієнальний синдром, що вірогідно (р0,01) більше, ніж у групі порівняння. Наявність геморагічного, ДВЗ-синдрому, пізньої анемії у новонароджених з ЦМВІ і без неї була однаково частою. Не виключалася можливість розвитку патології з боку шлунково-кишкового тракту, сечовидільних шляхів. Генералізована форма внутріутробної ЦМВІ діагностувалася у 7 (9,1 %) хворих, тобто у кожного 11-го немовляти. Летальний вихід захворювання мав місце у 6 (7,8 %) випадках, тобто загинув кожний 12-й малюк. Патологоанатомічне дослідження підтвердило наявність в органах дітей, що загинули, специфічної для цитомегалії трансформації клітин, інтерстиціальної лімфогістіоцитарної інфільтрації.

Таким чином, з вісцеральних уражень для внутріутробної ЦМВІ найбільш характерні інтерстиціальна пневмонія, кардіопатія, гепатит, синдром гіпербілірубінемії та гепатолієнальний синдром. Переважно вони мали місце у новонароджених з гострим та підгострим перебігом захворювання (47 з 77 або 61 %), тоді як для дітей з хронічним перебігом була найбільш характерна наявність вад розвитку.

Найбільшу увагу ми приділяли вивченню особливостей неврологічних уражень при внутріутробній ЦМВІ. На підставі клінічного та інструментального обстеження у дітей основної та порівняльної груп виключена пологова травма. Значні порушення з боку ЦНС у всіх новонароджених з цитомегалією обумовлювали тяжкість їх стану.

Як видно з таблиці 2, для більшості хворих - 66 з 77 (85,7 %) характерна достовірна перевага (р0,001) на протязі всього неонатального періоду синдрому пригнічення ЦНС. Цей синдром, ймовірно, найбільш специфічний для церебральної форми ЦМВІ у новонароджених. Розвиток синдромів раннього відновного періоду, гідроцефалії відбувався вірогідно (р0,001) швидше у хворих з ЦМВІ. У більшості новонароджених з підгострим та хронічним перебігом інфекції - 68 (88,3 % від 77 хворих) - він завершувався наприкінці неонатального періоду, у 32 з 68 (47,1 %) синдроми діагностувалися вже у ранньому неонатальному періоді. При гострій стадії інфекції лікворно-гіпертензійний та гідроцефальний синдроми розвивалися у більшості немовлят (8 з 11 або 72,7 % та 5 або 45,5 % відповідно). Судомний синдром однаково характерний для дітей з ЦМВІ та без неї.

Таким чином, найбільш специфічним для церебрального ЦМВ-ураження є ранній (у 1/2 до закінчення неонатального періоду, у 12 - до закінчення раннього неонатального періоду) розвиток лікворно-гіпертензійного, гідроцефального синдромів, тонусних порушень та вегето-вісцеральних дисфункцій. Для хворих із хронічним перебігом внутріутробної ЦМВІ їх формування завершувалося до кінця раннього неонатального періоду, або відмічалося з 1-ої доби життя; у дітей з підгострим перебігом синдроми формувалися на протязі 2-3 тижнів після пологів, з гострим - переважно наприкінці 1-го місяця життя.

У характеристиці НСГ-ознак при різних стадіях перебігу внутріутробної ЦМВІ відмічені особливості. Так, у 4 з 13 (30,8 %) хворих з хронічною стадією перебігу інфекції були діагностовані НСГ-ознаки вад розвитку, у 6 (46,2 %) - кісти та кальцинати, у 3 (23,1 %) - розширення бокових шлуночків. У хворих з підгострою стадією захворювання з 1-ої доби життя переважали ознаки дифузного та вогнищевого підвищення ехощільності тканини мозку: 39 (73,6%) та 14 (26,4 %) з 53 відповідно; кісти, кальцинати виявлені у половини хворих - 28 з 53 (52,8 %), ВШК, ПВК - у 37 з 53 (69,8 %), розширення бокових шлуночків – у 16 (30,2 %). При гострій стадії ЦМВІ дифузне підвищення ехощільності тканини мозку виявлено у половини дітей - 6 з 11 (54,5 %); вогнищеве - тільки у 2 з 11 (18,2 %). У 23 хворих (9 з 11, 81,8 %) до закінчення 1-го місяця життя сформувалися кісти та кальцинати, у 5 (45,5 %) – розширення бокових шлуночків. ВШК та ПВК мали місце у всіх 11 новонароджених.

Таким чином, з НСГ-ознак для внутріутробної ЦМВІ найбільш характерними були дифузне і вогнищеве підвищення ехощільності, кісти, кальцинати, розширення бокових шлуночків, ВШК та ПВК. Вони достовірно частіше (р0,01) характеризували церебральну форму внутріутробної ЦМВІ. Розвиток ознак відбувався на різних етапах постнатального життя та залежав від стадії перебігу інфекції. При хронічному перебігу ознаки виявлялися з 1-ої доби життя, при підгострому - у половини хворих формувалися до 7-ої доби, у другої половини - після 2-го тижня життя, тобто до моменту переходу процесу в хронічний стан. При гострій стадії - у половини дітей зміни формувалися до кінця 1-го місяця життя.

Така залежність підтвердилася при проведенні кореляційного аналізу. З достовірністю (р0,001, 2=10,87) підтверджена специфічність розвитку ВШК та ПВК при гострій стадії внутріутробної ЦМВІ, кіст, кальцинатів, вогнищевого підвищення ехощільності - при підгострому та хронічному перебігу інфекції. У новонароджених з підгострим перебігом захворювання, що виділяли ЦМК із слиною та сечею у великій кількості (+++, ++++), на відміну від дітей, які виділяли помірну кількість ЦМК, церебральна патологія характеризувалася більш тяжкими проявами. Це підтверджувалося тісною кореляційною залежністю (р0,001, 2=10,87) між специфічними лабораторними показниками, які свідчать про можливість загострення латентної ЦМВІ: рівень ЦМК (+++, ++++), IgG з ІА=36-41 % та неврологічними ознаками (пригнічення ЦНС, лікворна гіпертензія, ВШК, ПВК, судомний синдром). Діти від матерів, первинно інфікованих під час вагітності, у порiвняннi з дiтьми вiд матерiв з хронічним перебiгом захворювання, мали більш значнi вiсцеральнi та церебральнi порушення (р0,02), що пiдтверджено розвитком у них генералiзованої ЦМВI. Троє з них (5,7 %) померли.

Таким чином, нам вдалося виявити закономірність у розвитку вiсцеральної та церебральної патологii в залежностi вiд стадiї перебiгу внутріутробної цитомегалiї.

На підставі вивчення аутоімунних механізмів ураження ЦНС вдалося виявити майже у половини дітей - 13 (43,3 %) - з 30 обстежених з ЦМВІ наявність аутоантитіл до нервової тканини. У них частіше зустрічалися кісти, кальцинати - 6 (46,2 %) і 2 (11,8 %) хворих відповідно, ВШК - 13 (100 %) і 6 (35,3 %) хворих, та довше зберігався синдром пригнічення ЦНС - 13 (100%) і 10 (58,8 %) новонароджених відповідно (р0,01).

Для математичного прогнозування ускладнень та виходiв внутріутробної ЦМВI ми використовували метод аналізу складних систем, заснований на теорiї нечiтких множин. При цьому вдалося виявити найбiльш вiрогiднi наслiдки внутріутробної ЦМВI, які створюють велику не тільки медичну, але й соціальну проблему (рис. 1).

Отриманi результати дослiджень ми використали для удосконалення класифiкацiї внутріутробної ЦМВI, розробки діагностичних критеріїв та груп ризику по iнвалідізації хворих новонароджених.

Запропоновані діагностичні критерії можуть допомогти своєчасної діагностиці внутріутробної ЦМВІ у новонароджених на етапі раннього неонатального періоду, що важливо для скорішого початку лікування та запобігання ускладнень і летального виходу захворювання. Вони доступні та зручні у використанні (табл. 3). Вірогідний діагноз внутріутробної ЦМВІ має місце при наявності не менш як двох основних критерііїв з різних груп, незалежно від кількості додаткових. Наявності лише доповнюючих критеріїв недостатньо для діагнозу внутріутробної ЦМВІ.

Групи ризику по інвалідізації новонароджених з внутріутробною ЦМВІ

1. Наявність у матерів новонароджених з цитомегалією ознак гострої ЦМВІ під час вагітності, відсутність у сироватці крові специфічних IgG.

2. Відсутність у сироватці крові новонароджених з гострою та підгострою стадією інфекції специфічних IgM та IgG при наявності високого рівня ЦМК, лабораторні ознаки підгострої стадії ЦМВІ з перших днів життя та ознаки загострення латентної ЦМВІ.

3. Новонароджені, що народилися від передчасних пологів або своєчасно з ознаками генералізації ЦМВІ.

4. Новонароджені з церебральною формою ЦМВІ, у яких розширення бокових шлуночків, гідроцефалія почали формуватися у неонатальному періоді.

5. Новонароджені з внутріутробною ЦМВІ, у яких відмічається стійкий судомний синдром, довготривале зберігання синдрому пригнічення ЦНС, наявність синдромів раннього відновного періоду з перших доб життя.

Запропоновані групи ризику по інвалідізації новонароджених з внутріутробною ЦМВІ спроможні допомогти у діагностиці ускладнень захворювання та їх запобігання на підставі своєчасного використання специфічної терапії.

Запропонований алгоритм класифікації внутріутробної ЦМВІ (табл.4) доповнений розділом стадії інфікування в залежності від періоду внутріутробного розвитку. Крім гострого та хронічного виділений підгострий перебіг захворювання. Конкретизовані форми ЦМВІ по локалізації, розвитку ускладнень та виходів. Запропонований алгоритм більш докладний, він повно характеризує внутріутробну ЦМВІ, як нозологічну форму.

ВИСНОВКИ

1. Серед новонароджених з підозрою на внутріутробне інфікування питома вага внутріутробної цитомегаловірусної інфекції складає 39,5 %, що свідчить про високу поширеність цього захворювання в неонатальному періоді. Генералізована форма внутріутробної ЦМВІ діагностована у кожної 11-ої дитини (9,1 %). Летальне закінчення захворювання дорівнює 7,8 % - загинув кожний 12-й малюк.

2. Перебіг внутріутробної цитомегаловірусної інфекції може відбуватися у трьох стадіях: гострій, підгострій та хронічній. Для гострої стадії характерна наявність цитомегалічних клітин у великій кількості переважно в слині, специфічних імуноглобулінів М і G з індексом авідності менш 35 % в сироватці крові; при підгострій стадії - цитомегалічних клітин у помірній або малій кількості в слині і сечі, в сироватці крові специфічних імуноглобулінів G з індексом авідності 36-41 %; для хронічної стадії перебігу інфекції характерна наявність цитомегалічних клітин у великій кількості переважно в сечі, специфічних імуноглобулінів G в сироватці крові при індексі авідності більш 42 %.

3. У всіх новонароджених з веріфікованою внутріутробною цитомегаловірусною інфекцією мають місце ураження ЦНС. Для гострої стадії перебігу характерні ознаки менінгоенцефаліту, переважання синдрому пригнічення ЦНС та формування синдромів раннього відновного періоду наприкінці першого місяця життя; для підгострої стадії - переважання ознак перинатального цитомегаловірусного ураження ЦНС, тривале зберігання синдрому пригнічення ЦНС, формування синдромів раннього відновного періоду протягом першого місяця життя; для хронічної стадії - пренатальне цитомегаловірусне ураження ЦНС, наявність вірусного енцефаліта, перенесеного внутріутробно, вад розвитку, тривале зберігання синдрому пригнічення ЦНС, розвиток синдромів раннього відновного періоду протягом першого тижня життя.

4. З нейросонографічних ознак для хворих з внутріутробною цитомегаловірусною інфекцією найбільш характерними є дифузне та вогнищеве підвищення ехощільності тканини мозку, кісти, кальцинати, внутрішньошлуночкові та перивентрикулярні крововиливи. При гострій стадії вони формуються до завершення неонатального періоду, при підгострій - до завершення раннього неонатального періоду або протягом неонатального періоду, при хронічній - з першої доби життя.

5. У 43,3 % новонароджених з цитомегаловірусною інфекцією виявляються аутоантитіла до нервової тканини. У таких дітей мають місце виражені ураження ЦНС у вигляді кіст, кальцинатів, обширних внутрішньошлуночкових крововиливів, синдрому пригнічення ЦНС.

6. З вісцеральних уражень для гострої і підгострої стадії перебігу внутріутробної цитомегаловірусної інфекції характерні ураження з боку дихальної, серцево-судинної, гепатобіліарної системи, для хронічної стадії - переважно наявність вад розвитку внутрішніх органів.

7. Діагноз внутріутробної цитомегаловірусної інфекції встановлюється на підставі клінічних симптомів та результатів декількох діагностичних методів (дослідження цитомегалічних клітин у слині та сечі, специфічних імуноглобулінів М і G та ДНК цитомегаловірусу у сироватці крові, нейросонографічне обстеження).

8. Використання запропонованої клініко-параклінічної діагностики, доповненого алгоритму класифікації внутріутробної цитомегаловірусної інфекції та розроблених критеріїв для складання груп ризику по інвалідізації дітей при даній патології дає можливість своєчасної діагностики та визначення терміну та обсягу лікування при внутріутробній цитомегаловірусній інфекції.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Обстеження новонароджених з підозрою на наявність внутріутробної цитомегаловірусної інфекції повинно включати сполучення двох або трьох методів специфічної лабораторної діагностики (морфологічного, серологічного, молекулярно-біологічного).

2. Постановка діагнозу повинна грунтуватися на виділенні стадії перебігу інфекції, форми її проявів і ускладнень.

3. Комплексне обстеження на наявність внутріутробної цитомегаловірусної інфекції повинно включати дослідження на наявність аутоантитіл до нервової тканини з метою прогнозування можливості розвитку аутоімунних процесів у головному мозку.

4. Довготривале зберігання судомного синдрому, формування внутрішньошлуночкових та перивентрикулярних крововиливів, синдромів раннього відновного періоду створює загрозу до інвалідізації новонароджених з внутріутробною цитомегаловірусною інфекцією та потребує повторного курсу специфічної терапії.

5. Наявність двох основних та додаткових діагностичних критеріїв потребує проведення специфічної лабораторної діагностики цитомегаловірусної інфекції.

6. Відсутність у сироватці крові новонароджених специфічних імуноглобулінів М і G при великій кількості цитомегалічних клітин у слині та сечі складає умови до генералізації інфекції у новонароджених.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ

ДИСЕРТАЦІЇ

1. Клинико-нейросонографические варианты поражений ЦНС у новорожденных, рожденных с внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией // Український вісник психоневрології. – 1997. – Т. 5, вип. 3 (15). – С. 82 –84 (Співавт. А.С. Лихачева, Н.В. Лихачева).

2. Клінічні особливості перебігу внутрішньоутробної цитомегаловірусної інфекції у новонароджених // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1998. - № 6. – С. 10 –13.

3. Клинико-лабораторные аспекты материнско-плодовой инфекции на современном этапе // Медицинские вести. – 1998. - № 2. – С. 10 – 11 (Співавт. М.В. Смелянская, С.Д. Перемот, И.Ю.Кучма, А.В Мартынов).

4. Иммунологическая характеристика новорожденных с церебральной формой внутриутробной цитомегаловирусной инфекции // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - № 7. - С. 58-60.

5. Вплив латентної цитомегаловірусної інфекції у вагітних на внутрішньоутробне інфікування плода // Матеріали ХІІІ з`їзду Українського наукового товариства мікробіологів, епідеміологів та паразитологів ім. Д.К. Заболотного. – Київ – Вінниця, 1996. – С. 295 – 296 (Співавт. М.В. Смілянська).

6. Клинико-нейросонографические сопоставления у новорожденных с внутриутробной цитомегаловирусной инфекцией // Тези доповідей І Конгресу Української Асоціації спеціалістів ультразвукової діагностики в перинатології, генетиці та гінекології “Плід як пацієнт”. – Харків, 1997. – С. 50 (Співавт. А.С. Лихачева, Н.В. Лихачева, М.В. Смелянская).

7. До проблеми внутрішньоутробної цитомегаловірусної інфекції у дітей (Огляд літератури) // Матеріали І Конгресу неонатологів України “Внутрішньоутробні (вроджені) інфекції новонароджених”. – Харків, 1998. – С. 110 – 118.

8. Варіанти перебігу церебральної форми вродженої цитомегаловірусної інфекції у новонароджених // Матеріали 4-го Українсько-Баварського симпозіуму. – Одеса, 1999. - С. 53 (Співавт. А.С.Ліхачова).

АНОТАЦІЯ

Саніна О.В. Клініко-імунологічна характеристика новонароджених з внутріутробною цитомегаловірусною інфекцією. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, Київ, 2000.

Дисертацію присвячено проблемам діагностики клінічних, імунологічних, нейросонографічних особливостей різних стадій перебігу внутріутробної ЦМВІ у новонароджених. В роботі надано оцінку методам специфічної лабораторної діагностики ЦМВІ. Виявлено, що діагностика інфекції потребує використання не менш 2-3 специфічних лабораторних тестів (морфологічного, серологічного, молекулярно-біологічного). Визначено особливості церебральних та вісцеральних уражень, а також нейросонографічних ознак при гострій, підгострій та хронічній стадіях перебігу ЦМВІ. Вдалося виявити особливості імунних реакцій (аутоімунні механізми ураження ЦНС).

Математично спрогнозовані найбільш вірогідны виходи інфекції: затримка психомоторного розвитку, ДЦП, дебілізм, вторинний імунодефіцит, які створюють велику медико-соціальну проблему. Запропоновані діагностичні критерії спроможні допомогти діагностиці захворювання на етапі раннього неонатального періоду та запобіганню розвитку ускладнень та інвалідізації у новонароджених, хворих на внутріутробну ЦМВІ. Окреслені групи ризику по інвалідізації хворих на внутріутробну ЦМВІ. Удосконалена класифікація внутріутробної цитомегаловірусної інфекції доповнена виділенням підгострої стадії перебігу, форм, ускладнень та виходів інфекції.

Ключові слова: новонароджений, внутріутробна, цитомегаловірусна, інфекція, нейросографічний, лабораторний, діагностика, класифікація.

АННОТАЦИЯ

Санина Е.В. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных с внутриутробной цитомегаловирусой инфекцией. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2000.

Диссертация посвящена проблемам диагностики особенностей клинических, иммунологических, нейросонографических проявлений различных стадий течения внутриутробной ЦМВИ у новорожденных.

В работе дана оценка методам специфической лабораторной диагностики ЦМВИ. Выявлено, что для диагностики заболевания необходимо использовать не меньше 2-3 специфических лабораторных тестов (морфологический, серологический, молекулярно-биологический). Благодаря этому удалось констатировать, что для внутриутробной ЦМВИ характерно три стадии течения: острая, подострая и хроническая. Для острой стадии характерно наличие цитомегалических клеток (ЦМК) в большом количестве преимущественно в слюне, специфических иммуноглобулинов М и G с индексом авидности (ИА) ‹ 35 % в сыворотке крови; при подострой стадии - ЦМК в умеренном или малом количестве в слюне и моче, специфических иммуноглобулинов G с ИА =36-41 %; для хронической стадии течения инфекции характерно наличие ЦМК в большом количестве преимущественно в моче, специфических иммуноглобулинов G в сыворотке крови при ИА › 42 %.

Определены особенности церебральных и висцеральных поражений, а также нейросонографических признаков при различных стадиях течения внутриутробной ЦМВИ. У всех новорожденных с верифицированной инфекцией имеют место поражения ЦНС. Для острой стадии течения характерны признаки менингоэнцефалита, преобладание синдрома угнетения ЦНС и формирование синдромов раннего восстановительного периода в конце первого месяца жизни. Для подострой стадии - преобладание признаков перинатального цитомегаловирусного поражения ЦНС, длительное сохранение синдрома угнетения ЦНС, формирование синдромов раннего восстановительного периода на протяжении первого месяца жизни. Для хронической стадии - пренатальное цитомегаловирусное поражение ЦНС, наличие вирусного энцефалита, перенесенного внутриутробно, пороков развития, длительное сохранение синдрома угнетения ЦНС, развитие синдромов раннего восстановительного периода на протяжении первой недели жизни. Из нейросонографических признаков для больных с внутриутробной ЦМВИ наиболее характерны диффузное и очаговое повышение эхоплотности ткани мозга, кисты, кальцинаты, внутрижелудочковые и перивентрикулярные кровоизлияния. При острой стадии они формируются до завершения неонатального периода, при подострой - до завершения раннего неонатального периода или на протяжении неонатального периода, при хронической - с первой недели жизни. Из висцеральных поражений для острой и подострой стадии течения внутриутробной ЦМВИ характерны поражения со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой, гепатобилиарной системы, для хронической стадии - преимущественно наличие пороков развития внутренних органов. Определены особенности иммунологических реакций: возможность формирования аутоантител к нервной ткани на фоне энцефалита ЦМВ-этиологии, прослежена связь между аутоиммунными механизмами церебральных поражений при ЦМВИ и формированием геморрагических поражений ЦНС. Математически спрогнозированы наиболее вероятные исходы инфекции и поздние ее осложнения, среди которых основное место занимают развитие дебилизма, задержки психомоторного развития, формирование вторичного иммунодефицитного состояния, ДЦП.

Комплексное изучение клинических, лабораторных проявлений и особенностей иммунологических реакций при внутриутробной ЦМВИ позволило предложить диагностические критерии данной патологии. В усовершенствованной классификации внутриутробной ЦМВИ предложено выделить время инфицирования, формы клинических проявлений, осложнений и исходов, а также подострую стадию инфекции, не выделяемую ранее. Определены группы риска по инвалидизации больных внутриутробной ЦМВИ.

Ключевые слова: новорожденный, внутриутробная, цитомегаловирусная, инфекция, нейросонографический, лабораторный, диагностика, классификация.

SUMMARY

Sanina E.V. The clinico-immunological characteristics of newborns with intrauterina cytomegalovirus infection. – Manuscript.

Thesis for the degree of Candidates of medical Sciences in speciality 14.01.10 – Pediatria. The Institute of Scientific Research of Pediatria, Obstetrics et Gynecologic, Kyiv, 2000.

Dissertation is dedicated to problems of diagnostic the clinical, immunological, neurosonographical peculiarity of different stades of course intrauterina CMV infection in the newborns.

In the work was given the evaluation of methods special laboratories diagnostic CMV infection, discovered changes of clinical, neurographical and immunological condition with different stages of her course.

Defined groups of risk of burden course of disease and invalidization of patients intrauterina CMV infetion. There was given a mathematicl prognosis to the more probable issues of cytomegalia. There were proposed the diagnostic criteries and improved the clacification of intrauterina CMV infection at the newborns.

Key words: newborn, intrauterina, cytomegalovirus, infection, neurosonographical, laborotorical, diagnostics, clasification.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ВШК - внутрішньошлуночковий крововилив

ДВЗ - дисeміноване внутрішньосудинне згортання

ДЦП - дитячий церебральний параліч

ІА - індекс авідності

НСГ - нейросонографія

ПВК - перивентрикулярний крововилив

ЦМВІ - цитомегаловірусна інфекція

ЦМК - цитомегалічна клітина

ЦНС - центральна нервова система

Ig - імуноглобулін