Готуючись до економічної конференції в Генуї, Чичерін включив до складу делегації найкращих економістів. Всі дні, з 10 по 16 квітня 1922 року, в Генуї були заповнені засіданнями, переговорами, зустрічами. Чичерін пояснював, що Радянську Росію і капіталістичні країни розділяють погляди на долю світу, а приїхала радянська делегація для того, щоб встановити ділові відносини з торговельно-промисловими колами всіх країн, і якщо її умови будуть прийняті, то контакт буде можливим. Відразу ж стало ясно, що Радянська Росія не буде сплачувати борги так просто, а погодиться на це лише в тому випадку, якщо борги ці будуть компенсовані кредитами, які підуть на відновлення народного господарства. Чичерін зажадав визнання радянських контрпретензій, встановлення миру на кордонах Радянської Росії, юридичного визнання Радянського уряду. І нарешті, Чичерін висунув пропозицію про загальне роззброєння і мирне співіснування.

Тоді, в 1922 році, головною подією в рамках Генуезької конференції стало підписання Рапалльського договору між Росією і Німеччиною. Це був перший для післяреволюційної Росії договір з однією з провідних європейських держав - Німеччиною, прорив ізоляції, що означав для обох, перехід до масштабної взаємної торгово-економічної і політичної співпраці. Дві держави домовилися визнати один одну де-юре і встановити дипломатичні відносини, відмовитися від взаємних претензій, взаємно надати режим найбільшого сприяючого. Нарком зіграв провідну роль у виведенні Росії з міжнародної ізоляції, настанні смуги дипломатичного визнання нашої країни.

Чичерін мав феноменальну пам'яттю і здібності до іноземних мов. Він вільно читав і писав на основних європейських мовах, знав латинь, староєврейську, хінді, арабську. Секретар Чичеріна Короткін розказував, що в Польщі і прибалтійських країнах "він виголошував промови мовою держави, в якій знаходився". Майже як легенду переказують той випадок, коли він виступав в Генуї французькою і тут же сам блискуче переклав її на англійську.

Згадують і про те, що Георгій Васильович підписав разом з німецьким міністром Ратенау Рапалльський договір на німецькій мові без російського перекладу.

А блискучі, енциклопедичні знання Чичеріна в усіх областях, його найвища інтелігентність увійшли в історію російської і міжнародної дипломатії.

У першій половині 1921 року сформувалася загалом структура НКЗС, яка проіснувала з деякими змінами до початку Другої світової війни. Чичерін пропонував створити відділи по основних країнах, укріпити економіко-правовий відділ і відділ друку й інформації, в тому числі старими фахівцями.

Георгій Васильович очолював радянську делегацію на конференції в Лозанні, де зайнята ним принципова позиція сприяла подальшому розвитку руху народів Сходу за національну незалежність.

Однак внутрішня дипломатія нерідко забирала більше часу і нервів, аніж дипломатія зовнішня. Колишній радянський дипломат Г.З. Беседовський, який залишився в Парижі в 1929 році, визнавав, що "Чичерін був, безсумнівно, видатною фігурою, з великим державним розмахом, широким кругозором і розумінням Європи". "Перші роки НЕПу, - відмічав Беседовський, - особливо пробудили ентузіазм роботи у Чичеріна. У ці роки навіть постійні інтриги Літвінова не вбивали в ньому волі до роботи".

Багато що змінилося для Чичеріна у зв'язку з відходом В.І. Леніна в кінці 1922 року від активної політичної діяльності. Спадкоємці Леніна почали запеклу боротьбу за лідерство і владу в партії і державі.

М.М. Літвінов зумів правильно оцінити співвідношення сил і підтримав Сталіна. "Почавши з 1923 року запеклу боротьбу з Чичеріним, - писав Беседовський, - Літвінов вів цю боротьбу, не вибираючи засобів. Він відкрито третирував Чичеріна перед чиновниками Наркомзакордонсправ, відміняв його розпорядження, закреслював на офіційних доповідях його розпорядження і ставив свої. Весь апарат Наркомату брав участь у цій боротьбі, розділившись на дві групи: "чичеринців" і "літвіновців", причому обидві групи вели боротьбу, дуже мало піклуючись про інтереси роботи". У НКЗС ці групи називалися "західниками" і "східняками".

Суть розбіжностей між "західниками", яких підтримувало багато діячів Комінтерну, і "східняками" полягала в тому, що перші орієнтувалися на швидку перемогу "світової революції" передусім в передових країнах Європи і США та розраховували на підштовхування революції в слаборозвинених країнах, передусім в країнах - сусідах СРСР. Інша група "дотримувалася, - зі слів працівника апарату Комінтерну Г.І. Сафарова, - того погляду, що ні в Туреччині, ні в Персії, ні на Близькому і Середньому Сході взагалі комуністичний і робочий рух не має право на існування, що, діючи в розріз з цим, Комінтерн "займається авантюрами". Вони виступали проти "радянизації Туреччини" й інших країн. Не випадково Чичерін ще в червні 1921 року в інструкції повпреду в Афганістані Ф.Ф. Раськольникову застерігав його від "штучних спроб насадження комунізму в країні, де умов для цього не існує".

У вересні 1928 року Чичерін поїхав лікуватися за кордон. Він ще був наркомом, зустрічався з німецькими політиками, але вже знав, що на роботу в НКЗС не повернеться. Йому було важко зважитися на цей крок, і він його відтягав. У так званому "заповіті" новому наркому (яким, він вважав, буде В.В. Куйбишев) Георгій Васильович писав: "З 1929 року були відкриті шлюзи для будь-якої демагогії і всілякого хуліганства. Тепер працювати не треба, треба "боротися на практиці проти правого ухилу", тобто морі склок, підсиджувань, доносів. Це жахливе погіршення держапарату особливо чутливе у нас, де справи не чекають... Не можна відстрочити міжнародні справи.