Будучи стихійним матеріалістом, він шукав як характеристику елементів щось матеріальне, що відбиває все різноманіття їхніх властивостей. Узявши як таку характеристику атомна вага елементів, Менделєєв зіставив відомі в той час групи по величині атомної ваги їхніх членів. Написавши групу галогенів (F = 19, З1 = 35,5, Вг = 80, J = 127) під групою лужних металів (Li =7, Na = 23, ДО = 39, КЬ = 85, Cs = 133) і розташувавши під ними інші групи подібних елементів (у порядку зростання величини їхніх атомних ваг), Менделєєв установив, що члени цих природні груп утворять загальний закономірний ряд елементів; при цьому химич. властивості елементів, що складають такий ряд, періодично повторюються. Раз местив за значенням атомних ваг усі відомі в той час 63 елемента в загальну «періодичну систему», Менделєєв знайшов, що встановлені раніше природні групи органічно ввійшли в цю систему, утративши колишню штучну роз'єднаність. Пізніше Менделєєв так формулював відкритий їм периодич. закон: «властивості простих тіл, також форми і властивості з'єднань елементів, знаходяться в періодичної завуисимости від величин атомних ваг елементів».

При побудові периодич. системи елементів Менделєєв переборов великих труднощів, т. до, багато елементів ще не були відкриті, а з 63 відомих на той час елементів у дев'яти минулого неправильно визначені значення атомних ваг. Створюючи таблицю, Менделєєв виправив атомну вагу бериллия, поставивши бериллий не в одній групі з алюмінієм, як це звичайно робили хіміки, а в одній групі з магниок (як це зробив у 1842 російський хімік Іван Василь евич Авдєєв (1818-65)]. У 1870-71 Менделєєв змінив значення атомних ваг індію, урану, тория, церію й інших елементів, керуючись їх свій ствами й уточненим місцем у периодич. системі. На підставі периодич. закону він помістив телур перед подом і кобальт перед нікелем, хоча величини атомних ваг цих елементів вимагали зворотного розташування.

Спираючи на закон періодичності і практично застосовуючи закон діалектики про перехід кількісних змін у якісні, Менделєєв указав вже в 1869 на існування чотирьох ще не откры-тых елементів. Вперше в історії хімії було передвіщене існування нових елементів і навіть орієнтовно визначені їхні атомні ваги. У 1870-71 у роботах «Природна система елементів і застосування її до указівки властивостей невідкритих елементів» він розвив цю думку найбільше докладно, пророчивши властивості трьох з них, названих їм экабором, экасилицием і экаалюминием. У 1875 французький хімік П. Ліплень де Буабодран відкрив елемент галій, тотожний з экаалюминием; у 1879 шведський хімік Л. Нильсон знайшов елемент скандій, що цілком відповідає описаному Менделєєв экабору; у 1886 німецький хімік К. Винклер відкрив елемент германій, що відповідає экасилицию. Виправдалися і зроблені передбачення Менделєєв: відкриті тримарганец -нинішній ревай, двицезий - франций, двибарий - радій і ін.

Уже на початку своєї наукової діяльності Менделєєв цікавився т.зв. невизначеними химич. з'єднаннями, до до-рим він відносив розчини, сплави, ізоморфні суміші, стекла, шлаки й ін. Питання про природу розчинів був пізніше розроблений їм у дисертації «Міркування про з'єднання спирту з водою» і в капітальній монографії «Дослідження водяних розчинів по питомій вазі». У противагу представленням, що панували в той час, розчинах, як про механич. суміші, Менделєєв створив хімічну, чи, як він неї називав, «гідратну», теорію водяних розчинів. Досліджуючи стиск (зміна обсягу) водно-спиртових розчинів у залежності від їхнього складу, він пояснив цей стиск химич. сприянням спирту з водою. На великому фактичному матеріалі Менделєєв підтвердив зроблений їм чудовий висновок про те, що властивості розчинів при безупинній зміні складу змінюються стрибками. Подальше изучеяне виявлених Менделєєв «особливостей крапок» на діаграмах склад-властивість розчинів привело Н. С. Куримова до створення навчання сингулярних крапках химич. діаграм.Гідратна теорія Менделєєва з'явилася однієї з основ сучасної теорій розчинів. Вивчаючи явища в'язкості, теплового розширення і капілярності рідин, Менделєєв відкрив існування абсолютної температури кипіння. Ці дослідження вперше опубліковані в роботі «Часткове зчеплення деяких рідких органічних сполук і розвиті в статті «Про розширення рідин від нагрівання вище температури кипіння». Це відкриття спростувало метафизич. представлення про «постійні (тобто нібито що не піддаються скрапленню) газах. Займаючись дослідженням газів, Менделєєв у 1874 вивів загальне рівняння стану газів. Він указав, що при малих тисках закон Бойдя - Мариотта неточно роздає стан газів, і визначив виправлення, що враховує цю неточність зв'язку з роботами по газах. Менделєєв провів дослідження в області метеорології і повітроплавання. Їм був створений чуттєвий диференціальний барометр, придатний для практич. нівелювання. У серпні 1887 Менделєєв без пілота зробив політ на повітряній кулі для наблю дая сонячного затьмарення і вивчення високих шарів атмосфери. Менделєєву належить ряд найважливіших робіт в області метеорології. Їм створена сучасна физич. теорія ваг, розроблені найкращі конструкції коромисла й арретира, запропоновані точнейшие прийоми зважування.

У своїй науковій діяльності Менделєєв проводив лінію матеріалізму, визнаючи первинність маті рии, об'єктивність і пізнаванність законів при пологи, можливість використання природи в инте ресах людини. Менделєєв писали: і... люди, поступово изу сподіваючись речовину, їм опановують, точніше і точніше де гавкають у відношенні до нього пророкування, що виправдуються дійсністю, ширше і частіше користаються їм для своїх потреб, і немає приводу бачити де-небудь грань пізнанню і володінню речовиною».