Реферат на тему:

„Гемохроматоз”

Спадковий гемохроматоз, що розвивається при вродженому порушенні метаболізму заліза, - найбільш розповсюджене захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування в уродженців Північної Європи (частота носійства патологічного гена - 1:8 - 1:10).

Ідентифікація гена HFE (асоційованого з розвитком гемохроматоза) з'явилася важливою віхою в історії молекулярно-генетичних досліджень. Ген HFE кодує структуру протеїну, будівля якого подібно з молекулами системи МНС (major histocompatibility complex) класу I. У пацієнтів з гемохроматозом виявлені дві значні мутації (C282Y і H63D) у цьому гені. Від 85 до 90% пацієнтів з типовим фенотипом вродженого гемохроматоза є гомозиготними по мутантному C282Y, менша частина хворих - змішаними гетерозиготами (C282Y/H63D).Біохімічний і структурний аналіз HFE дозволив установити, що білковий продукт мутантного гена C282Y недостатньо міцно зв'язується з 2-микроглобулином (2m), унаслідок чого значно знижується експресія комплексу HFE-2m на плазматичній мембрані. Інша мутація (H63D) не впливає на зв'язування з 2m або експресію HFE.На роль HFE у метаболізмі заліза указує взаємодія HFE з рецептором трансферина (Tf). Асоціація HFE з Tf знижує спорідненість цього рецептора до трансферину, зв'язаному з залізом: при мутації C282Y HFE узагалі не здатний зв'язуватися з Tf. Тривимірна структура HFE була досліджена з точністю до 2,6 A за допомогою рентгенівської кристалографії, що дозволило визначити характер взаємодій між HFE і легким ланцюгом 2m, а також установити локалізацію мутацій, характерних для гемохроматоза. Мутація C282Y приводить до розриву дисульфідного зв'язку, що має важливе значення у формуванні правильної просторової структури білка і його зв'язувань з 2m. Білок HFE виробляється у всіх тканинах, за винятком головного мозку, у найбільших кількостях - у глибоких криптах дванадцятипалої кишки.У нормі роль білка HFE у криптальних клітинах полягає в модуляції захоплення заліза, зв'язаного в трансферином, що виступають у ролі чуттєвих рецепторів запасів заліза в організмі. У нормальних умовах підвищення рівня сироваткового заліза приводить до підвищення його захоплення глибокими клітинами крипт (процес опосередкований Tf і модулюється HFE). Мутація C282Y може порушувати TfR-опосередковане захоплення заліза криптальними клітинами, і в такий спосіб формується помилковий сигнал про наявність низького вмісту заліза в організмі.Через зниження вмісту внутрішньоклітинного заліза що диференціюються ентероцити, що мігрують до вершини ворсинок, починають виробляти підвищену кількість DMT-1, у результаті чого підсилюється захоплення заліза. Спадкоємний гемохроматоз, що розвивається при уродженому порушенні метаболізму заліза, - найбільш розповсюджене захворювання з аутосомно-рецесивним типом спадкування в уродженців Північної Європи (частота носійства патологічного гена - 1:8 - 1:10).

Этіологія, патогенез.

Первинний гемохроматоз відносять до ферментопатіям і розглядають як вроджене захворювання з аутосомно-доминантним шляхом успадкування, при якому в тонкому кишечнику людини всмоктується значно більше заліза, чим у нормі, і надлишок депонується в тканинах печінки, підшлунковій залозі, серцевому м'язі, шкірі і т.д. в основному у виді нерозчинного гемосидорину. Виникає вторинна запально-склеротична реакція тканин уражених органів. У гладких м'язах також надлишок відкладається ліпофусцин, у эпідерміс - меланін. Вторинний гемохроматоз виникає при надлишковому надходженні в організм заліза (тривалому неконтрольованому лікуванні препаратами заліза, при повторних частих переливаннях крові і т.д.).

Симптоми

Клінічно виявляється наступною тріадою: цироз печінки (найбільш ранній і постійний симптом), цукровий діабет - підвищення цукру в крові і появу цукру в сечі, темно-коричневе фарбування шкіри. Розвивається захворювання повільне і поступово, першими ознаками може бути ураження печінки (її збільшення), загальна слабість, поступово сутеніє шкіра, приєднуються прояви цукрового діабету, ураження серця (задишка, набряки, зміни на ЭКГ). Зміна фарбування шкіри може передувати повній картині захворювання за багато років. В міру прогресування в клініці переважають симптоми цирозу печінки: щільна, великих розмірів, асцит (рідина в черевній порожнині). Захворювання триває багато років.

Розпізнавання. Кількість заліза перевищує нормальні показники в багато разів (2-3 рази) ще до появи коричнюватого кольору шкіри. Підвищення цукру в крові і наявність його в сечі при приєднанні цукрового діабету. При ультразвуковому дослідженні черевної порожнини, сцинтиграфії ознаки цирозу печінки. При дослідженні під мікроскопом біоптату (шматочків) печінки і шкіри виявляється в клітках речовина гемосидерин.

Прогноз без лікування несприятливий: хворі умирають від печінкової або діабетичної коми, серцевої недостатності, кровотечі з варикозно-росширених вен стравоходу.

Клінічний протікання і діагностика гемохроматоза

Генетичний дефект при спадкоємному гемохроматозі є вже в момент народження. Однак клінічні прояви хвороби рідко розвиваються до настання зрілого віку. Для розвитку ушкодження тканин і появи розгорнутої симптоматики потрібні багато років, протягом яких спостерігаються підвищене всмоктування заліза в кишечнику і нагромадження його в тканинах.

У протіканні спадкоємного гемохроматоза виділяють три стадії:

без наявності перевантаження залізом;

перевантаження залізом без хворобливих проявів;

маніфестація хвороби.

Типові симптоми: загальна слабість, артропатія, імпотенція, пігментація шкіри, гепатомегалія, гіпогонадизм, ознаки застійної серцевої недостатності. Лабораторні дані включають підвищення рівня амінотрансфераз, відхилення показників обміну заліза, гіперглікемію. При біопсії печінки виявляються фіброз і цирозні зміни. Можливий розвиток гепатоцеллюлярной карциноми.У пацієнтів зі спадкоємним гемохроматозом виразність клінічних проявів корелює з віком і статтю. Протікання хвороби у віці молодше 20 років спостерігається рідко. У чоловіків захворювання виявляється в більш молодому віці, чим у жінок.Залишається неясним, у чи всіх пацієнтів, гомозиготних по мутації C282Y, при відсутності лікування і дотриманні звичайної дієти захворювання протікає з клінічною симптоматикою. Реальна частота розвитку патологічних проявів у пацієнтів з мутантним C282Y не визначена.У популяції пацієнтів північноєвропейського походження 0,5% виявилися гомозиготними по мутації C282Y у гені HFE. Однак тільки в половини гомозиготних носіїв малися клінічні ознаки гемохроматоза, а в однієї чверті виявлявся