Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів

Дослідження похідних 4-тіазолідону є важливою проблемою сучасної органічної та фармацевтичної хімії. В медичну практику впроваджено стиму-лятори ендогенного інсуліну (троглітазон, піоглітазон), інгібітор альдозоредуктази (епальрестат). Ряд похідних тіазолідину знаходяться на різних стадіях доклінічних та клінічних досліджень як потенційні антитиреоїдні, протиза-пальні, антимікробні, серцево-судинні, тромболітичні засоби. У фармакологічному спектрі зазначених гетероциклів важливе місце займає і протипухлинна активність.

Метою дослідження був пошук структури-лідера (анг. lead-compound) з протипухлинною дією серед похідних 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів. Для синтезу комбінаторної бібліотеки на основі 4-тіазолідонового каркасу (анг. templatе) було використано запропонований.шшиї раніше підхід, що базуєть-ся на використанні 2-карбетоксиметилтіотіазолін-2-ону-4 як вихідної сполу-ки (метод А). Паралельно проведено зустрічний синтез (метод Б) деяких сполук на основі арилтіосечовин.

Для синтезованих 2-ариламінотіазолін-2-онів, які не мають метильного замісника при екзоциклічному атомі азоту, характерна прототропна аміно-імінна таутомерія, причому іміноформа може існувати у вигляді Z- і Е-енантіомерних форм.

Структуру синтезованих сполук, а також існування прототропної аміно-імінної таутомерії для речовин підтверджено методом ПМР-спектроскопії. Зокрема, у спектрах ПМР зазначених сполук спостерігається характерне подвоєння сигналів, яке зумовлено існуванням в розчині динаміч-ної рівноваги зміно- та іміноформ. Співвідношення таутомерів на основі кривої інтегральної інтенсивності становить - 1:1. Сигнал гру-пи NH іміноформи знаходиться в слабшому магнітному полі порівняно з відповідним сигналом аміноформи. Для інших протонів молекул таутомерів спостерігається протилежна картина (сигнали протонів аміноформи знаходять-ся у слабшому магнітному полі).

Біологічні дослідження синтезованих сполук проводились у співпраці з Національним інститутом раку, США (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). Прескринінг синтезованих сполук здійснювали на трьох лініях ракових клітин (Вreast, Non-Small Cell Lung, CNS) при одній стандартній кон-центрації речовини (табл.).

Одна із синтезованих сполук успішно пройшла етап прескринінгу. Для зазначеної речовини тотальна мітотична активність на культурі Non-Small Cell Lung становила менше 35 % порівняно з контролем. Сполука була відібра-на для подальшого тестування на 60 лініях пухлинних клітин людини.

Ряд сполук показали помірний ефект. Мітотична активність порівня-но з контролем для хоча б однієї з трьох клітинних ліній не перевищувала 58 %.

Наприкінці слід зазначити, що активність сполук з ОН-групою у положенні арильного радикала 2-ариламінотіазолін-2-онів-4 виша, ніж в аналогічних

Результати прескринінгу синтезованих сполук на протиракову активність

Сполука | Мітотична активність порівняно з контролем, % | Висновок

Вreast | Non-Small Cell Lung | CNS

6

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19 | 116

105

55

92

50

117

84

108

38

112

89

122

123 | 108

84

76

93

25

112

81

96

76

105

95

112

112 | 112

99

96

96

66

120

104

118

39

113

74

105

105 | не активна

«

«

«

активна

не активна

«

«

«

«

«

«

«

структур з м-положенням групи. Заміна ОН-групи на ОС2Н5 призводить до повної втрати активності. Введення замісників у положення 5 тіазолідинового циклу однозначно сприяє посиленню протипухлинної дії. Серед 5-ізатиніліденпохідних 5-бромізатиніденовий каркас виглядає більш перспективним для пошуку структури-лідера з протипухлинною дією. На активність 5-ариліден-замішених похідних критично впливає характер замісників у фенольному ра-дикалі, що, на наш погляд, потребує більш детального вивчення з допомогою синтезу нових комбінаторних бібліотек. "Ч

СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

АНІЛІДІВ НІТРОЗАМІЩЕНИХ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ

Похідні N-фенілантранiлових кислот (N-ФАК) зарекомендували себе як високоперспективні біологічно активні речовини. Продовжуючи по-шук нових біологічно активних субстанцій серед похідних N-ФАК, здійсни-ли синтез анілідів N-(2'-нітрофеніл) антранілової кислоти (IV а-в), а також заміщених 3,5-динІтро- (IV г-м) та З-нітро-N-фенілантранілових кислот (IV н-р).

Синтез анілінів N-ФАК (IV а-р) здійснено трьома методами амідуванням метилових ефірів (II) відповідних кислот (спосіб А), амідуванням хлорангідридів (III) у середовищі сухого бензолу (спосіб Б) та шляхом безпосередньої дії на N-ФАК (1) тюнілхлоридом або пентахлоридом фосфору без розчинника з подальшим амідуванням ариламшами за одну стадію без виділення хлорангід-ридів (спосіб В).

Оптимальним дія синтезу анілідів N-ФАК (IV) виявився спосіб В, перевагою якого є простота виконання синтезу, високий вихід цільового продук-ту, одностадшність та відсутність вогненебезпечних розчинників

Аніліди N-ФАК (IV а-р) явтяють собою жовті або оранжеві кристалічні речовини, на відміну від вихідних кислот (І) нерозчинні у водних розчинах лугів, та добре розчинні в етанон, ацетоні, діоксані, диметилформамші. Будо-ву одержаних речовин підтверджено зустрічним синтезом, даними елемент-ного аналізу, ІЧ-спектрів та якісними реакціями, а їх індивідуальність — методом тонкошарової хроматографії.

В ІЧ-спектрах анілідів N-ФАК інтерпретовано основні характери-стичні смуги поглинання, що підтверджують їхню будову (см -1) 3395—3225 (), 1659-1628 (), 1530-1500 (), 1350-1296 (). У спектрограмах сполук (IV г-є, і) виявлено смугу вбирання в ділянці 772—602 см-1 валентних ко-ливань зв'язку С— СІ.

Аніліди N-ФАК (IV) було досліджено на наявність протизапальної, діуре-тичної, жовчогінної, нейролептичної та антимікробної активності. Гос-тра токсичність анілідів N-(2'-нІтрофенІл) антранпової (IV а-в) та 3-нітро-N-фенілантранілових (IV н-р) кислот при внутрішньоочеревинному введенні виявляється в межах 100—240 мг/кг, а анілідів 3,5-динітро-N-ФАК при внутрішньошлунковому введенні — більше як при 1500 мг/кг.

Скринінгові дослідження показали, що протизапальну дію на рівні мефенамової кислоти виявляють аніліди динітро-N-фенілантранілової кисло-ти (IV е, І) в дозі 25 мг/кг та 2 -метил-4 -нітроанілід 3-нітро-N-(4 -етоксифеніл) антранілової кислоти (IVр) в дозі 0,1 DL50.

Діуретичні властивості на рівні гіпотіазиду в дозі 50 мг/кг притаманні тільки анілідам 3,5-динітро-N-ФАК (ІVд, IV є-к). Аніліди даного ряду (IV е, є, і) та-кож виявляють помірну жовчогінну активність у дозі еквімолекулярній ЕD50 оксафенаміду.

Аніліди N-ФАК (IV б, в, н) у дозі 0,1 ЕD50 потенціюють дію субнаркотичних доз барбітуратів, а речовини IV а, о, п, р виявляють слабкі аналептичні властивості.

СИНТЕЗ ТА ПРОТИВІРУСНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 3-АРИЛАМІНО-6-К-4,5-ДИГІДРО-1,2,4-ТРИАЗИН-5-ОНУ

Для похідних 1,2,4-триазину характерний широкий спектр біологічної активності. Зокрема, поряд з високою протипухлинною активністю знайдена активність проти ВІЛ. Тому метою роботи став синтез та пошук противірусних препаратів серед похідних 1,2,4-триазину

1, 3: а - R = С(СН3)3, б - R = СН3, в - R = СН2С6Н2ОСН2(4):