Промосковська і простаршинська політика українського гетьмана викликала не лише незадоволення простолюддя та запорожців, але й призвела до повстання під проводом Петра Іваненка (Петрика), який закликав трудовий люд повстати проти старшини, яка „смокче народну кров“ і „визволити Україні з-під влади Москви“, а згодом і до повстання на чолі з полковником Семеном Палієм. Скориставшись тим, що в цей час у Польщу вторгається найбільший ворог Петра I – шведи, Мазепа переконує царя дозволити йому окупувати Правобережжя, де діяли повстанці Палія. Щоб гарантувати себе від загрози з боку авторитетного в народі С. Палія, І. Мазепа за згодою Петра I наказує заарештувати того й заслати до Сибіру.

Поступово Петро І втягує Україну в Північну війну, в ході якої дедалі більше утискалися інтереси України. Тисячі українців гинули у походах, на будівництві фортець та нової столиці – Санкт-Петербурга.

У 1708 р. перед Україною виникла загроза нападу Польщі та Швеції. На прохання Мазепи про допомогу Петро І відповів відмовою. Ставало ясно, що подальша централізація управління в Росії та існування Гетьманщини були несумісні. Окрім цього, участь козаків у Північній війні виявила, що їхня боєздатність менша, ніж регулярного російського війська. Коли поповзли чутки про намір Петра І реорганізувати козацтво, а гетьмана замінити російським ставлеником, то захвилювались і старшина, і Мазепа.

Отут Мазепа робить свій історичний вибір і починає переговори зі Швецією. Він обіцяє Карлові XII зимові квартири в Україні для шведської армії, запаси їжі, фуражу та військову допомогу в обмін на звільнення України з-під впливу Москви. В кінці жовтня 1708 р. Мазепа виступає з Батурина назустріч шведам. Пізніше між Україною і Швецією було укладено угоду, згідно з якою остання виступала гарантом козацьких вольностей і недоторканності українських кордонів. Заклики Мазепи підняти повстання проти російського царя не знайшли підтримки серед селян і козаків, які уже не довіряли гетьману і боялися знову потрапити у нове іноземне ярмо, і продовжували допомагати царському уряду в боротьбі проти шведських загарбників. Тому замість обіцяних 50 тис. війська, Мазепа зміг привести з собою до Карла XII лише кілька тисяч козаків. У відповідь на це Петро І здійснює рішучі заходи. Збирається Глухівська рада, де обирається новий гетьман – І. Скоропадський. Було зруйновано козацьку столицю Батурин, а її мешканці повністю винищені. За те, що на бік Мазепи пристали запорожці на чолі з кошовим отаманом К. Гордієнком, Петро І у 1709 р. ліквідував Запорізьку Січ.

Вирішальний бій між супротивниками стався 27 червня 1709 р. під Полтавою. Війська Карла XII і Мазепи були розбиті, і вони з рештками розгромленої армії втекли в межі володінь турецького султана. Тут у передмісті Бендер 22 вересня 1709 р. І. Мазепа помер.

Спілка зі Швецією і поразка у війні з Росією безумовно відіграли фатальну роль в історії України. Головними причинами провалу політики Мазепи можна вважати передусім вузькість соціальної бази, на яку він спирався, і переоцінка сил Швеції. Це й зумовило неможливість збереження оптимального варіанту української автономії у найскладніших внутрішньо- і зовнішньополітичних умовах.

За часів правління І. Скоропадського посилюється контроль Москви над Україною. До гетьмана був приставлений резидент – стольник А. Ізмайлов. У 1715 р. Петро І ліквідував виборність старшини і полковників. У 1721 р. Росія проголошена імперією. Після закінчення Північної війни Петро І вживає додаткових заходи з ліквідації автономії України. В 1722 р. створюється Малоросійська колегія (1722–1727 рр.) на чолі з бригадиром С. Вельяміновим. Вона складалася з шести російських офіцерів і прокурора та поділяла владу з гетьманом. По смерті І. Скоропадського вводиться заборона на вибори гетьмана. Українські питання з Колегії іноземних справ переходять до російського Сенату. Наказний гетьман П. Полуботок очолив боротьбу за збереження залишків автономії Гетьманщини і домігся від Сенату певного обмеження функцій Малоросійської колегії. Але в середині 1723 р. він був заарештований і ув’язнений в Петропавлівській фортеці, де й скінчив своє життя.

Смерть Петра І у 1725 р. та загроза війни з Туреччиною змінили політичну ситуацію в Росії. Під тиском О. Меншикова, який володів значними маєтками в Україні, в 1727 р. Петро II ліквідував Малоросійську колегію і дозволив вибори гетьмана. Ним було обрано Д. Апостола. Але незабаром з’являються так звані „Рішительні пункти”, які визначали статус України у складі Росії. Причому вперше цей документ виник у формі не угоди, а царського указу. Гетьман не мав права дипломатичних стосунків, старшина і полковники затверджувались імператором, усі митні прибутки України мали надходити у державну скарбницю. Тобто мова йшла лише про формальне відновлення автономії, хоч це і затримало цілковиту інтеграцію Гетьманщини у структуру Російської імперії. Після смерті Д. Апостола у 1734 р. імператорка Анна Іоанівна (1730— 1740 рр.) не дозволила обрати нового гетьмана і всю владу в Україні передала князеві Шаховському й так званому Правлінню гетьманського уряду.

У середині