У 1957 грамів була виявлена антидепресивна активність біля N-(3-диметиламінопропіл) -імінодибензилу гідрохлориду, що отримав спочатку назву імізин. Потім був синтезований ряд близьких до нього по хімічній структурі сполучень аналогічної дії похідних дибензоазеліну, дигідродибензоазепіну, дибензоциклогептену, диазафеноксазину. Враховуючи наявність в молекулах трьох циклів, вони отримали назву трицикличних антидепресантів. До останніх належать, зокрема, іміпрамін (імізин) і амітриптилін — похідне 10,11-дигідродибензоциклогептену:

Широке застосування в медицині знайшов амітриптиліну гідрохлорид (таблиця. 71.2.). Синтез амітриптиліну здійснюють з фталевого ангідриду і фенілоцетової кислоти по схемі:

(1.1.2)

Amitriptyline Hydrochloride — амітриптиліну гідрохлорид

Властивості. Амітріптіліну гідрохлорид — біла кристалічна речовина, легко розчинна у воді, етанолі, хлороформі і практично нерозчинне в ефірі. Т. пл. 195-199.Застосовують також амітриптиліну малеінат (дамілена малеінат).

Ідентифікацію амітриптиліну гідрохлоридау встановлюють по ІЧ- і УФ-спектрам. Смуги поглинання їх інтенсивності мають бути при тих же довжинах хвиль, що у стандартних зразків. УФ-спектр повинен мати максимум поглинання при довжині хвилі 239 нм (розчин в метанолі) і не відрізнятися по інтенсивності у випробовуваного і стандартного зразків більш ніж на 3%.

Амітріптіліна гідрохлорид повинен давати позитивну реакцію на хлориди:

· наважку випробовуваної субстанції, еквівалентну близько 2 мг хлорид-іона (С1-), розчиняють у 2 мл води. Одержаний розчин або 2 мл розчину, зазначеного в окремій статті, підкислюють кислотою азотною розведеною, додають 0,4 мл розчину срібла нітрату, перемішують і відстоюють; утворюється білий сирнистий осад, який центрифугують і промивають трьома порціями води по 1 мл кожна. Цю операцію проводять швидко в захищеному від яскравого світла місці, при цьому допускається, щоб рідина над осадом не була уповні прозорою. Осад суспендують у 2 мл води і додають 1,5 мл розчину аміаку; осад швидко розчиняється; допускається наявність декількох крупних часток, які розчиняються повільно

(1.1.3)

Випробування на чистоту виконують методом ТШХ на силикагель в системі розчинників: циклогексан-етилацетат-діетиламін (85:12:3). Детектують в УФ-світлі після обробки розчином формальдегіду і сірчаної кислоти (4:96). За допомогою стандартів встановлюють наявність домішки дибензосуберону і циклобензоприну (не більше 0,25%).

Кількісне визначення.

1. Алкаліметричним методом, використовуючи як розчинник етанол. Титрують 0,1М розчином гідроксиду натрію, визначаючи кінцеву точку потенціометрично:

НСІ + NaOH > NaCI + H2O (1.1.4)

2. Фармакопея США рекомендує для кількісного визначення неводне титрування в середовищі льодяної оцтової кислоти у присутності ацетату ртуті (ІІ). Титрант — 0,1 М розчин хлорної кислоти, індикатор кристалічний фіолетовий.

Зберігають амітриптиліну гідрохлорид за списком Б, в сухому місці, при температурі не вище 25°С, в добре укупореній тарі.

Застосування. Амітріптілін належить до антидепресантів, володіє холінолитичною, тимолептичною і седативною активністю. Призначають при ендогенних і інших формах депресії, енурезі, емоційних розладах. Випускають у вигляді таблеток по 0.025 грам і 1%-них розчинів в ампулах по 2 мл [5].

Похідні бенздіазепіну

До похідних бенздіазепіну належать сучасні транквілізатори і подібні до них за фармакологічною дією лікарські засоби. У зв'язку з особливостями хімічної структури смороду виявляють анксіолітичну, седативно-гіпнотичну, міорелаксантну та інші відіа активності.

Віразну анксіолітичну (протитривожну) дію мають діазепам, оксазепам, феназепам, лоразепам, альпразолам.

Седатівно-гіпнотічна дія особливо характерна для нітразепаму, флюнітразепаму, альпразоламу, тріазоламу, які застосовують як снодійні засоби. Снодійну дію виявлять також феназепам, діазепам, оксазепам, хлордіазeпоксид. Створені нові снодійні засоби - темазепам, квазепам та ін.

Сильну протисудомну активність має клоназепам, значно слабшу - феназепам, діазепам, лоразепам та ін. "Денні" транквілізатори ("Тазепам") характерні незначною міорелаксантною і снодійною активністю [4].

Як засіб для наркозу застосовують мідазолам.

Бензодіазепін — гетероциклічна система, що включає ядро бензолу і семичленний гетероцикл, — 1,4-діазепін, що містить два атоми азоту (у положенні 1 і 4):

Висока транквілізируюча активність похідних цього ряду була встановлена в 60-х роках, коли вперше був отриманий хлордіазепоксид (1,962 грам). У подальші роки здійснений синтез цілого ряду похідних бензодіазепіну, що мають в основі хімічної структури загальну формулу I

або II:

До тих, що мають структуру і можна віднести хлордіазепоксид (хлозепід) і медазепам (мезапам). Сполучення із загальною формулою II є похідними бензодіазепінону, оскільки мають в положенні 2 кетогрупу. Хлордіазепоксид є похідним ЗН-1,4-бензодіазепіну, інші— 1Н- або 2Н-похідними. З багаточисельних похідних бензодіазепiнону будуть розглянуті оксазепам (нозепам), феназепам, нітразепам, діазепам.

Синтез. У Новокузнецькому НІХФІ здійснений синтез охсазепаму (нозепаму), а в Інституті фізичної і органічної хімії України отримана оригінальна лікарська речовина феназепам. Промисловий синтез оксазепаму здійснюють по схемі:

(1.1.5)

Синтез феназепаму заснований на реакції С-ацилірованія п-броманіліну бензоїлхлоридом і N-ацилювання хлорангідридом амінооцтової кислоти. Завершуючою стадією синтезу є внутрішньомолекулярна термічна циклоконденсація діарилкетону [7]:

(1.1.6)

Похідні 1,4-бенздіазепіну

Транквілізатори

1. Chlordiazepoxide (Хлордіазепоксид, син. Еленіум, Лібріум, Напотон, Хлозепід, Benzodiapin. Chlozepidum, Elenium, Librium, Napoton. Novosed. Radepur, Timosin, Viansin та in.).

Синтез хлордіазепоксиду вперше здійснила наукова група Л. Штернбаха з фірми "Гофман - Ля Рош" під година вивчення реакції амінування хлорметильного похідного хіназоліну. Як виявилось, при взаємодії метиламіну з 6-хлор-2-хлорметилхіназолін-3-оксидом замість очікуваного нуклеофільного заміщення атому хлору відбулось пере-груповання з утворенням похідного 1,4-бенздіазепіну - хлордіазепоксиду:

(1.1.7)

Властивості. Біла або ясно-жовта кристалічна речовина, нерозчинна у воді, важкорозчинна в етанолі.

Хлордіазепоксид - перший лікарський засіб з групи бенздіазепінів. Виявляє заспокійливу дію на ЦНС, протисудомну активність і помірний снодійний ефект, викликає релаксацію м'язів. Прігнічує відчуття страху, тривоги, напруги при невротичних станах. Не виявляє антипсихотичної дії.

Приймають всередину по 5-10 міліграм на день, ослабленим і старшим людям чи дітям поклад від віку дозу зменшують до 2.5-5 міліграма.

Випускають у таблетках, покритих оболонкою, по 5 міліграм.

Зберігають за сп. Б в затемненому місці [4]. .

2.Diazepam (Діазепам, син. Апоурін, Апо-діазепам, Валіум, Реланіум, Седуксен,