Механізми дії препарату:

- Пригнічує синтез колагену і нормалізує співвідношення між його розчинною та нерозчинною фракціями, гальмує процес дозрівання колагену;

- Препарат володіє імунодепресантним ефектом, що полягає у гальмуванні функції В-лімфоцитів, Т-лімфоцитів-хелперів, взаємодії моноцитів та лімфоцитів за рахунок експресії на поверхні макрофагів антигенів локусу DR системи HLA;

- Підвищує активність супероксиддисмутази, що веде до зменшення загальної кількості вільних радикалів кисню, приймає участь у реакціях сульфгідрильно-дисульфідного обміну;

- Знижує рівень патологічних макроглобулінів, зокрема ревматоїдного фактора, руйнуючи його, активує дисоціацію імунних комплексів.

Випускається у таблетках по 0,15 та 0,3 г. Початкова доза складає 250-300 мг. Ефект наступає через 2-3 місяці лікування, при відсутності ефекту дозу препарату збільшують до 450 мг на день, і далі якщо необхідно до 600 мг на день. При стійкому ефекті хворого переводять на підтримуючу дозу - 100-150 мг на день тривало. Препарат протипоказаний при РА з вираженими системними проявами, особливо при ураженнях нирок, тромбоцитопенії, вагітності, анемії. Побічні ефекти препарату проявляються приблизно у чвертини хворих і проявляються шкірними висипами, що сверблять, диспепсичними розладами, холестатичним гепатитом, ураженням нирок з протеїнурією, тромбоцитопенією.

4-амінохолінові препарати.

Для лікування РА застосовують два препарати – хлорохін (делагіл, хінгамін, резохін, арален) та гідроксихлорохін (плаквеніл). Серед базисних препаратів за ефективністю вони посідають останнє місце.

Механізм дії амінохінолінових препаратів:

- Стабілізація лізосомальних мембран і гальмування процесу вивільнення протеолітичнихї ферментів;

- Зв’язують вільні радикали кисню, тим самим зменшуючи їх пошкоджувальний вплив на сполучну тканину;

- Слабкий імунодепресантний ефект, пов’язаний з гальмуванням продукції нових нуклеїнових кислот та утворення зв’язків між ДНК та анти-ДНК-антитілами;

- Протизапальний ефект, який пов’язаний із зниженням синтезу АТФ і, відповідно, зниження забезпечення запального процесу енергією;

- Пригнічення синтезу прозапальних простагландинів;

- Гальмування фагоцитозу та хемотаксису нейтрофілів;

- Зменшення агрегації еритроцитів та сладж-феномену.

Делагіл - призначають по 0:25 мг двічі на день 2 тижні; а потім по 0:25 мг на ніч 6 місяців.

Плаквеніл - по 0,2 мг двічі на день з переходом на одноразовий прийом.

Сульфаніламідні препарати. Відносять цю групу препаратів до базисних резервних середників. Основний представник сульфосалазинів – сульфосалазин (салазопіридазин, салазосульфапіридин, салазопирін, азопірин).

Механізм дії сульфосалазинів ще остаточно не з”ясований, проте вони володіють помірним протизапальним та імунодепресивним ефектами, гальмують синтез прозапальних простагландинів та лейкотрієнів, пригнічують проліферативну активність фібробластів. Натомість основний фармакологічний ефект цієї групи засобів пов’язаний із наявністю сірки у складі препарату, саме сірка перешкоджає дисульфідним зв’язкам в білкових молекулах і тим самим пригнічує утворення антитіл, зокрема ревматоїдного фактора [Туманова И.Г., Сигидин Я.А., 1987].

Циклоспорин. В останні роки як базисний засіб став широко використовуватися циклоспорин (сандимун). Він виділений з декотрих видів грибків - Cyclindocaprum lucidum and Trichoderma polysporum. Циклоспорин метаболізує в печінці з утворенням активних метаболітів, що володіють імунодепресивним ефектом. Циклоспорин діє на геном лімфоцита, порушує синтез інтерлейкіну-2, перешкоджає кооперації Т-хелперів та Т-кіллерів, внаслідок чого порушується вироблення цитокінів, гальмується розвиток аутоімунних процесів; циклоспорин пригнічує активність прозапального ферменту ротамази та пошкоджувального чинника – лактоферрину. Він має селективний вплив на Т-лімфоцити, не пригнічуючи водночас кістковий мозок. Тому препарат можна застосовувати у хворих на РА з анемією та лейкопенією. Циклоспорин використовують як препарат резерву при лікуванні РА.

В літературі описані й інші препарати, які використовуються як базисні засоби в терапії РА. Це енцефабол, тенідап, метациклін та застосування моноклональних антитіл до цитокінів та антигенів різних лімфоцитів (CD4, CD5, CD7, CDW52, DR). Проте засобами вибору при РА є препарати золота, які посідають перше місце за ефективністю, друге місце займають імунодепресанти-цитостатики, третє – Д-пеніциламін та сульфосалазини, далі йдуть амінохінолонові препарати, енцефабол, метациклін.

Таким чином, в даний час рекомендується рання “агресивна” терапія ревматоїдного процесу базовими препаратами відразу після постановки діагнозу.

Комбіноване застосування базисних препаратів дозволяє піднес-ти дієвість лікування та знизити частоту небажаних реакцій. Мож-ливі наступні комбінації базисних засобів:

- препарат золота міокризин 50 мг на тиждень + плаквеніл 400 мг на добу;

- кризанол по схемі + метотрексат 7:5 мг на тиждень;

- метотрексат 7,5 мг на тиждень + плаквеніл 400 мг на добу;

-

Перспективи лікування. У даний час ці препарати вважаються перспективи, але невдовзі вони займуть провідне місце в лікуванні РА. До цих препаратів відносять використання різних моноклональних антитіл до клітинних рецепторів (наприклад, CD4), цитокінам (наприклад, фактор некрозу пухлин- - ФНП-), мембранним антигенами лімфоцитів, використання протизапальних цитокінів, рекомбінантних антагоністів цитокінових рецепторів тощо. Серед цих препаратів найбільш апробованим є лефлуномід (Arava) – новий цитотатичний препарат. Його імуномодулююча дія повязана із пригніченням ферменту дигідрооротат-дегідрогенази, що здійснює синтез піримідинів, завдяки чому препарат володіє антипроліферативною активністю, протизапальними і імуномодулючими ефектами. Лікування починають із застосування насичувальної дози: по 100 мг 3 дня підряд, що дозволяє досягти стабільної терапевтичної концентрації. Підтримуюча доза лефлуноміду – 10-20 мг/добу.

Ще одним перспективним препаратом є інфліксимаб (ремікейд), що представляє собою хімерні імуноглобуліни G до ФНП-. Цей цитокін є найважливішим у патогенезі РА. Він індукує синтез інших прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6), хемокінів (ІЛ-8, МВП-1), синтез простагландинів, лейкотрієнів, оксиду азоту, кисневих радикалів, синтез метабопротеїназ, що розщеплюють хрящ. Поряд із цим ФНП- має численні клітинні і судинні патологічні ефекти. Тому застосування антагоністів ФНП- дозволить загальмувати імунопатологічний процес на ранній стадії. Інфліксимаб застосовуються шляхом тривалих (не менше 2-х годин) довенних інфузій у дозі 3 мг/кг; після першої інфузії препарат вводять на 2-ому і 6-ому тижнях, а потім 1 раз на 8 тижнів.

Протизапальні засоби швидкої дії.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Призначаються у першу чергу хворим на РА; з цих препаратів починається лікування. Головним елементом механізму дії НПЗП є пригнічення синтезу прос-тагландинів; пов’язане з гальмуванням ферменту ціклооксигенази (ЦОГ) - ключового ферменту метаболізму арахідонової кислоти. Особливу цікавість представляє відкриття двох ізоформ ЦОГ, які визначені як ЦОГ-1 і ЦОГ-2 і відіграють різну роль у регуляції синтезу простагландиків. В даний час змінена класифікація НСПЗП з огляду на відкриття цих двох ізоформ і визначення селективності препаратів. ЦОГ-1 – контитутивний фермент, який є постійно присутнім у клітинах різних органів і регулює синтез простагландинів, якфі забезпечують нормальне функціонування клітин, а саме синтез тромбоксану А2 тромбоцитами, простацикліну ендотеліальними клітинами і клітинами слизової оболонки шлунка, простагландину Е2 і простацикліну нирками тощо. ЦОГ-2 в нормі є присутнім у тканинах у вельми низьких концентраціях і лише при розвитку запалення його рівень суттєво зростає. Саме ЦОГ-2 зумовлює синтез простагландинів, які викликають запалення, мітогенез, клітинну проліферацію і деструкцію, тобто є прозапальними. Таким чином, залежно від блокування ЦОГ всі НСПЗП ділять на селективні і неселективні.

Таблиця 5.12.

Класифікація НСПЗП залежно від їх здатності селективно блокувати активність ЦОГ-1 або ЦОГ-2 (J.Frolich, 1997)

А. Селективні інгібітори ЦОГ-1

Низькі дози ацетилсаліцилової кислоти

Б. Інгібітори ЦОГ-1 і ЦОГ-2

Більшість відомих на даних час НСПЗП

В. Селективні інгібітори ЦОГ-2

Мелоксикам (моваліс)

Етодолак | Набуметон

Німесулід (месулід, немісил, німегезик)

Г.Високоселективні інгібітори ЦОГ-2

Целекоксиб (целебракс)

Віокс

Флосулід

МК-966 | L-745337

NS-398

DI-697

В даний час існує не менше 50 різних за структурою лікарських речовин, які класифікуються як НСПЗП. Основні з них наведені в таблиці (див. додаток 3).

Вибір НСПЗП длякожного конкретного хворого відбувається емпірично, шляхом поступового підбору препарату при неефективності попереднього.

Основні рекомендації по раціональному застосуванню НСПЗП у хворих на РА.

- якщо впродовж першого тижня від початку прийому НСПЗП не нас-тупило покращання, необхідно замінити НСПЗП на інший;

- у лікуванні РА НСПЗП слід дотримуватися принципу монотерапії, тобто лікувати одним НПЗП, так як при прийомі двох чи більше НПЗП зростає ризик побічних ефектів;

- вибір оптимального препарату для кожного конкретного хво-рого та його дози проводиться емпірично, оскільки індивідуальна ефективність і переносимість окремих препаратів коливається у ши-роких межах;

- необхідно чітко здійснювати контроль за появою побічних ефектів і відразу при їх появі відміняти препарат;

- лікування слід починати з саліцилатів чи неацетильованих саліцилатів, а при необхідності переходити на препарати - похідні пропіонової кислоти, а потім на засоби резерву;

- для підвищення дієвості НПЗП має значення індивідуальний розподіл величини разових доз препаратів упродовж дня залежно від коливання виразності больового синдрому і скутості.

За силою протизапального ефекту середніх доз НСПЗП можуть бути представлені в наступній послідовності: індометацин флурбіпрофен диклофенак натрію піроксикам кетопрофен напроксен ібупрофен амідопірин аспірин. За анальгізуючою активністю НСПЗП розташовуються дещо в іншому порядку: диклофенак натрію індометацин флурбіпрофен амідопірин піроксикам пірпрофен напроксен ібупрофен амідопірин аспірин (Дзяк Г.В., 1997).

Таблиця 5.13.

Основні НСПЗП, що застосовуваються в лікуванні РА

(Коваленко В.Н. соавт., 2001)

Препарат | Добова доза, мг

Мелоксикам

Диклофенак

Індометацин

Ібупрофен

Флурбіпрофен

Піроксикам

Напроксен | 15

150

150

2400

300

20

1100

Глюкокортикостероїдні препарати (ГК). При лікуванні хворих на РА використовують внутрішньосуглобове введення ГК; місцеве зас-тосування їх у вигляді мазей; системне застосування ГК (щоденний прийом ГК; альтернуючий прийом; пульс-терапія).

Покази до системного застосування ГК:

-

-

Раціональний