ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Тверетінов Олександр Борисович

УДК 616.1-092:616.89-008.441.13

ПАТОГЕНЕТИЧНІ, НЕЙРОГУМОРАЛЬНІ ТА КЛІНІЧНІ АСПЕКТИ УРАЖЕННЯ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ З СИНДРОМОМ ЗАЛЕЖНОСТІ ВІД АЛКОГОЛЮ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

академік НАН і АМН України,

Мала Любов Трохимівна,

Інститут терапії АМН України, м. Харків,

директор

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Ковальова Ольга Миколаївна,

Харківський державний медичний

університет, завідувач кафедри пропедевтики

внутрішніх хвороб № 1

доктор медичних наук, професор

Казаков Юрій Михайлович,

Українська медична стоматологічна академія,

м. Полтава, завідувач кафедри поліклінічної терапії

Провідна установа: Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска

АМН України, м. Київ,

відділення вад серця і лабораторії

функціональної діагностики

Захист дисертації відбудеться “_11_” січня 2001 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий “01” грудня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Питання впливу алкогольної інтоксикації на систему кровообігу привертає до себе усе більш пильну увагу дослідників, насамперед, у зв'язку з високою питомою вагою хвороб кровообігу в загальній структурі захворюваності хворих з синдромом залежності від алкоголю (СЗА), а також у зв'язку з соціально-економічним значенням проблеми в цілому (Hartgers C., 1995; Rehm J.T., Bondy S.J. et al., 1997; Yuan J.M., Ross R.K. et al., 1997; Miller W.R., Rollnick S., 1998).

Алкогольна міокардіодистрофія або алкогольна кардіоміопатія є основним проявом ураження серцево-судинної системи, викликаних алкоголізмом яка, характеризується наявністю кардіомегалії, різноманітних порушень ритму й провідності серця, а також розвитком серцевої недостатності (СН). Прямий токсичний вплив етанолу на міокард призводить до характерних для алкоголізму змін нервової регуляції клітинних функцій. Алкогольна кардіоміопатія розглядається як глибоке ураження серця при алкогольній залежності, коли ефективна терапія є вкрай важкою, а прогноз несприятливим (Амосова К.М., 1999; Brink W., 1996).

Крім прогресуючої СН та порушень ритму серця клінічним проявом алкогольної залежності можна вважати артеріальну гіпертензію (АГ). В останні десятиріччя на підставі клінічних і популяційних досліджень отримані докази ролі алкоголю у розвитку алкогольної АГ.

Таким чином, алкогольна інтоксикація призводить до цілого ряду ускладнень з боку серцево-судинної системи, проте механізми їхнього розвитку й прогресування залишаються недостатньо вивченими.

Актуальність теми. Основним моментом у патогенезі алкогольного ураження серця є прямий токсичний вплив етилового спирту і його метаболіту - ацетальдегіду на структурні компоненти кардіоміоцитів і метаболічні процеси в міокарді (Божко Т.Ч., Бойко Т.П., 1991; Усатенко М.С., Шабанов П.Д., Єришев О.Ф., 1996). Поряд із цим відбувається підвищення активності серцевої каталази, що може розглядатися як імовірний захисний механізм проти токсичної дії алкоголю на серцевий м'яз. Відсутність алкогольдегідрогенази в серцевому м'язі обумовлює прямий ушкоджуючий вплив етанолу на серце і може служити пусковим механізмом у розвитку алкогольної кардіоміопатії (Ашмарін И.П., Капазеєва Е.П., 1996; Амосова К.М., 1999; Clarke A., Coast A.J.S., 1993).

Крім того, алкоголь істотно впливає на біоенергетику кардіоміоцитів, що в результаті зниження аеробних окисних процесів у мітохондріях призводить до виснаження енергетичних резервів міокарда. Анаеробний гліколіз веде до зниження вмісту глікогену, накопичення недоокислених продуктів розпаду, що викликає ослаблення дихальної активності й гіпоксію міокарда (Білібін Д.П., Дворніков В.Е., 1991; Gordis E., 1997; Richardson P.J., Patel V.B., Preddy V.R., 1998).

Значне місце в генезі алкогольної АГ приділяється стану симпато-адреналової системи. Активація цієї системи сприяє не тільки розвитку АГ, але і виникненню порушень ритму серця, скорочувальної функції й метаболізму міокарда (Громов В.Л., Лопаткіна Т.Н., 1996; Бритов А.,1997; Kelbaek H.S., 1995).

Одними з найбільш перспективних медичних препаратів, що доцільно використовувати при алкогольному ураженні серця й судин можуть бути ?-блокатори й інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Це обумовлено можливістю ефективного впливу даних препаратів на підвищену активність пресорних нейрогуморальних факторів, що мають важливе патогенетичне значення у розвитку ускладнень при СЗА (Гасилін В.С., Карнута Г.Г., Чернишова Г.В. та співавт. 1998; Hampton J.R., 1996). З групи ?-блокаторів кардіоселективні -блокатори, знайшли особливо широке застосування у лікуванні стенокардії, АГ, порушень ритму. Надзвичайно важливими є дані отримані в багатоцентрових дослідженнях про статистично значиме зниження смертності хворих АГ і СН після терапії, що включає кардіоселективні в-блокатори (Метелиця В.І., 1996; Packer M. 1998).

Інгібітори АПФ є ефективними препаратами для лікування АГ і СН (Дзяк Г.В. і співавт., 1999; Амосова К.М., 1997; Гогін Е.Е., 1998; Verme-Gibboney C., 1997). Інгібітори АПФ спроможні зменшувати периферичний судинний опір, не викликаючи рефлекторної тахікардії, сприятливо впливати на механізми нейрогуморальної регуляції, а також приводити до регресії ремоделювання серця й судин (Дзяк Т.В., Колесник Т.В., 1998; Воронков Л.Г. і співавт., 1998; Fouad-Tarazi F.M., 1994). Зазначені ефекти інгібіторів АПФ можуть мати важливе значення для корекції гемодинамічних і нейрогуморальних порушень у хворих із СЗА. Проте вплив кардіоселективних ?-блокаторів і інгібіторів АПФ на клінічні прояви та патогенетичні ланки розвитку та прогресування серцево-судинних ускладнень при СЗА потребують подальшого вивчення.

Таким чином, поглиблене дослідження клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних аспектів ураження серцево-судинної системи у хворих із СЗА має важливе значення для розуміння механізмів їх розвитку та для розробки раціональних шляхів фармакологічної корекції цих уражень, зокрема, із застосуванням селективних ?-адреноблокаторів і інгібіторів АПФ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок досліджень пов'язано з науковою діяльністю Інституту терапії АМН України й входить у тематичний план інституту, як фрагмент науково-дослідної роботи: “Вивчення основних хронічних неінфекційних захворювань і їхніх факторів ризику в різних регіонах України, розробка й упровадження методів інтегрованої профілактики” - Рег. № 0194U0035085.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи стало - підвищення ефективності лікування серцево-судинних ускладнень у хворих із СЗА на основі вивчення зміни скорочувальних властивостей міокарду, стану системної гемодинаміки і нейрогуморальної систем, системи простагландинів і ПНУФ у хворих із СЗА в динаміці застосування кардіоселективних ?-блокаторів і інгібіторів АПФ.

Відповідно до поставленої мети були визначені такі завдання:

1.

2.

3.

4.

Об’єкт дослідження – гемодинаміка та нейрогуморальна регуляція серцево-судинної системи у хворих із СЗА.

Предмет дослідження - 169 хворих із СЗА у віці від 20 до 65 років.

Методи дослідження. Для досягнення поставленої у роботі мети всім хворим для визначення загального стану організму проводили загальноприйняті клініко-лабораторні дослідження, вміст у сироватці крові загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів високої щільності і тригліцеридів визначався за допомогою ферментативного методу. Для вивчення морфо-функціональних показників і показників внутрішньосерцевої та центральної гемодинаміки застосовувалися метод ехокардіографії та тетраполярної реографії. Для вивчення нейрогуморальних показників у хворих із СЗА визначали добову сечову екскрецію адреналіну і норадреналіну тригідроокси-флюоресцентним методом; оцінку активності реніну, ангіотензину II і концентрації альдостерону, визначення вмісту в плазмі крові вазоактивних простагландинів ПГF2б, ПГЕ і ПНУФ здійснювали радіоімунологічним методом; вміст 6-кето-ПГF1б і ТхВ2 визначали імуноферментним методом.

Наукова новизна одержаних результатів. Установлена значна залежність основних проявів ураження серцево-судинної системи при СЗА з тривалістю вживання алкоголю. Розвиток АГ та зниження скорочувальних властивостей міокарду у хворих із СЗА супроводжуються активацією нейрогуморальних механізмів, зокрема, підвищенням активності симпато-адреналової, ренін-ангіотензин-альдостеронової систем, системи простагландинів та ПНУФ. Прогресування СН у хворих з СЗА найбільш швидко відбувається при поєднанні стабільної АГ із такими порушеннями ритму, як синусова та суправентрикулярна тахікардія, пароксизмальна форма миготливої аритмії, екстрасистолічна аритмія. При прогресуванні СН відмічається подальше підвищення активності пресорних нейрогуморальних факторів на фоні зниження ПНУФ.

Застосування селективних ?-адреноблокаторів і інгібіторів АПФ у вигляді монотерапії або в комбінації, в тому числі із петлевими діуретиками, дозволяє позитивно впливати на нейрогуморальні фактори і клініко-гемодинамічні прояви уражень серцево-судинної системи у хворих з СЗА.

Практичне значення отриманих результатів. В результаті проведеного дослідження показано важливе значення оцінки стану системної гемодинаміки, морфо-функціональних параметрів серця та активності вазопресорних і вазодепресорних нейрогуморальних систем для визначення ступеня виразності і прогнозу уражень серцево-судинної системи при СЗА. Розроблені ефективні терапевтичні підходи до корекції порушення скорочувальної функції міокарду, гемодинамічних і нейрогуморальних змін у хворих із СЗА на основі використання селективних -адреноблокаторів і інгібіторів АПФ.

Результати проведеного дослідження впроваджено у практику охорони здоров’я Інституту терапії АМН України, Богодухівської центральної районної лікарні, Первомайської центральної районної лікарні, Охтирської центральної районної лікарні Сумської області, обласної клінічної лікарні Харківської області, територіальному медичному об'єднанні Жовтневого району м. Харкова, територіальному медичному об'єднанні Червонозаводського району м. Харкова, територіальному медичному об'єднанні Київського району м. Харкова, Українського науково-дослідного інституту клінічної та експериментальної неврології та психіатрії, що підтверджено відповідними актами. Упроваджено пропозицію (“Рання діагностика та лікування гемодинамічних змін у хворих із синдромом залежності від алкоголю”), яка дасть можливість більш об’єктивно діагностувати порушення серцево-судинної системи і сприятиме скороченню термінів стаціонарного лікування хворих, зменшенню частоти ускладнень захворювання.

Особистий внесок дисертанта. Автор здійснив пошук літературних джерел, вибрав тему, обґрунтував її пріоритетність, необхідність і доцільність, намітив мету й завдання роботи, обсяг і методи дослідження хворих, провів клінічне обстеження хворих. Автором вивчені зміни скорочувальних властивостей міокарду і стану систем нейрогуморальної регуляції серцево-судинної системи у хворих із СЗА, розроблені терапевтичні підходи корекції порушення скорочувальної функції міокарда на основі використання кардіоселективних -адреноблокаторів і інгібіторів АПФ. Автор проаналізував і узагальнив отримані результати, провів статистичний аналіз, підготував наукові матеріали до друку.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались й обговорювались на науково-практичних конференціях Українського НДІ терапії АМН України (1996-1999), засіданнях Харківського наукового медичного товариства (1996-1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 друкованих робіт, усі – у фахових виданнях.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 168 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, 2 глав огляду літератури, 7 глав власних спостережень, підсумків, висновків, практичних рекомендацій, та списку літератури. Бібліографічний покажчик містить 207 джерел, із них 63 українською та російською мовами і 144 зарубіжних джерела. Робота ілюстрована 4 малюнками (обсягом 3 сторінки) і 37 таблицями (обсягом 19 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. Обстежено 169 хворих (чоловіків) із СЗА у віці від 20 до 65 років, що знаходилися на стаціонарному лікуванні в Українському НДІ клінічної та експериментальної неврології і психіатрії і 45 чоловік (контрольна група) - практично здорові особи. Діагноз алкогольної залежності установлювався відповідно до десятого видання Міжнародної Класифікації Хвороб (МКБ-10) (International Classification of Diseases/ICD-10; WHO, 1992), і категорії “зловживання алкоголем”, відповідно до четвертого видання авторитетної системи класифікації Американської Психіатричної Асоціації (American Psychiatric Association, 1994; DSM-?V). Відповідно до класифікації, а також по тривалості зловживання алкоголем хворі були розподілені на 3 групи: 1 група - особи, що приймали алкоголь менше 8 років (47 чоловік; 27,8 %); 2 група - які приймали алкоголь від 8 до 15 років (68 чоловік; 40,2 %); 3 група -які приймали алкоголь більш 15 років (54 чоловік; 32,0 %).

Усім хворим обстеження проводили за схемою, яка включала загальноприйняті клініко-лабораторні дослідження. Морфо-функціональні показники і показники внутрішньосерцевої гемодинаміки визначалися методом ехокардіографії на апараті “Aloka”SSD-280 (Японія). Показники центральної гемодинаміки визначали методом тетраполярної реографії. Визначення добової сечової екскреції адреналіну і норадреналіну проводили тригідроокси-флюоресцентним методом. Оцінку активності реніну, ангіотензину II і концентрації альдостерону в плазмі крові здійснювали радіоімунологічним методом. Визначення вмісту в плазмі крові хворих вазоактивних простагландинів ПГF2б, ПГЕ і ПНУФ проводили радіоімунологічним методом за допомогою наборів фірми “AMERSHAM”. Уміст 6-кето-ПГF1б і ТхВ2 визначали імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів Центру медичної біотехнології “АСПІД” (Росія). Вміст у сироватці крові загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів високої щільності і тригліцеридів визначався за допомогою ферментативного методу з використанням наборів фірми “Boehringer Mannheim” (Австрія) на клінічному аналізаторі “Corona” (Швеція).

Усі результати дослідження були оброблені за допомогою стандартних пакетів програм Excel, Equation, Graph на персональному комп’ютері.

Результати досліджень. У результаті дослідження встановлено, що основними суб'єктивними проявами ураження серця в хворих із СЗА є кардіалгії (68,2 %), що пов'язані з відчуттям серцебиття і “перебоїв” у діяльності серця (57,3 %) і задишкою (64,3%). З об'єктивних ознак відзначається ціаноз губ (4,2 %), переповнювання і розширення вен шиї (1,3 %), посилений високий резистентний або ослаблений м'який верхівковий поштовх серця (17,7 %), розширення відносної тупості серця вліво (36,8 %), збільшення поперечника відносної серцевої тупості (44,7 %), ослаблення I тону на верхівці серця (42,2 %) і посилення I тону серця (4,8 %), акцент II тону на аорті (25,1 %), систолічний шум на аорті (10,2 %); тахікардія (20,7 %), брадикардія (10,6 %), екстрасистолічна аритмія (5,3 %), миготлива аритмія (2,7 %). Таким чином, при об'єктивному обстеженні ознаки ураження серця виявлені у 69,9 % хворих, причому у 16,2 % ці ознаки не були пов'язані із суб'єктивними проявами.

Проведення рентгенкардіометричного дослідження показало, що в хворих із СЗА в порівнянні з контрольною групою відзначається достовірне збільшення тіні серця вліво (36,4 %). Поперечник серця у 92,3 % випадків збільшується за рахунок подовження розмірів уліво і тільки у 7 % вліво і вправо. Збільшення серцево-легеневого коефіцієнта І ступеня відзначене у 32 %, ІІ ступеня - у 46,2 % і ІІІ ступеня - 21, 8 % хворих. У обстежених хворих із СЗА в цілому по групі АГ виявлена у 13,2 %, а гранична АГ у 25,1 %.

По мірі прогресування захворювання і збільшення клінічних проявів алкоголізму відзначається збільшення кількості осіб з граничною АГ від (14,8+2,6) % до (40,0+3,6) %, а також збільшення числа осіб з АГ від (7,4+1,8) % до (20,0+4,1) %. Порушення ритму і провідності в хворих з СЗА мали місце у 60,1 % випадків. Синусова тахікардія виявлена у 20,7 % хворих, синусовая брадікардія встановлена у 10,6 %, синусовая аритмія - у 4,9 %, передсердна екстрасистолія - у 1,7 %, шлуночкова - у 3,6 % обстежених. Мерехтіння і тріпотіння передсердь - у 2,7 % хворих. Атріовентрікулярная блокада I ступеня виявлена у 3,1 % осіб, порушення внутрішньошлуночкової провідності - у 9,4 %. Електрокардіографічні ознаки гіпертрофії передсердь були встановлені у 3,4 % випадків. Ознаки гіпертрофії лівого шлуночка виявлені у 24,4 % обстежених, правого - 4,2 %, обох шлуночків - у 2,3 %. Зміщення сегменту ST на 0,5 мм униз від ізоелектричної лінії виявлений у 34,5 % обстежених. Ці зміни не пов'язувалися з наявністю патологічного зубця Q або інвертованим глибоким симетричним Т. Таким чином інверсія зубця Т самостійного діагностичного значення не мала, тому що була відбитком порушення процесів реполяризації при гіпертрофії міокарда й уповільненні внутрішньошлуночкової провідності. Проба з навантаженням у цих хворих була негативна. Таким чином зміни зубця Т виявлялися у 24,2 % випадків.

При ехокардіографічному дослідженні виявлено, що в 47 % хворих із СЗА основні ехокардіографічні показники, що характеризують стан скорочуваності міокарда і гемодинаміку статистично вірогідно не відрізнялися від показників контрольної групи. У 80 % хворих із СЗА виявлялася СН: стадії – у 43 хворих (25,4 %); А стадії – у 78 обстежених (46,2 %); Б стадії – у 15 чоловік (8,9 %). При цьому виявлявся статистично значимий кореляційний зв'язок між тривалістю вжитку алкоголю, з одного боку, і ступенем зниження ФВ (r=-0,62; р<0,05) і збільшенням КДД (r=+0,72; р<0,05), з іншого.

Аналіз змін центральної гемодинаміки методом тетраполярної реографії показав, що в 26 % хворих із СЗА показники МО, УО і ЗПОС статистично вірогідно не відрізнялися від таких контрольної групи. У 74 % хворих із СЗА виявлене достовірне зниження УО і підвищення ЗПОС, що вірогідно корелювалися з тривалістю вжитку алкоголю: для УО (r=-0,64; р<0,05), для ЗПОС (r=+0,86; р<0,001), відповідно.

Основними проявами ураження серцево-судинної системи у хворих із СЗА є порушення ритму (суправентрікулярна тахікардія, брадикардія, екстрасистолічна аритмія, миготлива аритмія, пароксизм синусової тахікардії), АГ (систолічна і систоло-діастолічна) і СН. Ступінь вираженості СН позитивно корелює із тривалістю вживання алкоголю.

Найважливішими механізмами, які впливають на структуру і функцію серцево-судинної системи при СЗА, крім безпосередньо токсичних і метаболічних впливів алкоголю на тканини-мішені, є зміни адаптивних систем регуляції стану серцево-судинної системи, тонусу судин, функції ендотелію такі, як симпато-адреналова, ренін-ангіотензин-альдостеронова і ПНУФ, а також ПГ. Відзначено достовірну активацію показників симпато-адреналової системи в осіб із СЗА всіх груп. Аналізуючи зміни стану ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, можна відзначити, що достовірне (р<0,05) підвищення активності реніну плазми відзначено у хворих із СЗА ? і ?Й ?руп (2,40+0,29) нг/млч і (2,60+0,40) нг/млч відповідно. При подальшому формуванні алкогольної залежності рівень реніну знизився до (2,10+0,62) нг/млч, що практично відповідало нормі. Що стосується іншого важливого показника функціонування цієї системи - ангіотензина II, то його вміст був вірогідно (р<0,05) підвищений у хворих із СЗА ? і ?Й ?руп - (81,6+6,3) нмоль/л і (76,2+6,5) нмоль/л відповідно і зменшувався до норми у хворих III групи (54,2+4,8) нмоль/л. Вміст альдостерону у всіх груп хворих із СЗА був вірогідно підвищеним (р<0,05).

Серед механізмів нейрогуморальної регуляції серцево-судинної системи, що забезпечують здійснення гомеостатичних реакцій і патологічних феноменів важливе значення належить ПГ. Як витікає з отриманих даних концентрація пресорних і депресорних ПГ при СЗА вірогідно перевищувала показники контрольної групи. При цьому ПГF2б був вище показника здорових на 67,8 %, ПГЕ1 - на 55,74 %. У хворих із СЗА ІІІ групи статистично значиме підвищення концентрації ПГF2б у плазмі крові на 83,1 % супроводжується зниженням рівня ПГЕ1 до рівня контрольних значень. При цьому співвідношення ПГF2б/ПГЕ1 у хворих з СЗА ІІІ групи – було вище показника як у здорових, так і в осіб з СЗА ? і ?Й ?руп. Даний дисбаланс свідчить про виснаження депресорних можливостей ПГЕ1.

У хворих з СЗА усіх трьох груп також виявлене статистично достовірне підвищення рівнів у крові ТхВ2 (р<0,05). Статистично значимих змін 6-кето-ПГF1б у хворих з СЗА ? і ?Й ?руп не виявлено. Проте при збільшенні тривалості вжитку алкоголю більш 15 років (ІІІ група) виявлене статистично достовірне зниження рівнів 6-кето-ПГF1б до (0,28+0,12) нмоль/л у порівнянні з контролем - (0,28+0,12) нмоль/л (р<0,05). Рівні пресорних ПГ: ПГF2б і ТхВ2 позитивно корелювали з тривалістю вжитку алкоголю (r=+0,42; р<0,01 і r=+0,46; р<0,01, відповідно). Таким чином, активований стан системи ПГ при СЗА у хворих ? групи супроводжується несуттєвою зміною співвідношення пресорних і депресорних ПГ, а порушення балансу даної системи у хворих ?Й ?, особливо, ІІІ груп зводиться до переважання компонентів із вазоконстрикторними і проагрегантними властивостями. Зворотній кореляційний зв'язок виявлений між рівнями ПГЕ1 (r=-0,36; р<0,05), 6-кето-ПГF1б (r=-0,32; р<0,05) і тривалістю алкогольного анамнезу.

Істотні зміни при СЗА відбуваються в активності ПНУФ - потужного натрійуретичного чинника серцевого походження, який розширює судини. Встановлено, що при невеликій тривалості вжитку алкоголю (менше 8 років) відбувається значима активація його утворення у порівнянні з контролем (р<0,01). По мірі збільшення тривалості вжитку алкоголю - більш 15 років і, особливо, у хворих з СН, виявляється достовірне зниження рівня ПНУФ у плазмі крові у порівнянні з контролем (р<0,01).

Таким чином, серед механізмів які активуються при СЗА та беруть участь в утворенні відповідних реакцій серцево-судинної системи, важливе значення належить симпато-адреналовій і ренін-ангіотензин-альдостероновій системам, системі ПГ і ПНУФ.

Все вищевикладене обґрунтовує застосування кардіоселективних блокаторів ?-адренергічних рецепторів для лікування уражень серцево-судинної системи у хворих з СЗА. -адреноблокатори в даному дослідженні використовували у хворих з АГ, в тому числі в поєднанні з порушеннями ритму із збільшенням ЧСС, на протязі чотирьох тижнів. Терапія -адреноблокаторами суттєво покращувала клінічний стан хворих. В динаміці лікування метопрололом у дозі 100 мг на добу в 70 хворих відзначалося достовірне поліпшення гемодинаміки, що виражається нормалізацією АТ і зниженням ЧСС. Повна нормалізація АТ (зниження ДАТ до 90 мм рт.ст. і нижче) була зареєстрована у 31 хворого (52 %). Встановлено, що терапія метопрололом призводила до істотного зниження активності ренін-ангіотензинової системи. При вивченні добової екскреції катехоламінів із сечею у процесі лікування було виявлено статистично достовірне зниження рівнів адреналіну і норадреналіну.

У системі вазоактивних ПГ у динаміці лікування метопрололом виявлені також позитивні зміни в стані як пресорної, так і депресорної ланок системи. Так, рівень ПГЕ1 у хворих із СЗА I групи збільшився з (2,14+0,11) нмоль/л до (3,43+0,14) нмоль/л, рівень ПГF2б знизився з (2,28+0,01) нмоль/л до (1,21+0,02) нмоль/л; у II групі - ПГЕ1 збільшився з (1,80+0,12) нмоль/л до (2,29+0,10) нмоль/л, а ПГF2б знизився з (2,26+0,04) нмоль/л до (1,48+0,02) нмоль/л і у хворих з СЗА III групи - ПГЕ1 збільшився після лікування з (1,96+0,08) нмоль/л до (2,58+0,51) нмоль/л, а ПГF2б знизився після проведеної терапії з (2,82+0,06) нмоль/л до (0,98+0,13) нмоль/л. Таким чином, застосування ?-адреноблокаторів може послабляти не тільки адреналові впливи при СЗА, але й стабілізувати негативні ефекти їхнього домінування.

Під дією метопролола відзначаються також позитивні зміни показників простациклін-тромбоксанової системи. Так, у хворих із СЗА I групи відзначається приріст 6-кето-ПГF1б від (0,26+0,07) нмоль/л до (0,41+0,06) нмоль/л. Концентрація в плазмі крові ТхВ2 у хворих даної групи знижується з (0,49+0,19) нмоль/л до (0,31+0,08) нмоль/л; у хворих II групи - 6-кето-ПГF1б вірогідно підвищується від (0,36+0,10) нмоль/л до (0,48+0,06) нмоль/л, а ТхВ2 - знижується з (0,68+0,14) нмоль/л до (0,40+0,06) нмоль/л; у III групі відбуваються аналогічні зміни - підвищення 6-кето-ПГF1б від (0,28+0,12) нмоль/л до (1,49+0,11) нмоль/л і зниження ТхВ2 із (0,48+0,11) нмоль/л до (0,32+0,10) нмоль/л. Терапія хворих із СЗА метопрололом не супроводжувалася достовірною зміною концентрації ПНУФ. Таким чином, дія ?-адреноблокаторів має стимулюючий вплив на депресорну ланку системи ПГ, істотно підвищує концентрацію простацикліну в крові, має судинорозширювальну дію. Метопролол виявляв більш значимий депресорний ефект у випадку відносного переважання вазоконстрикторних фракцій ПГ, що найбільше виражено в хворих із СЗА ?Й ?рупи.

Доцільність застосування інгібіторів АПФ у хворих із СЗА на наш погляд визначається тим, що при алкогольній залежності поряд із несприятливими гемодинамічними змінами - розвитком стабільної АГ та СН (поява дилатації порожнин серця, систолічна дисфункція міокарда) виникає і посилення активності систем нейрогуморальної регуляції і процесів дезадаптації серця.

Так, при лікуванні 59 хворих з СЗА й АГ еналаприла малеатом у дозі 20 мг у добу на протязі чотирьох тижнів повна нормалізація АТ (зниження ДАТ до 90 мм рт.ст. і нижче) була зареєстрована у 30 (50,8 %) хворих. Гемодинамічні ефекти при вживанні еналаприла малеату були обумовлені зниженням ЗПОС у середньому на 22 % (р<0,01) при незмінному УО і МО. ФВ - показник насосної функції лівого шлуночка збільшився на 5 % від (65,0+4,5) % до (69,0+5,6) % (р<0,05). В ході лікування еналаприла малеатом достовірна регресія гіпертрофії міокарда лівого шлуночка відзначалася тільки в групі хворих із СЗА з “повним” гіпотензивним ефектом: маса міокарда лівого шлуночка вірогідно зменшувалася на 7 % - від (160,3+4,5) г до (140,1+5,2) г (р<0,05). Під впливом лікування інгібіторами АПФ хворих із СЗА відзначалося достовірне зниження в цілому по групах рівнів ангіотензина II із (38,7+3,6) пг/мл до (15,5+2,1) пг/мл (р<0,001) і АПФ із (93,4+3,8) ЕД до (20,2+2,5) ЕД (р<0, 001). Зменшення концентрації АПФ позитивно корелювало зі зниженням систолічного і діастолічного АТ (r=+0,51 і r=+0,48, р<0,05). Дія еналаприла малеата супроводжувалася достовірним зниженням плазмової концентрації ПНУФ на 41,5 % від 53,7+3,1 пг/мл до 30,6+2,2 пг/мл (<0,01). З огляду на високу концентрацію вихідного рівня ПНУФ в осіб із підвищеним рівнем АТ, можна стверджувати, що певну роль у зниженні АТ і зменшенні після навантаження має зменшення плазмової концентрації ПНУФ. При недостатньому антигіпертензивному ефекті інгібітору АПФ у хворих з СЗА й АГ до них добавлявся кардіоселективний ?-адреноблокатор метопролол (50 мг/сут). Це призводило до підвищення антигіпертензивної дії: відзначалося зниження АТ до оптимального рівня у 35,2 % хворих, в яких монотерапія інгібіторами АПФ була недостатньо ефективна. Додатково антигіпертензивний ефект комбінації еналаприла малеату з метопрололом супроводжувався більш вираженим зниженням у хворих екскреції адреналіну із сечею на 22,5 %, норадреналіну - на 18,2 % і рівня ангіотензину на 28,5 % у порівнянні з монотерапією еналаприла малеатом: достовірного зниження екскреції адреналіну і норадреналіну із сечею не виявлено, зниження ангіотензину у крові також недостовірне - на 16,1 % (р<0,05).

Групу хворих з СН склали 60 хворих із СЗА усіх трьох груп віком від 48 до 62 років, середній вік (54,8+3,6) років. Для лікування цих хворих із СН стадії застосовувався інгібітор АПФ - еналаприла малеат у дозі 20 мг на добу у виді монотерапії; для лікування хворих із СН IIА і IIБ стадіями - його комбінація з діуретиком фуросемідом, у дозі до 40 мг на добу - на протязі чотирьох тижнів. У 41 (82 %) хворого зі СЗА в динаміці лікування відзначене поліпшення клінічних показників: підвищення толерантності до фізичного навантаження, зменшення набряків, адекватне зниження АТ, поліпшення загального самопочуття. Гемодинамічний ефект у групи хворих із СЗА, що одержують монотерапію еналаприла малеатом, був обумовлений насамперед зниженням ЗПОС, у середньому на 22 % (р<0,01) при збільшенні ударного і хвилинного об'єму серця. За даними ехокардіоскопічного дослідження відбулося достовірне збільшення фракції викиду на 8 % із (65,5+5,6) % до (73,4+6,4) %, (р<0,05).

У динаміці лікування хворих із СЗА з СН IIА і IIБ стадіями комбінацією еналаприла малеату з фуросемідом на фоні поліпшення клінічного перебігу хвороби відзначене більш значиме (р0,05) зниження ЗПОС на 32,4 %, ніж при застосуванні монотерапії інгібіторами АПФ. Паралельно відбувалося наростання скорочень міокарда лівого шлуночка: швидкість циркулярного скорочення волокон міокарда зросла на 36 % (р<0,05) і об'ємна швидкість викиду на 32 % (р<0,05). У ході лікування еналаприла малеатом відзначалася регресія гіпертрофії міокарду лівого шлуночка. У групі хворих із СЗА і СН I стадії маса міокарда лівого шлуночка вірогідно зменшилася на 8 % із (154,3+4,5) мг до (132,1+5,2) мг (р<0,05). У хворих із СЗА і СН I стадії відзначалося достовірне зменшення концентрації ангіотензина II і АПФ у крові під впливом монотерапії еналаприла малеатом.

Лікування хворих з СЗА з СН IIА і IIБ стадіями комбінацією еналаприла малеата з фуросемідом, також призводило до статистично значимого зниження АПФ із (86,2+4,1) ЕД до (22,4+2,4) ЕД (р<0,001) і ангіотензину із (36,1+4,2) пг/мл до (16,3+2,7) пг /мл (р<0,001). Дія еналаприла малеату як у виді монотерапії у хворих із СЗА з СН I стадії, так і його комбінація з фуросемідом у хворих із СН IIА і IIБ стадіями супроводжувалося достовірним зниженням плазмової концентрації ПНУФ на 36,7 % (р<0,05) і 41,5 % (р<0,01) відповідно.

Таким чином, адекватним патогенетично обґрунтованим підходом до терапії хворих з СЗА й АГ (переважно систолічної), гіперкінетичного синдрому, порушень ритму з тахікардією і активацією нейрогуморальних, насамперед пресорних систем - є використання кардіоселективних -адреноблокаторів.

При наявності в хворих із СЗА АГ (переважно систоло-діастолічної і діастолічної) і ознак систолічної дисфункції - СН I стадії доцільно застосування монотерапії інгібіторами АПФ. У випадку недостатньої антигіпертензивної ефективності монотерапії інгібіторами АПФ, до позитивних клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних змін призводить комбінація інгібіторів АПФ із кардіоселективними -адреноблокаторами.

При наявності у хворих з СЗА СН ІІА й ІІБ стадіями необхідно доповнення до терапії інгібіторами АПФ петлевих діуретиків, що супроводжується поліпшенням клінічного стану і позитивних змін у системі гемодинаміки, підвищенням скорочувальних властивостей міокарду, поліпшенням показників ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і системи ПНУФ.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

Тверетінов О.Б. Патогенетичні, нейрогуморальні та клінічні аспекти ураження серцево-судинної системи у хворих з синдромом залежності від алкоголю. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 2001.

Дисертація присвячена вивченню клінико-гемодинамічних і нейрогуморальних процесів ураження серцево-судинної системи хворих з синдромом залежності від алкоголю, а також питанням розробки раціональних шляхів їхньої фармакологічної корекції, зокрема, із застосуванням селективних ?-адреноблокаторів і інгібіторів АПФ.

У хворих з СЗА, у випадку розвитку АГ, гіперкінетичного синдрому, порушень ритму з прискоренням ЧСС і активації пресорних нейрогуморальних факторів, застосування ? -блокаторів призводить до позитивних клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних змін, достовірному зниженню ЧСС, АТ, ФВ, АРП і ангіотензину ?Й, ?кскреції із сечею адреналіну і норадреналіну, пресорних ПГ на фоні відсутності пригноблення депресорних гуморальних факторів і погіршення показників ліпідного обміну.

Використання інгібіторів АПФ призводить до зниження ЗПОС, підвищення скорочувальних властивостей міокарду на фоні достовірного зниження рівнів пресорних факторів (ангіотензину ?Й, ?ПФ) і активації ПНУФ. Комбінація інгібіторів АПФ із петлевими діуретиками у хворих з СЗА з СН ?Й? и ?Й? стадіями сприяє більш вираженому зниженню після навантаження, підвищенню скорочувальних властивостей міокарду, більш вираженому пригнобленню активності ангіотензину ?Й, ?ПФ і альдостерону при одночасному достовірному зниженні ПНУФ у порівнянні з монотерапією інгібіторами АПФ.

Ключові слова: серцево-судинна система, синдром залежності від алкоголю, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, нейрогуморальні фактори, селективні ?-адреноблокатори, інгібітори АПФ.

Тверетинов А.Б. Патогенетические, нейрогуморальные и клинические аспекты поражения сердечно-сосудистой системы у больных с синдромом зависимости от алкоголя. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2001.

Диссертация посвящена изучению клинико-гемодинамических и нейрогуморальных процессов поражения сердечно-сосудистой системы больных с СЗА, а также вопросам разработки рациональных путей их фармакологической коррекции.

Наиболее существенным в патогенезе алкогольного поражения сердца является прямое токсическое воздействие этилового спирта и его метаболита – ацетальдегида на структурные компоненты кардиомиоцитов и метаболические процессы в миокарде. Отсутствие алкогольдегидрогеназы в сердечной мышце обуславливает прямое повреждающее влияния этанола на сердце и может служить пусковым механизмом в развитии алкогольной кардиомиопатии. Алкогольная миокардиодистрофия рассматривается как далеко зашедшее поражение сердца при СЗА, когда эффективная терапия представляется крайне затруднительной, а прогноз неблагоприятным. Кроме прогрессирующей СН и нарушений ритма сердца клиническим проявлением СЗА можно считать АГ. Значительное место в генезе АГ отводится состоянию симпатоадреналовой системы, активация которой способствует не только развитию АГ, но и возникновению нарушений ритма сердца, сократительной функции и метаболизма миокарда.

В ходе выполнения работы обследовано 169 больных (мужчин) с СЗА в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст (41,6+5,8) года), которые находились на стационарном лечении в Украинском НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии и 45 мужчин (контрольная группа). Согласно классификациям (МКБ-10; DSM-IV), а также по длительности приёма алкоголя больные были распределены на 3 основные группы.

Всем больным было проведено комплексное клиническое обследование. Дополнительно выполнялись следующие методики: двумерная эхокардиография; ттетраполярная реография, радиоиммунологический, иммуноферментный методы.

При изучении основных проявлений поражения сердечно-сосудистой системы у больных с СЗА выявлены: нарушения ритма (суправентрикулярная тахикардия, брадикардия, экстрасис-толическая аритмия, мерцательная аритмия, пароксизмы синусовой тахикардии), АГ (систолическая и систоло-диастолическая) и сердечная недостаточность. Наиболее быстро СН развивается у больных с СЗА при сочетании АГ с синусовой тахикардией, пароксизмальной формой мерцательной аритмии, суправентрикулярной тахикардией и экстрасистолической аритмией.

Установлена этапность изменений системной гемодинамики и морфо-функциональных параметров левого желудочка у больных с СЗА. При длительности употребления алкоголя менее 8 лет выявляются прежде всего повышение УО, ЧСС,