Специфічні властивості Протефлазіду визначаються тим, що у фармакологічному плані в умовах організму ми маємо справу з дією не одного фенолу - флавоноїду, а з ефектом системи біохімічних перетворень із присутністю високоактивних проміжних продуктів-радикалів.

До дійсного часу метаболізм рослинних флавоноїдних сполук (З6 - З3 - З6) вивчений досить повно. Встановлено, що природні фенольні сполуки в організмі "згоряють" чи цілком інактивуються. В останні роки, ученими встановлено, що в ряді випадків біофлавоноїди можуть викликати специфічну перебудову деяких генів, зокрема MLL, що приводить до індукції вторинних лейкозів./Strick et al. 2000/.

У цьому аспекті нами на базі Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології НАН України проведені дослідження з виявлення впливу Протефлазіду на специфічні перебудови гена с - myc, що є такою же специфічною мішенню, як і ген MLL.

Установлено, що Протефлазід не приводить до специфічних перебудов гена с - myc, тобто не приводить до індукції вторинних лейкозів.

Форма випуску: краплі для внутрішнього і зовнішнього застосування у флаконах по 25 ml з краплеміром, по 30 ml, 50 ml у флаконах.

Фармакокінетика

При застосуванні per os препарат усмоктується частково в шлунку і, в основному, у тонкому відділі кишечнику. Невелика кількість флавоноїдів піддається розпаду при первинному проходженні через печінку (пресистемний метаболізм), основна частина розподіляється по органах і тканинах, проникає в інфіковані вірусом клітини. При введенні per os флавоноїди препарату метаболізуються цілком, ні в сечі, ні в калі слідових кількостей флавоноїдів не виявляється. У дорослих остаточний період напіввиведення коливається в межах 5 - 9 годин, що обумовлює призначення препарату тричі на добу.

Фармакодинаміка

Протефлазід має антівірусну дію внаслідок блокування вірус специфічних ферментів (тімідінкиназа, ДНК - полімераза).

Протефлазід є індуктором синтезу ендогенного альфа -, гама - ІФН.

Протефлазід володіє апоптозмодулюючою та антіоксидантною активністю.

ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Доклінічне вивчення Протефлазіду проводилося з метою визначення терапевтичної ефективності препарату стосовно основних анатомічних і фізіологічних систем організму, а також для дослідження специфічної дії, що ушкоджує: алергизуючого, канцерогенного, мутагенного.

Токсичність

Оцінка безпеки використання препарату рослинного походження Протефлазід проводилася відповідно до вимог ДСТ 12.1.007-76. Вивчення гострої токсичності при введенні per os (спосіб, що планується для використання в практиці), нашкірно та внутрішньочеревно проводили на трьох видах дорослих тваринних обох статей (білі миші і білі пацюки, коти). Дігистивне і внутрішньочеревне введення препарату забезпечували відповідно до загальноприйнятих методичних рекомендацій, що регламентуються тільки фізиологічністю обсягу введення рідини стосовно маси тіла досліджуваної тварини. Варто підкреслити, що при аплікації препарату враховувалася як маса тіла, так і площа, на яку наносили препарат. У залежності від дози Протефлазіду реєстрували загибель тварин. При введенні максимально можливих фізіологічних доз препарату (у білих пацюків і мишей) загибель відбувалася протягом 2-х годин з моменту аплікації. Зменшення доз препарату "подовжувало" прояв клініки токсичної дії препарату. Необхідно підкреслити, що обмеження тварин у вживанні рідини протягом перших 5-8 годин після маніпуляції, було однаковим у контрольній і дослідній групах. У відношенні до стандартного раціону, що використовували у віварії, особливостей, що свідчили б про відхилення від норми, не було. Факт істотної, статистично підтвердженої різниці в значенні LD50 для мишей (9453.3-10315.8 мг/кг) і пацюків (8107.0-8865.9 мг/кг) при значенні КМЧ (коефіцієнт міжвидової чутливості) ~ 0,85 свідчить про можливість міжвидової екстраполяції отриманих результатів токсичності.

Хронічний токсикологічний експеримент проводили на білих пацюках масою 204.5 ± 10.2 гр. протягом 120 днів, доза препарату складала 0.1, 0.01 і 0.04 від середньолетальних ефектів дії. Визначали вплив препарату на "основні інтегральні показники", динаміку змін периферичної крові і поверхнево-активних властивостей сурфактантної системи легень. Таким чином, було встановлено, що максимально переносима доза Протефлазіду в хронічному експерименті складає 0.1 від LD 50, а поріг хронічної пристосувально - фізіологічної дії ~ 90 мг/кг.

За даними дослідження гострої і хронічної токсичності препарат Протефлазід віднесений при введенні per os до 4-го класу токсичності (мало небезпечним речовинам).

Вплив Протефлазіду на функціональний стан гепатоцитів вивчався при постановці гексеналової проби in vivo на статевозрілих пацюках у динаміці при пероральному введенні лікарського засобу (0.01 від LD 50) протягом 30 діб. Аналіз тривалості гексеналового сну вказує на те, що введення Протефлазіду в субтоксичних дозах статистично доведених змін не викликає, а також установлено, що пероральне введення препарату (0.001 від LD 50) не впливало на показники екскреторної функції нирок у тварин.

Не встановлено видових і статевих розходжень у чутливості зазначених тварин до токсичної дії препарату.

Мутагенність

Дослідження мутагенності передбачає оцінку здатності Протефлазіду до індукції різних типів мутацій в ембріональних і активно проліферіруючих соматичних клітинах.

Тестування Протефлазіду на мутагенність проводилося в експерименті in vitro на людській ембріональній тканині та in vivo на клітинах кісткового мозку мишей.

Таблиця 1. Вплив Протефлазіду на мітотичний режим людських ембріональних клітин

Вплив на клітини Митотичний індекс, % Аномальні мітози, % Багато-ядерні клітини, %

Протефлазід, концентрація 6.8 мкг/мл 15.6±0.3 4.2 -

Протефлазід, концентрація 0.68 мкг/мл 15.3±0.3 6.1 -

Інтактні клітини 16.0±0.4 6.25 -

Як видно з представлених у Таблиці 1 даних, не відзначалося істотних розходжень мітотичного режиму в людських ембріональних клітинах, оброблених препаратом Протефлазід у концентраціях 6.8 мкг/мл і 0.68 мкг/мл, при порівнянні з інтактними клітинами.

Таблиця 2. Вплив Протефлазіду на хромосоми клітин ЛЕТ

Вплив на клітини % аберантних хромосом Аберації хромосом, %

пробіли хроматидні розриви пульверізація ендоредуплікація

Протефлазід у концентрації 6.8 мкг/мл 6.0±1.0 100.0 - - -

Протефлазід у концентрації 0.68 мкг/мл 5.0±0.9 100.0 - - -

Інтактні клітини 4.0±0.8 100.0 -