1.2.6.Природні канцерогени

Поряд з канцерогенами антропогенного генезу відомо більш 20 канцерогенів природного походження- продуктів життєдіяльності віщих рослин (наприклад, циказин, з пальми Cycas circinalis, піродилізинові алкалоїди Crotolaria, Hliotropium, хрестовика Senecio, алкалоїди папороті Pteridium aquilinum, танін та танінова кислота з наростів на деревах), а також нищих організмів- пліснявих грибів (мікотоксинів). До останніх відносяться токсини, що продукуються Aspergillus flavus (афлатоксин B1,B2,G1,G2), Aspergilus nodulans, Aspergillus versicolor (стеригматоцистин), Penicillun islandicum (лютеоскирин, циклохлоритин), Penicilium griseofulvum (гризеофульвін), Streptomyces hepaticus (елайоміцин), Fusarium sporotrichum (фузаріотоксин). Канцерогенними є також етіонін, що є продуктом декотрих видів бактерій, та сафрол. Є багато експериментальних даних, що вказують у дослідах на тваринах на канцерогенні властивості вказаних вище алкалоїдів та мікотоксинів. Слід окремо зупинитись на розгляді канцерогенності мікотоксинів, що є небезпечними для людини. Серед них особливе місце займає афлатоксин- продукт життєдіяльності пліснявого гриба Aspergillus flavus. Серед токсичних метаболітів цієї плісняви ідентифіковано 4 афлатоксини- B1, B2 та G1,G2. Найбільш розповсюдженим та канцерогенним є афлатоксин В1, що індукує пухлини у щурів, мишей, качок, риб, мавп. Афлатоксини- високоактивні канцерогени. Вважають, що високий рівень захворюваності раком печінки у африканського населення пов‘язаний не стільки з дефіцитом білкової їжі, скільки з дією афлатоксинів. Встановлено, що найбільш сприятливими умовами для росту плісняви на продуктах харчування є вологий тропічний клімат Африки.

1.2.7.Онкогенна дія полімерних матеріалів

Властивість полімерних матеріалів індукувати пухлини була виявлена випадково в експериментах по створенню штучної ниркової гіпертензії у щурів при накладанні целофанової манжетки на нирку [Oppenheimer B. et al., 1948], а ще раніше, у 1936 р., F. Turner- при підшкірній імплантації бакелітових пластинок.

Існують дві домінуючі гіпотези “пластмасового” бластомогенезу. Одна з них висунута Нотдуфтом та підтримана Александером та Хорнінгом (1956-1961), може бути названа гіпотезою трофічних пошкоджень. В основі теорії лежить уявлення про те, що при імплантації пластинок та їх інкапсуляції відбувається порушення живлення тканин, оксигенація клітин, ізоляція від регулюючих систем організму, що й призводить до їх малігнізації. Але ця гіпотеза не може пояснити того факту, що аналогічні пошкодження клітин спостерігаються і в тканинах, що оточують подрібнену пластмасу, що не індукує пухлину.

Більш правдоподібною є гіпотеза Л.М.Шабада (1969). Він проголосив припущення про те, що бластомогенна дія полімерів та інших пластинових матеріалів може бути пов’язана з адсорбцією на їх поверхні ендогенних канцерогенних речовин.

Таким чином, враховуючи експериментальні дані, необхідно піддавати ретельній перевірці в дослідах на тваринах усі полімерні композиції, що пропонуються застосовувати у медичній практиці, та застосовувати найбільш небезпечні матеріали, що мають сітчато-волоконну структуру.

1.3.Молекулярно- біологічні механізми дії хімічних канцерогенів

Згідно з сучасними уявленнями, процес хімічного канцерогенезу (якщо не враховувати зміни в організмі від початку контакту з канцерогеном до клінічного виявлення пухлини) складається з декількох стадій. Першою стадією є циркуляція канцерогену в організмі та ланцюжок його метаболічних перетворень. За останній час доведено, що практично усі канцерогени, перед тим як викликати малігнізацію клітин, підлягають в організмі різноманітним перетворенням. Тому сформувалось поняття про канцерогени, що надходять в організм, як “проканцерогени”, проміжні метаболіти стали називати “проксимальними канцерогенами”, а кінцеві метаболіти- “кінцевими канцерогенами”. Іноді білтрансфармація канцерогенів потребує участі ферментних систем (наприклад, для декотрих алкілуючих сполук), але у більшості випадків ці перетворення відбуваються під дією ферментів, в першу чергу неспецифічних багатоцільових оксидах. Основні метаболюючі системи зосереджені у мікросомах клітин, найбільш сильні- у мікросомах печінки, котрі частіше всього використовують для вивчення метаболізму канцерогенів в дослідах in vitro [Рубенчик Б.Л., 1977]. Відомо, що ключовим ферментом мікросом є цитохром Р-450. Однак відомо, що біотрансформація канцерогенів відбувається і у ядерній оболонці. Для кожної групи канцерогенів виявлені свої шляхи метаболізму. Це, як правило, ланцюги перетворень, що ідуть паралельно: шлях знешкодження канцерогена та шлях його метаболічної активації з утворенням канцерогенних метаболітів, що викликають малігнізацію. Встановлено, що протягом метаболічних перетворень, усі канцерогени набувають декотрих загальних властивостей; вони стають електрофільними сполуками, що можуть реагувати з нуклеофільними мішенями клітин, тобто з біополімерами.

Декотрі можливі шляхи метаболічної активації канцерогенів [19].

Так, вважають, що найбільш сильним канцерогенним метаболітом бенз(а)пірена є його 7,8-діол-9,10-епоксид [Slaga T., Bracken W.,1977]. Частина дослідників, однак, вважають, що активація ПАВ відбувається за вільнорадикальним механізмом. Показано, що вільнорадикальні метаболіти також є канцерогенними [Cavalieri E. Et al.,1977]. Шляхом знешкодження ПАВ є, очевидно, утворення фенолів, більшість котрих не канцерогенна.

З групи ароматичних амінів найбільш вивчений метаболізм 2-ацетилфлуорена (ААФ). Першою та найбільш важливою ланкою його активації є N-гідроксилювання. Подальшим шляхом активації вслід за N-гідроксилюванням є естерифікація ААФ з утворенням сірчанокислих ефірів [Miller J., 1970]. Шляхом знешкодження ААФ є С-гідроксилювання.

Вважають, що N-гідроксилювання є шляхом активації і інших ароматичних амінів (похідних нафталіну та амінодифенілу), а також аміноазосполук. Естерифіковані похідні цих сполук значно активніше зв’язуються з білками та нуклеїновими кислотами [Miller J., Miller E.,1969]. Ряд ароматичних амінів як відомо викликає пухлини сечового пухиря. Припускається, що індукція цих пухлин пов’язана з тим, що канцерогенні метаболіти ароматичних амінів у печінці утворюють неактивні кон‘югати з глюкуроновою кислотою, які при виведенні з сечею у сечовому пухирі розкладаються під дією b-глюкуронідази з вивільненням активних метаболітів, що впливають на епітелій.

Дослідження НС (нітрозосполук) показали, що у